11. Нарушение обмена липидогенных пигментов: причины, патогенез, морфологическая характеристика, исходы, функциональное значение.

Наиболее изученными из этой группы жиробелковых пигментов являются липофусцин, цероид и липохромы. Эти пигменты имеют практически одинаковые физикохимические и гистохимические свойства.

Липофусцин - накапливается в цитоплазме в результате повреждения мембран цитоплазматических органелл. Это происходит в результате недостатка клеточных антиоксидантов, которые в норме предотвращают перекисное окисление липидов мембран органелл.

Липофусциноз бывает первичным (наследственным) и вторичным.

Первичный (наследственный) липофусциноз характеризуется избирательным накоплением липофусцина в клетках определенного органа (наследственный гепатоз (синдром Дабина-Джонсона); нейрональный липофусциноз (синдром Шпильмейера-Шегрена).

Вторичный липофусциноз наблюдается у пожилых лиц при кахексии и при наличии хронических заболеваний (бурая атрофия миокарда, печени). Чаще всего он накапливается в миокардиальных клетках, клетках печени и в нейронах. Причинами его накопления могут быть лекарственные интоксикации (аналгетики), недостаточность витамина Е (пигмент недостаточности витамина Е).

Иногда он появляется в клетках при повышенной функциональной нагрузке (липофусциноз миокарда при пороке сердца). Липофусцин не вызывает никаких нарушений функции клеток.

Цероид - липопигмент, образующийся в макрофагах путем гетерофагии при резорбции липидов.

В условиях патологии образование цероида отмечается при некрозе тканей, особенно в участках кровоизлияний.

Липохромы в основном представлены липидами, в которых присутствуют каротиноиды, являющиеся источником образования витамина А. Липохромы придают желтую окраску жировой клетчатке, коре надпочечников, желтому телу яичников.

В условиях патологии может наблюдаться избыточное накопление липохромов.

12.Нарушение обмена нуклеопротеидов: причины, патогенез, морфологическая характери-стика, исходы, функциональное значение.

Нуклеопротеиды построены из белка и нуклеиновых кислот — дезоксирибонуклеиновой (ДНК) и рибонуклеиновой (РНК).

ДНК составляет основу хромосомного наследственного аппарата ядра, РНК — рибосомных гранул эндоплазматической сети цитоплазмы и ядрышек ядра. Обмен клеточной ДНК и РНК взаимосвязан и подчинен белковосинтетической функции клетки. Нуклеиновые кислоты выявляются специфическими гистохимическими реакциями (ДНК — по методу Фельгена, РНК — по методу Браше).

Эндогенная продукция и поступление нуклеопротеидов с пищей (пуриновый обмен) уравновешиваются их распадом и выведением в основном почками конечных продуктов нуклеинового обмена — мочевой кислоты и ее солей. При нарушении обмена нуклеопротеидов и избыточном образовании мочевой кислоты ее соли могут выпадать в тканях, что наблюдается при подагре, мочекаменной болезни и мочекислом инфаркте.

Подагра (от греч. pooos — нога и agra — охота, буквально — «капкан для ног») характеризуется периодическим выпадением в суставах солей мочекислого натрия, что сопровождается болевым приступом. У больных обнаруживается повышенное количество солей мочевой кислоты в крови (гиперурикемия) и моче (гиперурикурия).

Соли обычно откладываются в синовии и хрящах мелких суставов ног и рук, голеностопных и коленных суставов, в сухожилиях и суставных сумках, в хряще ушных раковин. Ткани, в которых выпадают соли в виде кристаллов или аморфных масс, некротизируются.

13. Нарушение обмена кальция - кальцинозы: виды, причины, патогенез, морфологическая характеристика, исходы, функциональное значение. Рахит. Влияние нарушения обмена кальция и фосфора на формирование челюстных костей.

Кальций (комплекс ионизированного кальция с белком кальмодулином) оказывает регуляторное влияние не только на активность большого числа ферментов (аденилатциклазы, пируваткарбоксилазы, пируватдегидрогеназы, Ca2+-зависимая протеинкиназа (Ca2+-зависимой протеинкиназы), Ca2+/Mg2+ АТФаза (Ca2+/Mg2+ АТФазы) и многих других) и транспорт ионов, но и на функционирование многих структурных элементов в клетке. В первую очередь это актинмиозиновый комплекс гладких мышц, а в других клетках – микрофиламенты, которые влияют на подвижность, изменение формы клеток, высвобождение секреторных гранул, процесс эндоцитоза.

Не менее значима роль ионизированного кальция как медиатора действия гормонов – вазопрессина, адренокортикотропного гормона, ангиотензина II, серотонина, гонадолиберина, лютеинизирующего гормона (в семенниках и яичниках). Сложный каскад реакций, в которых участвует ионизированный кальций и контролируемые им ферменты, приводит к осуществлению физиологического действия гормонов на клетки. При истощении внутриклеточных запасов кальция, при недостаточном поступлении кальция эффект гормонов ослабляется или исчезает.

В организме взрослого человека содержится в среднем около 1-2 кг кальция (до 1 кг у молодых людей и 0,5 кг у пожилых) из кото¬рых более 98% приходится на кости скелета, из оставшегося кальция большая часть находится внутриклеточно и очень небольшое количество – внеклеточно. Кальций минеральной фазы на поверхности кристаллов находится в равновесии с ионами внеклеточной жидкости, но лишь небольшая часть общего кальция (примерно 0,5%) подвергается обмену. В сыворотке крови 50% кальция находится в свободном (ионизированном) состоянии, 40% связано с белком и 10% образует комплексы с фосфатом, цитратом, бикарбонатом и лактатом. Измерение уровня ионизированного кальция позволяет наиболее точно установить связь между появлением определенных патологических признаков и нарушением обмена кальция.

Кальций, находящийся во внеклеточной жидкости, необходим для многих функций организма, и его содержание здесь весьма стабильно. У здорового взрослого человека концентрация кальция в плазме колеблется в пределах 88-104 мг/л (2,2—2,6 ммоль/л).

В плазме кальций присутствует в виде свободных ионов, в связанном с белками виде и - немного - в виде способных к диффузии комплек¬сов. Концентрация свободных ионов кальция влияет на нейромышечную возбудимость и другие функции клеток и находится под строгим гормональным контролем (главным об¬разом, как описано ниже, со стороны паратиреоидного гормона). Важным фактором, оп¬ределяющим концентрацию ионов кальция, является концентрация белков в сыворотке; главный белок, связывающий кальций,- альбумин.

Гипокальциемия - уменьшение содержания кальция в крови ниже 2 ммоль/л и может быть результатом:

•недостаточного поступления кальция с пищей

•нарушения всасывания ионизированного кальция в кишечнике

•нарушения функции ряда желез внутренней секреции: паращитовидных, щитовидной, надпочечников и поджелудочной железы

Потребность взрослых людей в кальции составляет около 8 мг/кг массы. У беременных и кормящих матерей эта потребность возрастает до 24 мг/кг, у грудных детей потребность в кальции равна 50-55 мг/кг. Количество кальция, которое взрослый или детский организм должен получить с пищей для того, чтобы удовлетворить указанные потребности, в очень сильной степени зависит от характера пищи и от содержания в ней различных соединений, способствующих или тормозящих всасывание кальция в кишечнике.

Всасывание кальция затрудняется:

•при значительном избытке в пище фосфора, в силу чего образуется труднорастворимый трехосновной фосфорнокислый кальций (оптимальное соотношение Са/Р составляет 1 : 1,3—1,5)

•при избытке в пище жиров, когда образуются почти нерастворимые соли кальция с жирными кислотами (кальциевые мыла)

•при наличии в пище значительных количеств щавелевой кислоты и фитина (гексафосфатинозита) в результате образования нерастворимых солей кальция

•при недостатке витамина D

- витамин D повышает активность пируватдекарбоксилазы, который способствует переходу пировиноградной кислоты в лимонную и тем самым создает оптимальную слабокислую среду в кишечной стенке, необходимую для всасывания кальция

- витамин D тормозит накопление кальция митохондриями и ускоряет выход его из этих органелл, что, видимо, связано со способностью витамина D тормозить процессы окислительного фосфорилирования в митохондриях (поэтому при недостатке витамина D кальций задерживается в митохондриях клеток кишечного эпителия и не переходит в кровь)

- при гиповитаминозе D снижается активность стимулируемой кальцием АТФ-азы в микроворсинках кишечного эпителия, что также тормозит всасывание кальция

Обмен кальция, так же как и тесно связанный с ним обмен фосфора, очень существенно зависит от состояния ряда желез внутренней секреции. Наибольшее значение имеет гормон паращитовидных желез - паратгормон.

Гипофункция паращитовидных желез приводит к снижению концентрации ионизированного кальция и увеличению неорганического фосфора в крови. Усиление секреции паратгормона активирует в кости переход стволовых костных клеток в остеокласты и тормозит превращение последних в остеобласты. Последний эффект паратгормона синергичен с действием кортизола (см. далее).

Противоположный эффект на обмен кальция оказывает гормон щитовидной железы - тиреокальцитонин, который способствует переходу кальция из плазмы крови в костную ткань. Поэтому гиперфункция щитовидной железы сопровождается снижением уровня кальция в крови. Этому способствует и то, что тиреокальцитонин тормозит реабсорбцию кальция в канальцах почек и кальций теряется с мочой.

Гормон коры надпочечников - кортизол способствует значительному повышению выделения кальция как с мочой, так и через кишечник, так как при этом тормозится всасывание кальция в кишечной стенке и реабсорбция его в канальцах почек. Это ведет ко вторичному гиперпаратиреоидизму. Кортизол тормозит превращение остеокластов в остеобласты. В результате увеличивается количество остеокластов и как следствие - резорбция костной ткани и развитие остеопороза.

Вследствие стойкой гипокальциемии изменяется нервно-мышечная возбудимость и сократимость мышц.

Клиническая картина:

•латентная тетания (лёгкая гипокальциемия): мышечная утомляемость, слабость, подёргивание отдельных групп мышц, онемение и покалывание вокруг рта, в кистях и стопах; положительный симптом Хвостека, однако его наблюдают и у 10% здоровых лиц; положительный симптом Труссо; положительный симптом Люста

•явная тетания (тяжёлая гипокальциемия): гипертонус мышц до развития судорог; спазм гладкой мускулатуры (ларингоспазм)

•отдалённые эффекты гипокальциемии: атрофия, ломкость ногтевых пластинок; сухость и шелушение кожи; дефекты эмали и гипоплазия зубов; кальцификация базальных ганглиев, в некоторых случаях в сочетании с признаками паркинсонизма; кальцификация хрусталика (нередко приводит к катаракте)

В физиологических условиях ионы кальция снижают проницаемость клеточной мембраны для ионов. При недостатке кальция во внеклеточной жидкости проницаемость клеточной мембраны возрастает и ионы перемещаются по градиенту концентрации, мембранный потенциал падает, в мышечной клетке возникает спонтанное сокращение. Этому способствует и поступление в клетку свободного кальция. Последний активирует АТФ-азу мышечной клетки и способствует расщеплению АТФ с освобождением необходимой для сокращения мышцы энергии. По такому механизму возникают приступы спонтанных мышечных сокращений (тетания) при гипофункции паращитовидных желез или при удалении их у животных в эксперименте.

Проявления гипокальциемии отягощаются в условиях алкалоза, так как при этом снижается процесс ионизации кальция и, следовательно, понижается содержание кальция в крови.

Гиперкальциемия — повышение уровня кальция в сыворотке крови выше 2,5—3 ммоль/л.

Наиболее важным фактором, ведущим к гиперкальциемии является гиперфункция паращитовидных желез - гиперпаратиреоз. Избыток паратгормона увеличивает дифференциацию стволовых клеток в остеокласты, а также увеличивает активность каждого остеокласта; тормозит дифференциацию остеокластов в остеобласты и тем самым снижает количество последних и, наконец, снижает активность каждого остеобласта. В результате костная ткань теряет кальций. Костная ткань заменяется фиброзной, становится мягкой - возникает фиброзная остеодистрофия. Количество кальция в крови при этом повышается, концентрация неорганического фосфора снижается. Этому способствует и усиленное всасывание кальция в кишечнике и реабсорбция в почках. В почках происходит обызвествление клеток канальцевого эпителия и выпадение фосфорнокислых и углекислых солей кальция в просвете канальцев. Иногда это является основой для образования камней в мочевом тракте.В какой-то мере подобные явления могут возникать и при избытке в организме витамина D, который в больших дозах имитирует эффекты паратгормона.

Относительная гиперкальциемия может возникать при ацидозе, когда кальций переходит из неактивной белковосвязанной формы в ионизированную— активную форму.

Гиперкальциемия при злокачественных новообразованиях может быть обусловлена метастазами опухоли в кости, усиленной продукцией опухолевыми клетками ПГЕ2, вызывающего резорбцию костной ткани, действием активирующего остеокласты фактора, секретируемого лейкоцитами, и, наконец, паратиреоидным гормоном, синтезируемым опухолевыми клетками.

При острой почечной нежостаточности гиперкальциемия обычно в ранней диуретической фазе развивается вследствие резорбции депозитов кальция в мягких тканях и усиленной продукции метаболита витамина D регенерирующей почечной тканью. Тиазиды усиливают реабсорбцию кальция в почечных канальцах.

К клиническим симптомам гиперкальциемии относятся:

•отсутствие аппетита, тошнота, рвота, боли в животе (развивается язва желудка и 12-перстной кишки, панкреатит), запоры

•слабость, утомляемость, снижение массы тела, мышечная слабость

•изменения личности, ухудшение концентрации внимания, сонливость, кома

•аритмии, укорочение интервала Q-T на ЭКГ

•нефрокальциноз, почечные конкременты, кальциноз сосудов, роговицы

•полиурия, дегидратация, почечная недостаточность

Гиперкальциемия вызывает спазм афферентных артериол, снижает почечный кровоток (в большей степени в корковом веществе, чем в медуллярном), клубочковую фильтрацию в отдельном нефроне и в почке в целом, угнетает реабсорбцию в канальцах натрия, магния и калия, повышает реабсорбцию бикарбоната, увеличивает экскрецию кальция и ионов водорода. Нарушениями функции почек можно объяснить большинство клинических проявлении гиперкальциемии.

Острой гиперкальциемии свойственны слабость, полидипсия, полиурия, тошнота, рвота, повышение артериального давления, сменяющееся при развитии дегидратации гипотонией и далее коллапсом, заторможенность и ступор.

При хронической гиперкальциемии неврологическая симптоматика выражена не так резко. Полиурия и как следствие полидипсия развиваются из-за снижения концентрационной способности почек вследствие нарушения активного транспорта натрия, протекающего при участии Na-K-АТФазы, из восходящего колена петли нефрона в интерстиций и вымывания натрия из медуллы, в результате чего снижается кортико-медуллярный градиент натрия и нарушается реабсорбция осмотически свободной воды. Одновременно снижается проницаемость дистальных канальцев и собирательных трубочек для воды. Уменьшение объема внеклеточной жидкости усиливает реабсорбцию бикарбоната и способствует развитию метаболического алкалоза, а повышение секреции и экскреции калия – гипокалиемйи.

Рахит: этиология, патогенез, клинико-морфологическая характеристика.

Рахит - заболевание, обусловленное недо¬статком в организме витамина D и характеризующееся изменением фосфорно-кальциевого обмена, нарушением минерализации орга¬нического матрикса костной ткани и расстройством функций ряда внутренних органов.

Рахит развивается у детей и обусловлен нару¬шением процессов минерализации кости и хрящевого матрикса их зон роста, что приводит к повреждению растущего скелета ребенка.

Выделяют несколько форм рахита: 1) ранний рахит у детей от 3-х месяцев до 1 года; 2) поздний рахит у детей от 3-х до 6 лет; 3) витамин-D-зависимый рахит (наследственное аутосомно-рецис-сивное заболевание); 4) витамин-D-резистентный рахит (наследст¬венное заболевание, сцепленное с Х-хромосомой); 5) остеомаляция, или рахит взрослых.

В основе рахита лежит гипо- или авитоминоз D, а витамин D, в свою очередь, тесно связан с обменом кальция и фосфора, между которыми также существуют определнные взаимодействия, и изме¬нения концентрации одного из них ведет к нарушениям обмена дру¬гого. В норме витамин D поступает с пищей и всасывается в тонком кишечнике.

Причин возникновения дефицита витами¬на D много, но если исключить наследственные формы заболевания, то основными причинами гиповитаминоза D являются недостаточ¬ное поступление его с пищей или нарушение всасывания его в тол-стом кишечнике, а также недостаточное ультрафиолетовое воздейст¬вие на кожу ребенка. Поэтому чаще рахит развивается у детей, проживающих в неблагоприятных условиях, в местностях с недоста¬точной инсоляцией, а также при неправильном искусственном вскармливании ребенка, когда в продуктах питания нарушено соот¬ношение кальция и фосфора в сторону увеличения содержания фо¬сфора. Развитию рахита может способствовать и неправильный режим питания матери во время беременности и кормления груд¬ным молоком. Важное значение для развития авитоминоза D наряду с други¬ми факторами имеет ацидоз тканей.

Патогенез рахита сложен, характеризуется расстройством многих видов обмена, что приводит к нарушениям костеобразования и функциональным изменениям различных органов и систем. В результате дефицита витамина D происходит недостаточное обра¬зование в почках его активной формы — 1,25-диоксивитамина D3, что приводит к нарушению обмена кальция. Уменьшается также включение фосфора в фосфолипиды слизистой оболочки кишечника и его всасывание. Все это нарушает резорбцию кальция и фосфора, снижает их концентрацию в крови с развитием гипокальцемии и гипофосфатемии. Гипокальцемия стимулирует деятельность око¬лощитовидных желез и образование ими паратгормона, который способствует мобилизации из костей солей кальция и фосфора и из¬быточному поступлению их в кровь. Одовременно подавляется син¬тез С-клетками щитовидной железы тиреокальцитонина, в норме способствующего минерализации костей. Поэтому происходит не только интенсивное вымывание из костей кальция и фосфора, но и нарушается минерализация костной ткани.

Однако гиперкальцемия и гиперфосфатемия, связанные с вы¬мыванием кальция и фосфора из костей под действием паратгармона, носят временный характер, так как в связи с гиповитаминозом D и отсутствием стимуляции витамина D3 в организме сохраняется об¬щий дефицит кальция. Кроме того, паратиреоидный гормон угнетает реабсорбцию фосфатов в проксимальных отделах нефронов почек, что также способствует гипофосфатемии. При этом усиленноевыведение почками неорганических фосфатов приводит к нараста¬нию метаболического ацидоза, который, в свою очередь, нарушает процессы обызвествления органического матрикса.

Возникает триада изменений: 1) нарушения в зоне роста преимущественно энхонд-рального окостенения (то есть превращения хряща в кость), что приводит к избыточному образованию хряща в зоне роста кости; 2) избыточное накопление остеоидной ткани со стороны хряща, эн-доста и надкостницы; 3) нарушение процесса обызвествления в рас-тущих костях, уменьшение содержания солей фосфора и кальция в костях приводит к остеопорозу и остеомаляции.

Таким образом, патологию костей при рахите можно свести к следующим основным изменениям: 1) избыточному образованию хряща в зоне роста и нарушению энхондрального окостенения, что приводит к недостаточному превращению хряща в кость; 2) избы¬точному развитию остеоидной ткани со стороны хряща, эндоста и надкостницы; 3) недостаточному отложению извести и, следова¬тельно, минерализации костей.

Различные формы заболевания имеют свои особенности. Так, при раннем рахите наиболее сильно поражаются растущие от¬делы скелета. В костях затылочно-теменных отделов черепа возни-кают размягчения, так называемый краниотабес, в области лобных костей образуются периостальные разрастания — остеофиты, и в ре¬зультате голова ребенка приобретает форму четырехугольной башни — caput quadratum. Роднички большие, закрываются поздно. Появля¬ются рахитические четки и браслетки. В трубчатых костях выражено лакунарное рассасывание, из-за которого корковый слой диафизов костей истончается, и кости легко искривляются. Могут возникать микропереломы костных балок.

При позднем рахите основные изменения костей возника¬ют в эндосте. Кости нижних конечностей и таза деформируются, грудина приобретает форму грудного киля птиц, что в сочетании с рахитическими четками меняет форму грудной клетки — возникает ”петушиная грудь”.

Витамин-D-зависимый рахит — наследственное забо¬левание, связанное с врожденным нарушением образования в поч¬ках активного витамина D3. При этом лечение введением витамина D неэффективно, а развивающаяся гипокальцемия сопровождается частыми судорогами.

Витамин-D-резистентный рахит обусловлен наруше¬нием реабсорбции фосфора и постоянным выведением его почками в больших количествах, что приводит к гипофосфатемии и гипо-кальциемии.

Остеомаляция (рахит взрослых) характеризуется уве¬личением образования патологического остеоида, формирующегося в результате замедления или прекращения обызвествления новооб¬разованных костных структур в процессе перестройки кости.

Осложнениями рахита являются деформация костей и их неза-живающие патологические переломы из-за невозможности образования нормальной костной мозоли, известковые метастазы во внут¬ренних органах, нередко возникает гнойная инфекция, пневмония, желудочно-кишечные расстройства.