Діагностичні критерії ревматоїдного артриту (акр, 1997)

№ п/п	Критерії	Визначення
1	Ранкова скутість	Ранкова скутість суглобів не менше одної години, яка існує на протязі 6 тижнів
2	Артрит трьох чи більшої кіль кості суглобів	Припухлість периартикулярних м’яких тканин чи наявність рідини в порожнині суглоба, яка визначається лікарем по крайній мірі в трьох суглобах
3	Артрит суглобів кисти	Припухлість хоча б одної групи наступних суглобів: проксимальних міжфалангових, плюснефалангових чи променевозап’ясткових
4	Симетричний артрит	Білатеральне ураження проксимальних міжфалангових, п’ясно-фалангових чи плюсне-фалангових суглобів
5	Ревматоїдні вузлики	Підшкірні вузли, які визначаються лікарем, на разгинальній поверхні передпліччя поблизу локтьового суглобу чи в області інших суглобів
6	Позитивний ревматоїдний фактор в сироватці крові	Наявність у сироватці крові ревматоїдного фактору, який визначається любим методом, який дозволяє його виявити менше ніж у 5% здорових осіб в популяції
7	Рентгенологічні зміни	Зміни, типові для ревматоїдного артриту, в променево-зап’ясних суглобах и суглобах кисті, які включають ерозії чи декальцифікацію кістки (кисті), розташовані поблизу уражених суглобів

Наведені критерії РА можуть бути застосовні до вже сформованої клінічної картини захворювання, однак проблема полягає в тому, щоб поставити діагноз якомога раніше, тому що більш ніж у 60% пацієнтів суглобові ерозії виявляються вже протягом перших двох років з моменту появи перших, часто неспецифічних, симптомів хвороби.

При цьому дані чисельних досліджень свідчать про те, що проміжок часу, протягом якого активна протизапальна і імуносупресивна терапія може ефективно загальмувати структурне пошкодження суглобів, дуже короткий і іноді становить всього декілька місяців від початку хвороби. Таким чином, РА є одним з тих захворювань, при яких віддалений прогноз багато в чому залежить від того, наскільки рано вдається поставити діагноз і розпочати активну фармакотерапію.

«Ранній» ревматоїдний артрит. Діагностика РА в дебюті хвороби представляє важке завдання, що пов'язано з низкою об'єктивних і суб'єктивних причин. По-перше, симптоми «раннього» РА часто не специфічні і можуть спостерігатися при інших захворюваннях, а наведені діагностичні критерії «достовірного» РА (АКР, 1997) не можуть бути застосовані для «раннього» РА. По-друге, в даний час в арсеналі ревматологів відсутні специфічні лабораторні тести для діагностики «раннього» РА, тобто коли ще немає типових рентгенологічних ознак ураження суглобів. Великі надії покладаються на новий маркер захворювання - антитіла до циклічного цитруліну, який містить пептиди (АЦЦП) через їх високу специфічність (близько 90%), проте ці дані ще потребують підтвердження. По-третє, терапевти та лікарі загальної практики, до яких, як правило, і звертаються на перших етапах захворювання такі хворі, значно рідше і пізніше, ніж ревматологи, ставлять діагноз РА і, відповідно, пізно призначають адекватну «базисну» протиревматичну терапію .

Пізня діагностика та затримка в лікуванні призводить до швидкого прогресування РА і подальшого розвитку незворотних змін в суглобах. Так, у ряді робіт було показано, що вже протягом перших трьох місяців захворювання у 26% хворих з'являються ознаки деструкції в дрібних суглобах кистей і стоп, при цьому у багатьох з них ревматоїдний фактор у сироватці крові не виявлявся. З урахуванням цих труднощів, групою європейских і американських ревматологів були сформульовані клінічні критерії «раннього» РА, при наявності яких необхідна обов'язкова консультація ревматолога:

• більше трьох припухлих (запалених) суглобів;

• ураження проксимальних міжфалангових та/або п'ясно-фалангових суглобів;

• позитивний тест «стискання»;

• ранкова скутість 30 хвилин і більше;

• ШОЕ > 25 мм/год.

При огляді таких пацієнтів необхідно переконатися в наявності запальних змін у суглобах, для чого слід оцінити тест «стискання» (лікар своєю рукою стискає кисть пацієнта, за наявності запалених суглобів з'являється біль), а також дані лабораторних досліджень крові (прискорення ШОЕ, підвищення рівня С-реактивного білка і АЦЦП). Разом з тим необхідно мати на увазі, що лабораторні показники в дебюті захворювання можуть бути в межах норми, що не виключає діагноз «раннього» РА, у зв'язку з цим до встановлення остаточного діагнозу такі пацієнтти повинні обов'язково спостерігатися ревматологом.

Лабораторна та інструментальна діагностика. Як показує клінічний досвід, більшість лабораторних показників (за винятком ревматоїдного фактору і антицитрулінових антитіл) не є патогномонічним для РА, але тим не менше вони мають важливе значення для оцінки ступеня активності захворювання, а також для оцінки ефективності проведеної комплексної терапії.

Гемограма. Імунозапальних процес, що лежить в основі патогенезу РА, є основною причиною гематологічних порушень у цієї категорії хворих. Разом з тим зміни кількісного та якісного складу периферичної крові і кісткового мозку можуть розвиватися під впливом проведеної імуносупресивної терапії, що вимагає їх правильної інтерпретації і подальшої корекції лікувальних заходів.

Кількість еритроцитів у периферичній крові у хворих РА зазвичай знаходиться в межах норми або трохи зменшена, проте вміст гемоглобіну частіше виявляється зниженим. Етіологія анемії при РА звичайно має мультифакторний характер, у зв'язку з чим необхідно проводити диференційну діагностику між залізодефіцитною, гемолітичною анемією, анемією хронічного запалення, а також мієлосупресією на тлі активної цитостатичної терапії. При виявленні у хворих РА дефіциту заліза обов'язковим є клініко-інструментальне дослідження органів шлунково-кишкового тракту для уточнення причини анемії.

Кількість ретикулоцитів у периферичній крові у хворих РА, навіть при наявності анемічного синдрому, як правило, не перевищує нормальних показників (1,0-1,5%). Разом з тим підвищення цього показника може мати місце при розвитку гемолізу і прихованої внутрішньої кровотечі.

Кількість лейкоцитів у хворих РА частіше перебуває в межах нормальних значень, рідше спостерігається помірний лейкоцитоз (як правило, на тлі терапії високими дозами глюкокортикоїдів). Лейкоцитарна формула не змінена, виняток становить хвороба Стіла дорослих, для якої характерний нейтрофільний лейкоцитоз (виявляється у 92% хворих).

При тривалому перебігу РА нерідко розвивається лейкопенія, особливо при наявності у хворих спленомегалії. Зниження кількості лейкоцитів у периферичній крові може бути пов'язано із проведеною терапією цитоста-тиками, нестероїдними протизапальними препаратами (НПЗП) та іншими лікарськими препаратами. Стійка лейкопенія з низьким утриманням нейтрофілів і супутньою спленомегалією характерна для синдрому Фелти.

У хворих РА можливий розвиток еозинофілії та тромбоцитозу. Слід зазначити, що підвищення вмісту еозинофілів у периферичній крові нерідко зустрічається у пацієнтів з вісцеральними проявами РА і супутнім васкулітом, хоча еозинофілія може розвиватися також на тлі лікування препаратами золота і нерідко передує «золотому» дерматиту.

Тромбоцитоз при РА зустрічається досить часто, при цьому встановлено чіткий паралелізм з клініко-лабораторними показниками активності захворювання. Незважаючи на підвищення кількості тромбоцитів, які виявляються у хворих РА, тромбоемболічні ускладнення у них розвиваються рідко. Це може бути пов'язано зі зниженням функціональної активності тромбоцитів на тлі постійного прийому хворими «стандартних» НПЗП, які пригнічують синтез простагландинів і тромбоксану А₂ і тим самим гальмують агрегацію тромбоцитів. Тромбоцитопенія у хворих РА зустрічається рідко і носить, як правило, аутоімунний або ятрогенний характер.

Для визначення активності ревматоїдного запалення важливим критерієм є швидкість осідання еритроцитів (ШОЕ). Завдяки простоті виконання, а також наявності міцного позитивного кореляційного зв'язку між рівнем ШОЕ і ступенем запальної активності РА цей показник залишається важливим лабораторним тестом в практичній роботі терапевта.

С-реактивний білок (СРБ) - це глобулін, який виявляється в крові при різних запальних захворюваннях. СРБ бере участь у багатьох імунних реакціях, інгібуючи антигенспецифічну активність Т-лімфоцитів, активує С₁-компонент комплементу і т. д. У здорових людей СРБ визначається у слідових кількостях, тоді як при РА його концентрація в сироватці може збільшуватися в десятки разів. В період загострення захворювання вміст СРБ постійно збільшений, в ряді випадків навіть при нормальних показниках ШОЕ. Значення СРБ, поряд з іншими лабораторними та клінічними даними, є важливим показником для визначення ступеня активності РА.

Протеінограма у хворих РА характеризується підвищенням утримування α₂- і -глобулінів, концентрація яких корелює з активністю ревматоїдного запалення. У крові хворих збільшуються також концентрації церулоплазміну, трансферину, феритину і лактоферину. При значному підвищенні концентрації однієї з білкових фракцій необхідно провести імуноелектрофоретичне дослідження для виключення парапротеінемії.

Ревматоїдні фактори (РФ) є своєрідними маркерами аутоімунних порушень у хворих РА. РФ є аутоантитілом класу IgМ, а також IgG, IgА, IgЕ і IgD ізотипів, що реагують з Fc-фрагментом IgG. Велика кількість клітин, що продукують РФ, знаходиться в синовіальній оболонці, синовіальній рідині і кістковому мозку. Проведеними клінічними дослідженнями встановлено, що наявність РФ в сироватці крові хворих РА не тільки підтверджує діагноз цього захворювання, але часто характеризує його перебіг і прогноз. Так, наявність РФ у високих титрах з самого початку суглобового процесу асоціюється з несприятливою еволюцією захворювання, тоді як у хворих РА з низьким утриманням РФ в сироватці крові прогресування хвороби йде значно повільніше.

Для визначення РФ використовуються реакції латекс-аглютинації (проба позитивна при титрі 1:20 і вище), Ваалера-Розі (титр 1:32 і вище), а також нефелометрична техніка, яка краще стандартизована і дозволяє виявляти всі ізотипи РФ. За допомогою гістохімічних методів можна виявити РФ в синовіальній тканині, лімфатичних і ревматоїдних вузлах.

Наявність РФ є одним з діагностичних критеріїв РА, разом з тим приблизно у 25-30% хворих з типовими проявами захворювання вони не виявляються. Серонегативні варіанти РА частіше зустрічаються у жінок і у хворих з дебютом РА в літньому віці. У той же час РФ рідко виявляються й при захворюваннях суглобів, з якими доводиться проводити диференціальну діагностику РА (серонегативні спонділоартропатії, остеоартроз, подагра, мікрокристалічні артрити та ін.) Важливо підкреслити, що РФ зустрічаються також приблизно у 5% здорових людей, а також у двох третин носіїв вірусу гепатиту С, частота якого у багатьох регіонах світу вище (до 2%), ніж власне РА (0,6-1 , 3%). Таким чином, наявність у пацієнта позитивних титрів РФ не завжди свідчить про наявність у нього РА, що істотно ускладнює діагностику ранніх форм захворювання.

Крім ревматоїдних факторів, в крові хворих РА виявляються і інші антитіла, в тому числі антинуклеарний фактор, антитіла до гладком’язевих клітин, антифілагринові антитіла (АФА) та ін. Було встановлено, що АФА зв'язуються з антигенними мішенями, що містять амінокислоту цитрулін, що послужило передумовою до розробки лабораторних методів для виявлення антитіл до циклічного цитрулінмісткого пептиду (АЦЦП). Для діагностики АЦЦП в даний час використовується метод імуноферментного аналізу, результат розцінюється як позитивний при концентрації антитіл у сироватці крові хворих 5 U/мл і вище.

У ряді досліджень зарубіжних і вітчизняних авторів було показано, що чутливість даного методу при РА практично не поступається за чутливістю методу виявлення РФ (50-80%), але значно перевершує його по специфічності, яка оцінюється як 96-99%. Крім того, АЦЦП виявляються майже у 30% хворих РА, серонегативних по ревматоїдному фактору.

З урахуванням цих даних, визначення АЦЦП в клінічній практиці може сприяти діагностиці «раннього» РА, а також визначенню контингенту хворих з гіршим прогнозом щодо прогресування суглобової деструкції (результати ряду досліджень свідчать про те, що за наявності АЦЦП деструктивні зміни суглобів розвиваються приблизно у 70% пацієнтів протягом найближчих двох років). Відповідно, лікар вже на ранніх етапах захворювання може призначити адекватну базисну терапію, яка сприяє попередженню (або уповільненню) ерозивно-деструктивного процесу у таких хворих.

Вивчення функціональної активності мононуклеарних фагоцитів включає в себе оцінку їх рухливості, фагоцитарну і мікробоцидну активність, а також стан метаболічних процесів. Визначення цих показників в практичній роботі ревматологів використовується рідко, вони в основному вивчаються в науково-дослідних цілях.

Дослідження Т-системи імунітету у хворих РА включає в себе оцінку як кількісних, так і функціональних показників. До них відносяться визначення кількості Т-лімфоцитів та їх субпопуляцій, досліження проліферативної відповіді лімфоцитів на алергени або неспецифічні мітогени - фітогемаглютинін (ФГА) і конканавалін-А (Кон-А), визначення чутливості лімфоцитів до імуномодуляторів та ін.

Визначення кількості Т-лімфоцитів і їх субпопуляцій проводиться за допомогою імунофлюоресцентного методу з моноклональними антитілами (МКАТ), отриманими до диференціювальних антигенів клітин. У хворих РА всередині пулу Т-клітин спостерігається збільшення кількості Т-лімфоцитів з переважно хелперною активністю (Th₁ типу), а також співвідношення CD4⁺ / CD8⁺ (в нормі цей показник дорівнює 1,8-2,2).

Для визначення функціонального стану Т-системи імунітету використовуються реакція бласттрансформації лімфоцитів (РБТЛ) і реакція гальмування міграції лейкоцитів (РГМЛ) в присутності мітогенів, однак їх застосування в ревматології обмежується, як правило, науковими дослідженнями.

Для оцінки функціонального стану системи гуморальної імунітету використовується кількісне визначення імуноглобулінів в плазмі крові. Основна біологічна властивість Ig полягає у взаємодії з антигенами, мембранами клітин різних типів, системою комплементу. У сироватці крові хворих з серопозитивним РА визначається підвищення вмісту всіх класів імуноглобулінів - IgG, IgМ і IgА. У 30-50% хворих РА можуть визначатися кріоглобуліни, особливо при системних проявах РА, таких як васкуліт, пульмоніт, синдром Рейно та ін.

Велике значення для діагностики ступеня активності імунозапального процесу при РА має визначення концентрації С₃- компонента комплементу в сироватці крові. Комплемент - це ферментативна система, що складається з більш ніж 20 білків-проензимів плазми крові. Вони можуть бути активовані в певній послідовності за принципом біологічного посилення при специфічній реакції антиген-антитіло (класичний шлях активації комплементу), а також неспецифічними факторами (альтернативний шлях активації). С_з-компонент комплементу, рецептори для якого експресовані на багатьох клітинах, посилює хемотаксис лейкоцитів, активує фагоцитоз, а взаємодія С₃ і його субкомпонентів (С_3b, С_Зc, С_Зd) з В-лімфоцитами відіграє важливу роль в індукції специфічної імунної відповіді.

Рівень С_з-компоненту комплементу у хворих РА, як правило, в нормі або незначно підвищений. Зменшення його вмісту спостерігається при важких суглобово-вісцеральних формах захворювання, що свідчить про активацію системи комплементу внаслідок формування імунних комплексів. У синовіальній рідині хворих РА вміст комплементу зазвичай знижений. Ефект деяких базисних протиревматичних засобів при РА (препаратів золота, D-пеніциламіну) пов'язують саме з гальмуванням активності системи комплементу.

Як уже зазначалося, формування імунопатологічних реакцій при РА пов'язане з утворенням розчинних комплексів антиген-антитіло - циркулюючих імунних комплексів (ЦІК). Клінічне значення ЦІК полягає в тому, що їх висока концентрація в крові хворих РА є показником активності захворювання, а вивчення в динаміці дозволяє оцінювати ефективність проведеної терапії. Кількість ЦІК різко підвищено у хворих з серопозитивними варіантами РА (часто вище 100 ОД при нормі 22-66 ОД).

Дослідження синовіальної рідини також має діагностичне значення при РА. Ексудат, який накопичується в суглобах, характеризується збільшенням загального числа клітин, синовіальна рідина стає мутною, її в'язкість знижується, випадають пластівці фібрину. Вміст білка в синовіальній рідині, як і в інших біологічних рідинах організму, є показником зміни проникності клітин і, отже, відображує активність синовіту. При РА концентрація білка зазвичай досягає 40-70 г/л, тоді як при остеоартрозі вона становить 20-30 г/л.

Цитологічне дослідження синовіальної рідини дозволяє судити про активність запального процесу: при високій активності РА спостерігається наростання цитоза (до 15-20•10⁹/л клітин і більше) з перевагою сегментоядерних лейкоцитів (більше 80%), а також рагоцітов (вище 50%). Рагоціти - це гранулоцити, які містять поодинокі або множинні включення у вигляді сірих тілець в блакитній цитоплазмі клітин розміром 0,5-2,0 мкм. Особливо добре їх видно при фазово-контрастній мікроскопії. Включення являють собою імунні комплекси, що містять РФ, до складу їх входять також альбумін, ліпіди, глікопротеїди, фібрин, ядра клітин та ін. Рагоціти при РА виявляють у 3-97% випадків, тоді як при інших захворюваннях суглобів вони зустрічаються лише у 5-10% хворих. Методом преципітації в синовіальній рідині хворих РА вдається також визначити IgМ, який в нормі відсутній.

Мієлограма. У хворих РА спостерігаються зміни і кістковомозкового кровотворення, найчастіше реактивного характеру. Зокрема, при цітологічному дослідженні кісткового мозку нерідко відзначається збільшення процентного вмісту моноцитів, лімфоцитів і плазматичних клітин, що корелює з активністю імунозапального процесу. Загальна кількість мієлокаріоцитів, а також вміст лімфоцитів і еозінофілов, як правило, не відрізняється від нормальних показників. У частини пацієнтів спостерігається подразнення мієлоїдного паростка гемопоезу, а також помірне гальмування процесів дозрівання клітин еритроїдного ряду.

Рентгенологічне дослідження суглобів часто відіграє домінуюче значення для постановки діагнозу «раннього» РА, а також необхідно для оцінки динаміки захворювання. На рентгенограмах суглобів хворих РА в I стадії виявляється припухлість м'яких тканин і навколосуглобовий остеопороз (дифузний або плямистий), що є одним з важливих і ранніх рентгенологічних ознак РА, кистовидна перебудова кісткової тканини. При розвитку остеопорозу епіфізи ураженого суглоба виглядають більш прозорими, ніж у нормі.

Звуження суглобових щілин є ціною діагностичною ознакою, що свідчить про деструкцію суглобового хряща. Суглобові поверхні стають нечіткими і нерівними, іноді спостерігається пряме стикання кісток, які складають суглоб. При утворенні значного дефекту кортикального шару на рентгенограмах виявляються спочатку поодинокі (II стадія) кісткові ерозії (узури), а потім множинні (III стадія), які з часом істотно збільшуються в розмірах. Кількість і швидкість появи нових узур дозволяє зрозуміти характер перебігу РА.

На пізніх стадіях РА рентгенологічно визначаються виражені деструктивні зміни епіфізів кісток з підвивихами. Фінальною стадією ревматоїдного процесу в суглобах є розвиток множинних анкилозів (IV стадія).

Останнім часом для діагностики РА використовують спеціальні методи дослідження суглобів, зокрема артроскопію. Застосування цього методу дає можливість діагностувати запальні та/або дегенеративні пошкодження хряща, оцінювати стан синовіальної оболонки, а також «прицільно» брати матеріал для подальшого морфологічного дослідження. Артроскопія може істотно допомогти в діагностиці «раннього» РА, про що свідчать результати біопсії синовіальної оболонки суглобів. Так, було встановлено, що гістологічні ознаки хронічного синовіту виявляються вже на самому початку хвороби, причому навіть у клінічно не уражених суглобах.

З нових діагностичних методів слід зазначити комп'ютерну томографію і ЯМР-томографію. З їх допомогою можна виявляти зміни кісток і навколосуглобових тканин, візуалізація яких при виконанні звичайної рентгенографії не представляється можливою.

Широко впроваджується в клінічну практику ультразвукове сканування суглобів. Воно дає можливість визначати в динаміці стан синовіальної оболонки, хряща і суглобової капсули, прилеглих м'язів, а також діагностувати мінімальний суглобовий випіт і асептичний некроз голівок стегнових кісток.

Перебіг. Доброякісний перебіг РА з рідкими загостреннями зустрічається приблизно у 10% пацієнтів. У двох третин хворих захворювання характеризується повільним, але неухильним прогресуванням з неповними клініко-лабораторними ремісіями і частими загостреннями, а у інших спостерігається швидкопрогресуючий перебіг з множинним ураженням суглобів, резистентністю до проведеної терапії і важкими, потенційно смертельними, порушеннями функції внутрішніх органів. При повільно прогресуючих варіантах перебігу РА деструктивні зміни розвиваються в невеликій кількості суглобів, при цьому функціональна недостатність пов'язана, як правило, тільки з активністю імунозапального процесу. При швидко прогресуючому РА ерозивні зміни суглобів наростають лавиноподібно, при цьому спостерігається виразний зв'язок між ушкодженнями і функціональною недостатністю суглобів хворого. Ступеня прогресування РА запропоновані М. Г. Астапенко подані в табл. 5.

Метою антиревматичної терапії є індукція клініко-лабораторної ремісії РА, критерії якої наступні:

• відсутність болю в суглобах при активних і пасивних рухах (біль за 10см аналоговою шкалою дорівнює 0);

• відсутність синовіту, а також запальних змін навколосуглобових м'яких тканин і сухожильних піхв;

• відсутність ранкової скутості;

• ШОЕ не більше 15 мм/год;

• С-реактивний білок у нормі.

Для діагностики ремісії РА перераховані вище критерії повинні зберігатися протягом 6 і більше місяців.

Таблиця 5

Оцінка ступеня прогресування ревматоїдного артриту Прогре-сування Оцінка Відсутнє Немає залучення в процес нових суглобів і наростання дефігурації. Рентгенологічна стадія і функціональна недостатність суглобів попередні Помірне Залучення в патологічний процес одного-двох нових суглобів, невелике збільшення дефігурації раніше уражених суглобів, наростання рентгенологічних змін в межах тієї ж стадії або збільшення її на один ступінь, функціональна недостатність суглобів та ж або вище на один ступінь Виразне Залучення в патологічний процес трьох і більше нових суглобів, помітне збільшення дефігурації раніше уражених суглобів, збільшення рентгенологічної стадії захворювання на два і більше ступеня й функціональної недостатності суглобів на один-два ступеня

Ускладнення. Більшість ускладнень РА пов'язано, як правило, з патогенетичною терапією захворювання, яка проводиться. Разом з тим у хворих РА можливий розвиток вторинного амілоїдозу, остеопорозу (остеопенічного синдрому) та гематологічних порушень, які суттєво впливають як на якість, так і на тривалість життя хворих.

Вторинний амілоідоз зустрічається у 5-10% хворих РА, переважно при тривалому торпідному перебігу хвороби з високою активністю та вираженими деструктивними змінами у суглобах. Відкладення амілоїду в нирках клінічно проявляється поступово наростаючою протеінурією (до 3,5 г/л і більше) з формуванням повного нефротичного синдрому і розвитком хронічної ниркової недостатності. Амілоїд може відкладатися і в шлунково-кишковому тракті, що клінічно виявляється синдромом порушеного всмоктування, завзятими проносами, зниженням маси тіла, порушенням білкового, жирового і вуглеводного обміну, розвитком гіповітамінозу, залізодефіцитної анемії, гепато- і спленомегалії та ін. Пункційна біопсія нирок є найбільш об'єктивним діагностичним тестом вторинного амілоїдозу.

Остеопенічний синдром при РА зустрічається досить часто. Зниження кісткової маси у цих пацієнтів обумовлено, в першу чергу, перебігаючим хронічним імунозапальних процесом, в індукції якого беруть безпосередню участь прозапальні цитокіни, прискорюючі кісткову резорбцію за рахунок стимуляції остеокластогенезу. З цим механізмом пов'язують розвиток локального (навколосуглобового) остеопорозу, проте не виключається і системну дію цитокінів на кісткову тканину, що підтверджує існування зворотної кореляційної залежності між мінеральною щільністю кістки і показниками активності запального процесу (величиною ШОЕ, концентрацією СРБ, сіалових кислот і фібриногену). Втраті кісткової маси сприяє і ураження локомоторного апарату у хворих РА, що призводить до обмеження загальної фізичної і рухової активності. Вивчення метаболізму кісткової тканини за біохімічними маркерами утворення кістки та її розсмоктування показало, що РА асоціюється в першу чергу з підвищеною кістковою резорбцією, а процеси новоутворення кістки, як правило, не порушені.

Розвитку остеопорозу у хворих РА сприяє також широке використання цитостатичних препаратів (метотрексату), циклоспорину А (сандімун) і глюкокортикоїдів (преднізолону), які негативно впливають на процеси кісткового ремоделювання. Так, дія глюкокортикоїдів (ГКС) на кісткову тканину реалізується за допомогою зміни кальцієвого балансу, порушення регуляції статевих гормонів та інгібування процесів формування кісткової тканини. Встановлено, що ГКС порушують абсорбцію як кальцію, так і фосфатів у кишечнику, причому цей механізм, вірогідно, не пов'язаний з метаболізмом вітаміну Е. Доведено також збільшення екскреції кальцію з сечею за рахунок прямої дії ГКС на процеси канальцієвої реабсорбції . Зменшення всмоктування кальцію і підвищення його екскреції призводять до формування негативного кальцієвого балансу, що сприяє розвитку вторинного гіперпаратиреоїдизму і посиленню резорбції кісткової тканини.

Для діагностики остеопорозу краще використовувати метод рентгенівської денситометрії, при цьому зниження показника МЩКТ нижче 2-2,5 стандартних відхилень від пікової кісткової маси асоціюється з ризиком переломів і диктує необхідність призначення антиостеопоретичної терапії. При цьому слід особливо підкреслити, що вирішення питання про призначення того чи іншого виду терапії повинно грунтуватися не тільки на даних денситометрії, але й оцінці інших факторів ризику остеопоретичних переломів. Одним з методів лікування глюкокортикоїдного остеопорозу у хворих РА є застосування препаратів кальцію і вітаміну Е в поєднанні з бісфосфонатами.

Гематологічні порушення, що зустрічаються у хворих РА, різноманітні, при цьому найбільш важкими є цітопенічний синдром і гіпоплазія (аплазія) кісткового мозку. Етіологія і патогенез цих синдромів остаточно не вивчені. Не виключається вірусна етіологія аплазія, що підтверджується рядом клінічних спостережень за хворими з гострою парвовірусною В19 інфекцією, що супроводжується лихоманкою, лейкопенією, анемією, гемолітичним синдромом і червоноклітинною аплазією кісткового мозку. Одужання пацієнтів супроводжується появою в сироватці крові антитіл до парвовірусу В19 і зникненням вірусемії, визначаємої за допомогою полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР). Аплазія кісткового мозку може бути індукована і проведеною цитостатичною терапією РА у пацієнтів з високою індивідуальною чутливістю.

Разом з тим останнім часом все більше з'являється даних про можли ¬ ності поєднання РА і злоякісних гематологічних захворювань - неходжкінських лімфом, множинної мієломи, мієлодиспластичного синдрому, гострих лейкозів тощо, що вимагає знання клінічних проявів цих захворювань, а також методів їх ранньої діагностики.

Найбільш часто з усіх гемобластозів у хворих РА спостерігається розвиток неходжкінських лімфом (НЛ), що представляють собою різнорідну групу пухлин імунної системи позакісткомозгового походження, субстратом яких є клітини лімфатичної системи різного рівня диференціювання. Захворювання становить близько 2% від усіх реєструємих злоякісних пухлин, причому останнім часом відзначається його щорічне зростання на 3-4%. В даний час є переконливі дані про високий потенційний ризик захворіти НЛ у хворих РА (він в 26 разів вище в порівнянні з рівнем захворюваності в популяції), а найбільш висока частота розвитку НЛ реєструється у пацієнтів з первинним або вторинним синдромом Шегрена. Однією з причин даної поєднаної патології може бути тривало існуюча дисфункція імунної системи, вірусна інфекція (доведено наявність антитіл до визначених епітопів вірусу Епштейна-Барр, людського парвовірусу В19 тощо), залишається відкритим питання про можливість збільшення частоти розвику гемобластозів у хворих РА в зв'язку з широким використанням цитостатичних препаратів.

Поєднання РА і множинної мієломи також зустрічається в клінічній практиці. Фактором ризику розвитку захворювання може бути хронічна стимуляція імунної системи і висока В-лімфоцитарна активність, що є причиною мутацій і появи пухлинних клітин, що володіють здатністю до продукції парапротеїнів. Ступінь ризику розвитку захворювання у хворих РА залежить від віку пацієнтів і тривалості основного захворювання.

У хворих РА можливий розвиток і мієлодиспластичного синдрому (МДС), який нерідко є причиною летального результату у цих пацієнтів. Як відомо, МДС характеризується порушенням нормального дозрівання кровотворних клітин з розвитком двох- і трьохросткової цитопенії (лейкопенія, тромбоцитопенія, анемія). Характерною ознакою рефрактерної анемії є нормальний або підвищений рівень заліза в сироватці крові. Ще однією особливістю МДС є його потенційна еволюція в гострий лейкоз, розвитку якого передує цитопенічний синдром. У зв'язку з цим тривало існуюча анемія, тромбоцитопенія ¬ цитопенія, моноцитоз, а також морфологічні зміни нейтрофілів (псевдопельгерівська аномалія) і еритроцитів (багатоядерність, базофільна пунктуація цитоплазми тощо) у разі атипового перебігу РА завжди вимагають виключення МДС. Це передбачає обов'язкове виконання таким хворим стернальной пункції з дослідженням мієлограми і визначенням вмісту сідеробластів, а також трепанобіопсії з подальшим гістологічним вивченням кісткового мозку.

Результати досліджень свідчать про те, що найбільш часто гемобластози розвиваються у хворих у віці старше 50 років, в середньому через 6,5 років від початку РА. Труднощі ранньої діагностики пов'язані з недостатнім знанням практичними лікарями онкогематологічної патології і, відповідно, такі розвиваючіся симптоми, як анемія, лімфаденопатія, спленомегалія, зниження маси тіла, лихоманка і ряд інших, часто інтерпретуваються як системні прояви РА.

Клінічна картина РА на тлі вже розвиненого гемобластозу характеризується більш «м'яким» перебігом, що проявляється меншою вираженістю клінічних симптомів захворювання, незважаючи на високий ступінь активності імунозапального процесу. Крім того, у всіх хворих з поєднаною патологією відзначається висока ефективність проведеної багатокомпонентної хіміотерапії як щодо онкогематологічного, так і ревматичного захворювання, що послужило підставою для призначення більш агресивної цитостатичної терапії хворим РА з тяжкими щвидкопрогресуючими варіантами перебігу захворювання, які супроводжувались вираженими імунологічними порушеннями.

Прогноз і наслідки РА. Ревматоїдний артрит відноситься до числа прогностично несприятливих форм патології людини, причому по цьому показнику його нерідко порівнюють з цукровим діабетом I типу, трьохсудинним ураженням коронарних артерій та ін. Факторами ризику рентгенологічного прогресування та втрати працездатності для хворих РА являються ураження великих суглобів і суглобів кистей, персистуюча висока активність захворювання, високі титри РФ і С-реактивного білку.

Однією з причин несприятливого прогнозу при РА є тривалий період часу між початком хвороби і призначенням адекватної протиревматичної терапії, а також ще ряд факторів:

• раннє ураження великих суглобів;

• висока активність захворювання, яка не купується проведеною імуносупресивною терапією;

• виявлення РФ у сироватці крові хворого протягом першого року захворювання;

• рання поява кісткових узур;

• носійство антигенів НLА DR4/Dw4.

Несприятливий життєвий прогноз визначається прогресуючим ураженням суглобів і внутрішніх органів, а також токсичною дією медикаментозної терапії. Так, згідно з даними зарубіжних досліджень, тривалість життя хворих РА, у порівнянні з популяційною, знижується в середньому на 5-10 років, а стандартизований рівень смертності становить 2,26. Збільшення смертності обумовлено інфекційними ускладненнями (гострі пневмонії, пієлонефрит), септичними і гнійними процесами, що розвиваються на тлі медикаментозного (постцитостатичного) агранулоцитозу, патологією шлунково-кишкового тракту (кровотечі, перфорації), а також серцево-судинними катастрофами (інфаркт міокарда , інсульт).

Диференціальна діагностика. Розгорнута клінічна картина РА при наявності типових рентгенографічних змін суглобів, як правило, не викликає труднощів в постановці діагнозу. У той же час форми хвороби з атиповим початком, при поєднанні РА з іншими хворобами сполучної тканини викликають значні труднощі, що вимагає проведення диференціального діагнозу з іншими захворюваннями, при яких також спостерігається ураження суглобів. Досить часто диференціальний діагноз РА проводиться з реактивними артритами та остеоартроз (табл. 6).

Таблиця 6