1.2. Состояние общей и локальной иммунологической реактивности при угх

Ведущую роль в патогенезе УГХ играют иммунопатологические механизмы (BeattyW. L. et al., 1994). На патогенез УГХ оказывают влияние как бактериальные факторы, так и факторы организма-хозяина (Коэн К. Р., Бранэм Р. К., 1999). Защита слизистых оболочек обеспечивается совокупностью различных факторов, к которым относят нормальную микрофлору, секреторные и сывороточные иммуноглобулины, бактерицидные продукты (комплемент, лизоцим, лактоферрин и др.), а также фагоцитирующие клетки (Зиганшин О. Р., Долгушин И. И., 2001; Cohen M. S. et al., 1999). Известна противохламидийная активность влагалищного и цервикального секретов (Mahmoud E. A. et al., 1994). В моче были обнаружены «фосфатные ингибиторы» хламидийной инфекции. Кроме того, находящаяся в половых путях Clostridium difficile секретирует креозол-подобное вещество, а инфицированные клетки эпителия выделяют азотную кислоту, которая подавляет размножение хламидий (Мортон Р. С, Кингхорн Дж. Р., 2000).

К хламидийной инфекции нет естественного иммунитета. В результате инфицирования, реинфекций и рецидивов заболевания развивается нестойкий приобретенный иммунитет (Козлова В. И., Пухнер А. Ф., 2003).

В целом иммунный ответ на С. trachomatis характеризуется клеточными и гуморальными иммунными реакциями (Коваленко Е. В. и др., 1998; Молочков В. А., Зур Н. Н., 2003). Первая немедленная защитная реакция организма состоит в локальном образовании секреторного IgA с последующим присоединением неспецифических факторов, проявляющихся в первые часы после заражения (Pudney J. et al., 2005). Эти факторы в основном направлены на повышение фагоцитарной активности и переваривающей способности макрофагов. На ранней стадии ЭТ находятся в эндосоме и защищены от действия ферментов лизосом. Нейтрофилы способны уничтожать хламидий при слиянии внутриклеточных ЭТ с лизосомами. В последующем запускается специфический этап иммунного ответа — Т-клеточное звено.

Иммунный ответ при УГХ носит преимущественно Т-хелперный характер, и ему принадлежит решающая роль в выздоровлении (Joseph U. I. et al, 1998; Belland R. J. et al., 2003; Weir E., 2004; Barr E. L. et al., 2005). При активации Т-лимфоцитов происходит образование цитокинов (Бутов Ю. С. и др., 2000; Joseph U. I. et al., 1998; WardM. E., 2000). Цикл развития С. trachomatis заканчивается образованием новых ЭТ, при этом гибнущие эпителиальные клетки также выделяют цитокины, которые приводят к усилению кровотока, повышению проницаемости базальных мембран и миграции лейкоцитов в очаг воспаления. В отличие от быстрой индукции цитокинов, наблюдающейся при инфекциях, вызванных внеклеточными бактериями, появление цитокинов при хламидийной инфекции регистрируется только через 20-24 часа после заражения.

Необходимым условием для реализации иммунного ответа с образованием цитокинов является синтез бактериальных белков. ЛПС, ассоциированный с мембраной хламидий, индуцирует продукцию цитокинов моноцитами и макрофагами (Фрейдлин И. С, Тотолян А. А., 2001), что в свою очередь стимулирует выработку TNF — потенциального инициатора воспалительного процесса. Цитокины могут выступать в роли хемоаттрактантов и активаторов нейтрофилов, моноцитов и Т-лимфоцитов. Другие цитокины вызывают плейотропный эффект, включающий появление молекул адгезинов на поверхности клеток эндотелия, а также секрецию белков острой фазы клетками эпителия и макрофагами. К наиболее значимым антихламидийным факторам иммунитета относятся IFN, TNF, IL-1 (Morrison R. Р., 2003).

IFN вырабатываются и хранятся во всех ядросодержащих клетках крови, эпителиоидных клетках слизистых оболочек и не обладают специфичностью действия. При этом срок их жизни в свободном (несвязанном) состоянии около 2 часов (Хахалин Л. Н., 1999). Пул IFN в организме человека образован 3 типами: а- (продуцируются в основном лейкоцитарными клетками), b- (продуцируются в основном фиксированными в тканях макрофагами — фибробластами) и у-молекулами (продуцируются лимфоцитами), причем последние обладают наибольшим эффектом. Биологические свойства IFN-a и IFN-b, насколько они известны, одинаковы. По совокупности эти интерфероны проявляют противовирусное действие и усиливают экспрессию антигенов главного комплекса гистосовместимости — MHC-I (но не МНС-П в отличие от IFN-y) (Ward M. E., 2000).

Продуцентами IFN-y являются Т-лимфоциты — субпопуляции Тh1, CD8+ (цитотоксические лимфоциты) и NK (Mavoungou E. et al., 1999; Ward M. E., 2000). Исследования, проведенные на мышах, показали, что выздоровление от хламидийной инфекции связано с продукцией IFNy Т-лимфоцитами (Cotter Т. W. et al., 1998). Продукция IFN особенно важна на ранней стадии хламидийной инфекции при индукции иммунного ответа в эпителиальных клетках. При мутации в генах обеих цепей рецептора для IFN-y у больных может наблюдаться иммунодефицит со снижением резистентности к внутриклеточным бактериальным инфекциям. В настоящее время описано более 100 эффектов IFN. Посредством IFN-y Т-лимфоциты и NK «нанимают» макрофаги для выполнения деструктивных функций в отношении поврежденных антигеном С. trachomatis клеток в очаге воспаления (Фрейдлин И. С, Тотолян А. А., 2001). При этом IFN-y повышает эффективность фагоцитоза С. trachomatis другими клетками, в особенности моноцитами и макрофагами. Через рецепторы к IFN-y и TNF происходит активация макрофагов с усилением их микробицидности и других свойств (Хаитов Р. М. и др., 2000). Кроме того, IFN-y активирует NK к осуществлению ими цитолиза клеток-мишеней (Федотов В. П. и др., 2005), являясь локальным кофактором в направлении дифференцировки CD4+ — ThO-клеток в ТЫ, и участвует в переключении биосинтеза подклассов иммуноглобулинов (Гомберг М. А. и др., 2000; Хаитов Р. М. и др., 2000).

Проведенные исследования показали, что развитие персистирующей хламидийной инфекции зависит от изменения концентрации IFNy (Belland R. J. et al., 2003). Высокие дозы IFN-y ингибируют рост С. trachomatis, низкие — индуцируют развитие морфологически аберрантных форм (Wyrick Р. В. et al, 1994).

Исследование фагоцитарной активности при УГХ выявило снижение спонтанного и стимулированного фагоцитоза, которое сопровождалось высокой поглотительной способностью нейтрофилов и активизацией метаболических процессов (Якубович А. И., Скворцова Р. Г., 2000).

Со стороны факторов гуморального иммунитета при хламидийной инфекции наряду с повышением относительного и абсолютного показателей В-лимфоцитов отмечено снижение содержания Ig классов А и М. Некоторые исследователи при УГХ отмечают гиперпродукцию IgA и IgG (Харахордина Ю. Е. и др., 2004). В последнее время появились исследования по обнаружению видоспецифических антихламидийных IgA в сперме и секрете предстательной железы (Mazzoli S. et al., 2000). Считается, что IgA секретируется локально в ответ на инфицирование, поэтому он является индикатором активной или недавно перенесенной инфекции (Епифановский А. И. и др., 2004).

Несмотря на наличие большого количества исследований иммунологической резистентности при УГХ, до настоящего времени остаются дискутабельными многие аспекты антихламидийной защиты организма (Батыршина С. В., 1998).

Н. Appel et al. (2004) при обследовании НГА-В27-позитивных больных реактивным артритом с выявленной С. trachomatis обнаружили уменьшение содержание IFN-y в синовиальной жидкости.

Е. Mavoungou et al. (1999) приводят данные о том, что NK, выделенные от лиц с УГХ, характеризуются слабой литической активностью, меньшей способностью убивать клетки-мишени и низким уровнем продукции TNF-a и IFN-y.

Исследование Т-клеточного звена иммунитета у больных УГХ показало снижение абсолютного количества Т-клеток, Т-хелперов и Т-супрессоров. При сравнении частоты встречаемости Т-клеточного иммунодефицита различной степени тяжести у больных активной и хронической формами хламидиоза было выявлено увеличение частоты тяжелых иммунодефицитных состояний при хронической форме заболевания (Janeway Ch. et al., 1999).

При изучении состояния иммунной системы и иммунитета больных, у которых был диагностирован вялотекущий УГХ, выявлено 3 группы нарушений: с недостаточностью функции клеточного иммунитета (соотношение Т-хелперы/Т-супрессоры снижено, содержание Т-супрессоров повышено); с субкомпенсацией клеточной иммунной системы (соотношение Т-хелперы/Т-супрессоры нормальное, но повышено содержание Т-хелперов); с декомпенсацией системы (соотношение Т-хелперы/Т-супрессоры увеличено на фоне выраженного повышения содержания Т-хелперов и тенденции к снижению содержания Т-супрессоров). Для терапии больных первой группы использовали иммуномодуляторы, стимулирующие образование Т-хелперов, а для больных второй и третьей групп — угнетающие образование Т-хелперов (Анчупане И. С, Милтинып А. П., 2000).

При хроническом персистирующем УГХ М. А. Гомберг и соавт. (1997) выявили у 75% больных различные нарушения иммунного статуса. В Т-клеточном звене эти нарушения носили вариабельный характер, у 50% больных сопровождались изменением ИРИ. Статистически достоверно по сравнению с контрольной группой были снижены относительные и абсолютные показатели NK (CD16+), HLA-DR-клеток, В-клеток (CD72+ и CD21+).

По данным М. В. Шапрана (2003), изменения со стороны клеточного иммунитета больных при УГХ характеризовались по большей части незначительным Т-иммунодефицитом, а также дисбалансом иммунорегуляторных субпопуляций с преимущественным снижением количества Т-хелперов. Кроме того, наблюдалась тенденция к увеличению содержания Т-супрессоров и, как следствие, снижение ИРИ.

S. Mazzoli et al. (1995) исследовали иммунный ответ при хроническом хламидийном простатите, который характеризовался продукцией секреторного IgA, а также Ig классов G и М, медиаторов воспаления — цитокинов, таких как IFN-y, IL-4, IL-6 и др., в сыворотке крови, сперме и секрете простаты в более высоких концентрациях, чем у здоровых мужчин.

В целом иммунный ответ при УГХ имеет важное значение при элиминации возбудителя, кроме того, им же обусловлены стадии болезни, постинфекционный иммунитет и случаи рецидивов заболевания (Молочков В. А., Зур Н. Н., 2003).