Тема 2: ревматоїдний артрит

Ревматоїдний артрит - хронічне системне аутоімунне захворювання сполучної тканини, що супроводжується переважним ураженням периферичних суглобів з розвитком у них ерозивно-деструктивних змін і анкилозувания.

На частку РА припадає 10% від загального числа ревматичних хвороб, а щорічна частота виникнення нових випадків захворювання складає близько 0,02%. Ревматоїдний артрит (РА) - одне з найбільш поширених хронічних запальних захворювань людини, частота котрого в популяції, згідно з даними ВООЗ, становить від 0,6 до 1,3%, а у близьких родичів вона досягає 3-5 %. Жінки хворіють значно частіше в порівнянні з чоловіками (співвідношення 3:1).

Ревматоїдний артрит — хвороба, зумовлена по­рушенням імунного статусу організму (аутоімунні та імунокомплексні механізми розвитку). Основним напрямком лікування хворих на ревматоїдний арт­рит початкових стадій є модифікація перебігу хво­роби шляхом імуномодуляції, пізніх стадій — орто­педичне лікування (артропластика, ендопротезування тощо),

Поширеність ревматоїдного артриту серед на­селення України в цілому залишається стабільною протягом останніх років, але наявна суттєва розбіж­ність показників в областях України. На­прямками подальшого вдосконалення методів діагностики і лікування ревматоїдного артриту може бути своєчасна, диференційна діагностика захво­рювання з реактивними артритами та іншими за­пальними хворобами суглобів; обґрунтоване ви­користання кортикостероїдів; правильний вибір і своєчасне проведення базисної терапії; синовектомія в найбільш уражених суглобах з використанням артроскопічних методів; відпрацювання взаємо­відносин ревматологічної та ортопедо-травматологічної служб з питань термінології, номенклатури, класифікації та програм консервативного й орто­педичного лікування; забезпечення на державно­му рівні реабілітації хворих на ревматоїдний артрит і соціальних заходів, які передбачають покращан­ня якості їх життя.

Основними симптомами РА є постійні болі в суглобах запального характеру і прогресуюче порушення їх функцій, що призводить до зниження якості життя пацієнтів і ранньої інвалідності. Так, майже 50% хворих РА стають інвалідами протягом перших 10 років захворювання, а 10% - протягом перших двох років хвороби. Тривалість життя при РА, згідно з даними проспективних досліджень, також зменшується через супутні захворювання (інфекції, ураження серцево-судинної системи, нирок, легень тощо), розвиток яких пов'язують як з прогресуванням імунозапального процесу, так і з ятрогенною імуносупресією.

Етіологія і патогенез. До теперішнього часу етіологія РА залишається невідомою. Можливо, у розвитку захворювання певну тригерну роль відіграють деякі віруси - вірус Епштейна-Барр, лімфотропний Т-клітинний вірус, людський парвовірус В19 та ін. Зокрема, антитіла до вірусу Епштейна-Барр (ВЕБ) у високих титрах виявляються у 80% хворих РА; виявлена ​​більш висока частота інфікування ВЕБ лімфоцитів у пацієнтів з РА в порівнянні з клітинами здорових донорів. У експерименті розвиток артриту у мишей викликалося культурою ретровірусів, виділених із синовіальної рідини хворих РА. Розглядається точка зору про те, що вірусна інфекція може запускати процес поліклональної В-клітинної активації з наступним синтезом ревматоїдних факторів плазмоцитами, що і спостерігається при РА.

Розвиток РА також пов'язується з генетичною схильністю, яка асоціюється з другим класом генів головного комплексу гістосумісності НLА. Так, близько 90% хворих є носіями НLА-DR1 або одного з трьох варіантів локусу НLА-DR4 (Dw4, Dw14 або Dw15). При цьому носійство НLА-DR4 у хворих з серопозитивним РА досягає 70%, в той час як в популяції частота його зустрічаємості не перевищує 25%. Вплив цих антигенів системи НLА на розвиток РА пов'язаний з наявністю в них загальних амінокислотних послідовностей (глутамін-лізин), що визначають схильність до захворювання. Крім того, є певний зв'язок між локусом НLА-DR4 і важкістю перебігу РА, а також гіперпродукцією ревматоїдних факторів і швидким розвитком ерозійних змін в суглобах.

Ініціальні запальні зміни відбуваються в синовіальній оболонці суглобів, куди «рекрутуються» імунокомпетентні клітини, які продукують прозапальні цитокіни, а також антитіла до компоненту синовії. Збільшення в порожнині суглоба концентрації речовин з потенційно аутоантигенами властивостями ще більше підсилює імунозапальну реакцію, що викликає подальше пошкодження суглобових тканин. При цьому активація і агресивна проліферація синовіальних клітин, а також суглобових макрофагів модулюється різними колонієстимулюючими факторами (КСФ-ГМ, КСФ-Г), цитокінами, продуктами метаболізму арахідонової кислоти та іншими медіаторними субстанціями.

Зокрема, антиген-специфічна активація СD4+ Т-лімфоцитів по Th1типу, характерна для РА, призводить до гіперпродукції інтерлейкіну (ІЛ) -2, -інтерферону, ІЛ-17, а також до дисбалансу між прозапальним (фактор некрозу пухлини α - ФНП-α, ІЛ-1β, ІЛ-6, ІЛ-8 та ін.) і антизапальними цитокінами (ІЛ-4, ІЛ-10, розчиний антагоніст ІЛ-1β та ін.) з переважанням продукції перших над другими.

Не виключено, що запуск Т-клітинної ланки імунітету може відбуватися під дією -інтерферону (ІФН-), продукція якого зростає у відповідь на вірусну інфекцію. У свою чергу, активовані Т-хелпери I типу, продукуючи ІЛ-2 і цілий ряд прозапальних цитокинів, індукують проліферацію В-лімфоцитів і, відповідно, продукцію антитіл. Нарешті, під впливом того чи іншого біологічного агента відбувається значне підвищення вмісту С_зb i C_5b компонентів комплементу, що може вести, в свою чергу, до стимуляції Т-лімфоцитів I типу, а збільшення продукції макрофагами трансформуючого фактора росту α (ТGF-α ) сприяє активації Т-хелперів III типу, причому цей процес протікає без наявності антигену.

Таким чином, під впливом поки не встановленого етіологічного фактора і наявності певних чинників в патологічний процес можуть залучатися практично всі компоненти імунної системи, однак провідне патогенетичне значення в розвитку РА надається порушенням в її Т- і В-клітинних ланках.

Фактору некрозу пухлин-α надається особливе значення в імунопатогенезе РА. Вважається, що в дебюті захворювання переважає синтез саме цього цитокіну, який має здатність запускати цілий каскад імунопатологічних реакцій, у тому числі стимулювати продукцію інших прозапальних субстанцій, а неконтрольований синтез ФНП-α лежить в основі хронізації патологічного процесу і прогресуючих кісткових деструктивних змін. Зокрема, ФНП-α приймає участь у розвитку клінічних ознак запалення (біль, лихоманка, зниження маси тіла та ін.), індукує експресію молекул адгезії, стимулює неоангіогенез, проліферацію фібробластів, що відіграють важливу роль у формуванні ревматоїдного паннуса і т. д.

В результаті виниклих імунних порушень В-лімфоцити продукують агрегований IgG, що володіє здатністю вступати в імунну реакцію на кшталт антиген - антитіло. Сприймаючи змінений IgG як чужорідний антиген, плазматичні клітини синовіальної оболонки виробляють антитіла - ревматоїдні фактори (РФ) - класів IgG і IgM. Результатом взаємодії макрофагів, Т- і В-лімфоцитів є виробка антитіл, що утворюють при з'єднанні з антигеном імунні комплекси, які циркулюють в периферичній крові і відкладаються в тканинах, викликаючи їх ушкодження. У недавніх дослідженнях було переконливо показано, що не тільки РФ, але і аутоантитіла з іншою специфічностью (наприклад, антикератинові антитіла, антиперинуклеарний фактор тощо) можуть відігравати важливу роль в розвитку захворювання.

Таким чином, в основі патогенезу РА лежать глибокі порушення імунної відповіді з дисбалансом кількісного та якісного складу імунокомпетентних клітин, з порушенням їх функціональної активності і клітинної кооперації. При цьому максимальні запальні зміни, індуковані резидентними синовіальними клітинами (синовіоцитами А, фібробластами, дендритними клітинами, Т- і В-лімфоцитами), в дебюті захворювання спостерігаються саме в синовіальній оболонці суглобів, приводячи до її гіперплазії і швидкого збільшення обсягу синовіальної тканини (паннус), яка руйнує суглобовий хрящ та підлеглу субхондральну кістку. При прогресуванні імунних порушень формується типова клінічна картина РА з залученням в патологічний процес багатьох органів і систем організму.

Патоморфологія. Ураження синовіальної оболонки суглобів при РА виявляється порівняно рано. У початковому періоді хвороби спостерігається субсиновіальний набряк, інфільтрація синовіальної оболонки лімфоцитами, поліморфноядерними лейкоцитами, моноцитами і плазматичними клітинами, проліферація і гіперплазія судинної стінки капілярів і посткапілярних венул.

Етіологічний фактор (?)

1.Активація антиген-презентуючих клітин

2. Експресія антигену НLА-DR4

3.Продукція прозапальних цитокинів (ІЛ-1ФНП- та ін.)

1.Активація Т-хелперів I типу (СD4 +) та

цитотоксичних Т-лімфоцитів (СD8 +)

2.Активація адгезивних молекул

3.Гіперпродукція цитокинів (ІЛ-2, ІЛ-6 та ін.)

1.Синтез В-лімфоцитами агрегованих (змінених) Ig

2.Утворення антитіл до агрегованих IgG - ревматоїдних

факторів (РФ)

Клітини СМФ

Т-лімфоцити

(CD4+)

В-лімфоцити

Взаємодія Ig (антитіла) і РФ (антигену) з утворенням імунних комплексів (ІК)

Васкуліт

Відкладання імунних комплексів (ІК) в стінках судин

Фагоцитоз імунних комплексів

Макрофагами гіперпродукція прозапальних цитокинів

викид гістаміну викид протеіназ

Нейтрофілами вивільнення катепсинів колагенази, еластази, мієлопероксидази та ін.

Активація системи комплементу, кинінів, плазмових факторів згортання крові

Ураження синовіальної оболонки, м'яких тканин суглобів, хряща, субхондральної кістки, кісткової тканини епіфізів, внутрішніх органів