64. Нефротический синдром первичный и вторичный: этиология, морфологическая характеристика, осложнения, исходы.

Для нефротического синдрома характерна массивная протеинурия, гипоальбуминемия, генерализованный отек и гиперлипидемия. Все это является следствием увеличения про-ницаемости гломерулярной капиллярной стенки для белков плазмы из-за потери отрицательного заряда гломерулярным фильтром.

Нефротический синдром у детей почти всегда связан с первич-ным поражением почек, а у взрослых — с системными заболеваниями. Как правило, нефротический синдром развивается при системной красной волчанке, сахарном диабете и амилоидозе. Наиболее рас¬пространенными первичными поражениями почечного клубочка, приводящими к нефротическому синдрому, являются мембранозная нефропатия и липоидный нефроз (минимальные изменения). Последний чаще всего встречается у детей, а мембранозная нефро-патия — у взрослых. Два других первичных заболевания почек — фокально-сегментарный гломерулосклероз и мембранопролиферативный гломерулонефрит — также приводят к развитию нефротического синдрома.

Мембранозная нефропатия является основной причи¬ной нефротического синдрома взрослых и характеризуется наличием электронноплотных депозитов, содержащих иммуноглобулины и расположенных вдоль эпителиальной стороны (субэпителиально) базальной мембраны. Мембранозная нефропатия сопровождает тече¬ние целого ряда распространенных заболеваний: злокачественных опухолей эпителиального происхождения, особенно карцином легких, толстой кишки и меланомы; системной красной волчанки; отравле¬ния неорганическими солями (золото, ртуть), лекарствами (перицикламин, каптоприл); инфекций (гепатита В, сифилиса, малярии); метаболических заболеваний (сахарного диабета, тиреоидита). Примерно у 85% больных заболевание считается идиопатическим.

Под световым микроскопом в раннюю стадию заболевания клу-бочки выглядят нормальными либо в них обнаруживается диффуз¬ное утолщение стенки гломерулярных капилляров. В электронном микроскопе видно, что утолщение капиллярной стенки вызвано плотными депозитами, расположенными между базальной мембра¬ной и слоем эпителиальных клеток, которые утрачивают отростки — I—II стадии. Вещество базальной мембраны расположено между этими депозитами и выглядит под световым микроскопом в виде шипиков, пронзающих гломерулярную базальную мембрану. Шипики (скопления вещества гломерулярной базальной мембраны) наиболее четко выявляются при серебрении срезов. В дальнейшем скопления вещества гломерулярной базальной мембраны, образуя куполооб¬разные выступы, окутывают иммунные депозиты и погружают их в сильно утолщенную и неровную мембрану. При иммунофлуоресцентной микроскопии зернистые депозиты содержат как иммуног¬лобулины, так и комплемент. При идиопатической мембранозной нефропатии депозиты иммунных комплексов локализуются, в ос¬новном, в гломерулярной базальной мембране, а при вторичной мембранозной нефропатии — в гломерулярной базальной мембране и мезангии. По мере прогрессирования заболевания происходит утолщение базальной мембраны и сужение просвета капилляров, а также склероз мезангия. Активация протеаз в подоцитах и мезан-гиальных клетках ведет к полному или частичному растворению депозитов иммунных комплексов, и утолщенная гломерулярная базальная мембрана приобретает кружевной вид. В дальнейшем почечные клубочки полностью гиалинизируются.

Болезнь минимальных изменений (липоидный нефроз) — относительно доброкачественное заболевание, кото¬рое чаще всего является причиной нефротического синдрома у де¬тей. Оно характеризуется диффузным исчезновением ножек отрост¬ков подоцитов, которые выглядят нормальными под световым микроскопом.

Развитие липоидного нефроза связывают с иммунной дисфунк-цией, проявляющейся продукцией цитокиноподобных веществ, которые поражают висцеральные эпителиальные клетки и вызывают протеинурию. Ультраструктурные изменения отчетливо указывают на первичность повреждения висцеральных эпителиальных клеток. Под световым микроскопом клубочки выглядят интактными. При электронной микроскопии базальная мембрана также не изме¬нена. Основные повреждения развиваются в висцеральных эпите¬лиальных клетках, ножки отростков которых сливаются. Ободок ци-топлазмы при этом выглядит вакуолизированным и набухшим, в нем появляется множество мелких ворсин (виллезная гиперплазия). Эти изменения, часто неправильно называемые слиянием ножек отростков подоцитов, на самом деле представляют собой упрощение архитектуры эпителиальных клеток с распластыванием и набуханием ножек отростков. Диагноз минимальных изменений может быть поставлен лишь в том случае, когда слияние ножек отростков проис¬ходит в гистологически нормальных клубочках. Изменения висце-ральных эпителиальных клеток полностью обратимы и исчезают после кортикостероидной терапии и ремиссии. Клетки проксимальных канальцев часто загружены липидами, отражающими реабсорбцию канальцами липопротеинов, проходящих сквозь поврежденные клубочки (отсюда название ”липоидный нефроз”). При иммунофлу-оресцентной микроскопии не удается выявить депозиты ни имму¬ноглобулинов, ни комплемента.

Фокальный сегментарный (гломерулярный) гиалиноз (гломерулосклероз) характеризуется склерозом некоторых, но не всех, клубочков, а в пораженных клубочках — вовлечением лишь части капиллярных петель. Эта болезнь клиниче¬ски часто сопровождается нефротическим синдромом или тяжелой протеинурией. Ее можно разделить на четыре формы: идиопатический фокальный сегментарный гломерулосклероз; фокальный сег¬ментарный гломерулосклероз, наслаивающийся на другое первич¬ное гломерулярное заболевание, например IgA-нефропатию, мембранозную нефропатию, синдром Альпорта; фокальный сегмен¬тарный гломерулосклероз, связанный с уменьшением массы почеч¬ной ткани, который встречается на поздних стадиях других заболева¬ний почек, таких как рефлюкс-нефропатия, анальгетическая нефропатия и односторонняя агенезия почек; вторичный фокаль¬ный сегментарный гломерулосклероз, связанный с другими извест¬ными заболеваниями или этиологическими факторами (ВИЧ-инфекцией, употреблением героина).

Мембранопролиферативный гломерулонефрит включает группу заболеваний, характеризующихся утолщением гломерулярной базальной мембраны и пролиферацией мезангиаль-ных клеток. Так как пролиферация наблюдается чаще всего только в мезангии, нередко используется синоним ”мезангиокапиллярный гломерулонефрит”.

Различают два типа мембранопролиферативного гломерулонефрита, выделенных на основе отчетливых ультраструктурных, иммунофлуоресцентных и патогенетических признаков: I тип мембранопролиферативного гломерулонефрита с субэндотелиальными депозитами и II тип — с плотными депозитами внутри гломеруляр-ной базальной мембраны — болезнь плотных депозитов. Кроме того, разновидность мембранопролиферативного гломерулонефрита с большинством черт I типа, но с добавлением многочисленных суб-эпителиальных депозитов была названа мембранопролиферативным гломерулонефритом III типа.

IgA - нефропатия (болезнь Берже) входит в группу мезангиопролиферативного гломерулонефрита и характеризуется депозитами IgA в мезангии, выявляемыми с помощью иммунофлуоресцентной микроскопии. Болезнь можно заподозрить и при светооптическом исследовании биоптатов почек, однако поставить диа¬гноз можно только с помощью иммуноцитохимической техники. IgA-нефропатия — частая причина рецидивирующей макро- и мик¬рогематурии и, возможно, является самым распространенным типом гломерулонефрита.

65. Амилоидоз почек. Причины, патогенез, морфология стадий, осложнения, исходы.

Амилоид представляет собой белок, который откла¬дывается между клетками в различных тканях и органах. Его распоз-навание в клинике зависит исключительно от обнаружения в биоптатах. При светооптическом исследовании с использованием традиционных окрасок амилоид выглядит как аморфное, эозинофильное, гиалиноподобное межклеточное вещество, в результате прогрессирующего накопления и давления которого развивается атрофия клеток.

Амилоидоз представляет собой группу заболеваний, основным признаком которой является отложение похожих веществ белкового строения.

Классификация амилоидоза основана на химическом строении амилоида и клинических синдромах. Амилоидоз может быть системным (генерализованным) с пораже¬нием нескольких систем органов или местным, когда депозиты обнаруживаются только в одном органе.

Системный (генерализованный) амилоидоз бывает первичным, если связан с дискразией иммуноцитов, или вторичным, когда воз¬никает как осложнение хронического воспаления или деструктив¬ных процессов в тканях. Врожденный (семейный) амилоидоз обра¬зует отдельную гетерогенную группу.

Дискразия иммуноцитов с амилоидозом (первичный амилоидоз). Этот тип амилоидоза носит системный характер. АL-амилоид встречается в 75% всех наблюдений этого типа амилоидоза. В основе заболевания лежит развитие дискразии плазматических клеток. Первичный амилоидоз встречается у больных с множественной миеломой, для кото¬рой характерны остеолитические повреждения скелета. Необходи¬мым, хотя и недостаточным условием развития амилоидоза является наличие белка Бенс—Джонса, обладающего только легкими цепями.

Реактивный системный амилоидоз. Для этого вида амилоидоза характерно образование АА-амилоида. Его еще называют вторич¬ным амилоидозом, так как он связан с хроническим воспалением, сопровождающимся разрушением тканей. Вторичный амилоидоз встречается при туберкулезе, бронхоэктатической болезни, хрони¬ческом остеомиелите. Чаще всего реактивный системный амилоидоз осложняет течение ревматоидного артрита и других заболеваний соединительной ткани, таких как анкилозирующий спондилит и воспалительные заболевания кишечника.

Амилоидоз, связанный с гемодиализом, возникает у больных после длительного гемодиализа, проводимого в связи с почечной недоста¬точностью, вследствие выпадения β2-микроглобулина. Этот белок обнаруживается в больших количествах в сыворотке крови нефроло-гических больных, так как не фильтруется через диализные мембра¬ны. Примерно у 70% больных обнаруживаются депозиты амилоида в синовии, суставах и сухожилиях.

Врожденный семейный амилоидоз является относительно редким заболеванием и встречается в определенных географических райо¬нах. Лучше всего исследован аутосомно-рецессивный вариант семейного амилоидоза, который называют семейной средиземномор¬ской лихорадкой. Клинически это заболевание характеризуется при¬ступами лихорадки, сопровождающимися воспалением серозных оболочек, включая брюшину, плевру и синовиальные оболочки. Это заболевание встречается обычно у армян, сефардов и арабов. Амилоид при этом заболевании представлен АА-вариантом.

Локализованный амилоидоз. Депозиты амилоида обычно образу-ются в виде узелков, определяемых только под микроскопом и, как правило, только в одном органе. Опухолеподобные депозиты амило¬ида чаще всего встречаются в легких, гортани, коже, мочевом пузыре, языке и около глаз. Часто на периферии амилоидных масс находят инфильтрацию лимфоцитами и плазматическими клетками, кото¬рую расценивают как ответ на выпадение амилоида.

Эндокринный амилоидоз. Микроскопические депозиты амилоида иногда обнаруживаются в некоторых эндокринных опухолях, таких как медуллярный рак, опухоли островков поджелудочной железы, феохромоцитома, низкодифференцированные карциномы желудка, а также в островках поджелудочной железы при II типе сахарного диабета. В этих случаях амилоидогенные белки образуются из поли¬пептидных гормонов, например, амилоидный полипептид остров¬ков (IАРР) поджелудочной железы.

Патогенез. Хотя предшественники двух основных амилоид¬ных белков идентифицированы, некоторые аспекты их происхожде-ния еще неясны. При реактивном системном амилоидозе имеет зна¬чение длительное разрушение тканей и воспаление, которые приводят к повышению уровня SАА в сыворотке крови. SАА синте¬зируется клетками печени под влиянием цитокинов. Повышенный уровень SАА характерен для воспаления, но в большинстве случаев не приводит к амилоидозу. В случае иммуноцитарной дискразии об¬наружен излишек легких цепей иммуноглобулинов, а амилоид как раз и может образовываться в результате протеолиза легких цепей иммуноглобулинов. При семейном амилоидозе выпадение трансти-ретина в виде амилоидных фибрилл не является следствием гипер¬продукции транстиретинов. Полагают, что генетически детермини¬рованные повреждения структуры подталкивают к образованию транстиретинов, склонных к аномальной агрегации и протеолизу.

Клетки, участвующие в превращении белков-предшественников в фибриллы, еще не охарактеризованы, но основными кандидатами на выполнение этих функций являются макрофаги.

Амилоидоз почек. Диссеминированный амилоидоз может сопровождаться от¬ложением масс амилоида в почечных клубочках. Типичные амилоидные фибриллы встречаются в мезангии и под эндотели¬ем, а также в субэпителиальном пространстве. Они могут пол¬ностью облитерировать почечные клубочки. Отложения (депо¬зиты) амилоида обнаруживают также в стенке кровеносных со¬судов и интерстиции почек. Амилоид можно выявить при свето¬вой микроскопии с помощью специальных красителей, особен¬но путем достижения эффекта двойного лучепреломления после окрашивания конго красным.

У больных амилоидозом в почечных клубочках могут разви-ваться тяжелая протеинурия, а позже и нефротический син¬дром, заканчивающийся разрушением почечных клубочков и смертью от уремии. Характерно, что почки при этом имеют нормальные размеры или слегка увеличены.