Тема 1: гостра ревматична лихоманка

Ревматизм (хвороба Сокольського-Буйо) або, за МКХ-Х, гостра ревматична лихоманка (ГРЛ) - системне імунозапальне захворювання сполучної тканини з переважною локалізацією процесу в серцево-судинній системі, що розвивається у зв'язку з гострою носоглотковою інфекцією, викликаною β-гемолітичним стрептококом групи А, у схильних осіб, головним чином у віці 7-15 років, рідше - у молодих людей (до 23 років). Статевий диморфізм чітко не простежується.

ГРЛ зустрічається у всіх країнах світу. Однак поширеність її залежить від рівня економічного розвитку країн. Захворюваність на ревматизм в економічно розвинених країнах в останні десятиліття різко скоротилася і становить 5 чоловік на 100 тис. населення. У слабо розвинених країнах захворюваність ГРЛ коливається від 27 до 116 чоловік на 100 тис. населення (дані ВООЗ, 1989).

У Росії, за станом на 2007 р., первинна захворюваність ГРЛ склала 0,016 на 1000 населення. Частота вперше виявленої хронічної ревматичної хвороби серця (ХРБС) - 0,11 на 1000, в тому числі ревматичних вад серця (РВС) - 0.08 на 1000 населення. Поширеність хронічної ревматичної хвороби серця серед дітей і підлітків становить 0,3 і 0,58 на 1000 відповідально; серед дорослого населення - 2,08 на 1000.

Кількість зареєстрованих хворих з ХРБС і РВС, у тому числі з діагнозами, встановленими вперше в житті, зменшується по роках значно повільніше, ніж з ГРЛ. При цьому ревматична хвороба серця (РХС) залишається найбільш частою причиною смерті від серцево-судинних захворювань у віці до 35 років у більшості країн світу. У багатьох країнах, що розвиваються РХС становлять майже половину всіх випадків серцево-судинних хвороб.

В Україні відзначається позитивна тенденція до знижен­ня захворюваності та поширеності гострого рев­матиму. Поряд з цим, поширеність хронічних рев­матичних хвороб серця суттєво не знижується. Це свідчить про несвоєчасне виявлення цієї патології, перш за все, у дітей і підлітків, що спричиняє формування ревматичних вад серця і підвищення показників первинної інвалідності та смертності. Тому актуальність проблеми профілактики ревматизму та активного його ліку­вання очевидна.

Як відомо, ревматизм призводить до тривалої непрацездатності і інвалідизації людей найбільш продуктивного віку. Причому в молоді показники інвалідизації внаслідок ревматизму перевищують такі при ішемічній хворобі серця і гіпертонічній хворобі.

Хоча рівень захворюваності ревматизмом знизився, поширеність його в Україні залишається досить високою — від 0,99 до 0,16 на 10 тис. дорослого населення. А в останні роки відзначається ріст первинної захворюваності з 0,05 до 0,08 на 10 тис. чол.

Оскільки ревматизм — контрольована за етіо­логічним фактором (β- гемолітичний стрептокок групи А) хвороба, цілком можливе проведення ефективної первинної та вторинної профілактики цього захворювання, що включає:

• активну боротьбу з персистуючою стрептоко­ковою інфекцією, особливо у людей з високими титрами антистрептококових антитіл;

• диспансерний нагляд за хворими ревматич­ного профілю;

• координацію роботи ревматологічної, педі­атричної та кардіохірургічної служб з питань збереження та вдосконалення існуючої системи дис­пансерного нагляду, реабілітації хворих та відбору пацієнтів для кардіохірургічного лікування.

Спостерігається значна розбіжність у показниках гострої ревматичної гарячки серед областей України. Так, досить низькі по­казники спостерігаються в Івано-Франківській, Черкаській, Вінницькій, Одеській, Сумській, Тер­нопільській, Харківській, Чернівецькій областях, Севастополі та Автономній Республіці Крим. У той же час високі показники спостерігаються в м. Києві, Полтавській, Донецькій, Київській, Ми­колаївській та Львівській областях. Така роз­біжність у показниках свідчить про неодноз­начність підходів до діагностики гострої ревма­тичної гарячки і відповідно до тактики первинної та вторинної її профілактики. В останні роки РВС є причиною інвалідності у 50% хворих. Наведені дані свідчать про високу актуальність проблеми ревматизму і необхідності привернення уваги до неї не тільки ревматологів, але і терапевтів, лікарів загальної практики і ін.

Етіологія і патогенез. При ГРЛ доведена етіологічна роль β-гемолі-тичного стрептокока групи А. Відомо близько 80 штамів стрептокока групи А. Штам визначається видом білка в клітинній стінці (М-протеїну). Найбільш ревматогенними є штами М5, М6, М18 і М24. Вони частіше, ніж інші штами, асоціюються з виникненням ГРЛ. Однак конкретний бактеріальний ревматогенний фактор поки не виявлено.

Оболонка стрептокока має декілька шарів, стійких до зовнішніх впливів. Зовні розташовується капсула, що володіє гідрофільністю, вона екранує поверхневі білки стрептокока, що ускладнює розпізнавання їх імунокомпетентними клітинами, ефективність опсонізації збудника, а отже, і боротьбу з ним. Під капсулою стрептокока знаходиться клітинна стінка, що містить М-протеїн, ліпохолеву кислоту, полісахариди, пептидоглікан, рецептори. Середній шар утримує груповий полісахарид, а внутрішній шар складається з полігліканів, які надають клітині ригідність. Всередині цитоплазматичної мембрани знаходяться рибосоми і мітохондрії. Зовні є фібрії (виступи), за допомогою яких стрептокок прикріплюється до слизової оболонки носоглотки або лейкоцитів.

Гемолітична А-стрептококова інфекція має пряму або опосередковану шкідливу дію на тканини. Стрептококи можуть виділяти велику кількість біологічно активних речовин, які секретуються в зовнішнє середовище або впливають на навколишні клітини. Серед них основну роль відіграє М-протеїн клітинної стінки стрептокока, що є фактором вірулентності. М-протеїн відіграє провідну роль у стійкості стрептокока до фагоцитозу, пригнічує міграцію лейкоцитов і активацію комплементу. Крім того, навіть у процесі однієї атаки М-протеїн модифікує свої антигенні властивості.

Не менш важливими ушкоджуючими фактороми є стрептококові токсини: еритрогенний токсин, гемолізини (стрептолізин-0 і стрептолізин-S), фібринолізин (стрептокіназа), гіалуронідаза, протеіназа, дезоксирибонуклеаза В та ін. Вони мають пірогенні, цитотоксичні, імунореактивні властивості, зумовлюють деструкцію оточуючих тканин, призводять до вироблення антитоксичних антитіл, зниження фагоцитарної активності нейтрофілів і ін.

Ліпохолева кислота разом з М-протеїном входить до складу фібрій стрептокока. Частково вона виділяється стрептококом в зовнішнє середовище у вільному стані і цитотоксично діє на фібробласти, клітини міокарду і нирок. Пептидоглікани в комплексі з полісахаридом пригнічують міграцію гранулоцитів і макрофагів, мають лейкотоксичну і еритротоксичну дію, потенцюють запальний процес у печінці, міокарді та синовіальній оболонці.

Важливим фактором вірулентності стрептокока є рецептори до Fс-фрагменту імуноглобуліну G, які здатні зв'язуватися з усіма субкласами імуноглобуліну G людини. Неспецифічна рецепція імуноглобуліну G надає антиопсонізуючий ефект, що перешкоджає розпізнаванню стрептокока фагоцитами і імунокомпетентними клітинами. Ефективну опсонізацію збудника можуть забезпечити лише антитіла, які специфічно зв'язуються з детермінантами рецептора, або антиімуноглобуліни. Останні виконують захисну роль в інфікованому організмі. Однак при надмірному їх утворені вони можуть виконувати роль імуносупресантів, що сприяють розвитку аутоімунного процесу.

Центральне місце в індукції аутоімунних реакцій відводиться антигенам стрептокока, які перехресно реагують з антигенами тканин людини. В даний час відомі подібні антигенні структури - клітинна стінка стрептокока групи А, м'язова клітина міокарду (кардіальний міозин, сарколема кардіоміоцитів, фібробласти сполучної тканини серця) і судинна стінка, структурний глікопротеїн сполучної тканини клапанів серця, цитоплазма нейронів субталамічного і хвостатого ядер головного мозку, епітелій коркової і медулярної зон тимусу. Уявлення про наявність «антигенної мімікрії» між антигенними детермінантами компонентів стрептокока і тканин організму людини дозволяють пояснити все розмаїття клінічних проявів ревматизму, а також механізми розвитку міокардиту і вальвуліту при ГРЛ.

Утворені при цьому перехресно реагуючі антитіла (до елементів сполучної тканини, міокарду, клапанів серця, до структурного глікопротеїну) відіграють ключову роль в патогенезі ГРЛ.

Непрямим підтвердженням значення стрептококової інфекції при ГРЛ слід вважати виявлення у переважної більшості хворих різних протистрептококових антитіл - антистрептолізину-О (АСЛ-О), антистрептогіалуронідази (АСГ), антистрептокінази (АСК), антидезоксирибонуклеази В (анти-ДНКази В) у високих титрах .

При гістологічному дослідженні біопсованного міокарду (під час кардіохірургічної операції) виявлено В- і Т-клітинну інфільтрацію, що доводить значиму роль імунних порушень у патогенезі ГРЛ.

Передбачається зв'язок ГРЛ з антигенами гістосумісності НLА А8, В5, В7, ВW35. У хворих словянських національностей переважають НLА А11, В35, DR5, DR7, CW2, CW3. Показано, що у пацієнтів з клапанними ураженнями серця підвищена частота носійства НLА А3, при ураженні аортального клапана - В15. Однак НLА як маркер, асоційований зі схильністю до ревматичної лихоманки, переконливо не доведений.

Висловлено припущення про наявність зв'язків між схильністю до ГРЛ і успадкуванням певного варіанту гаптоглобіну і специфічних алоантигенів В-лімфоцитів, що визначається за допомогою моноклональних антитіл (D8/17). Висока частота його виявлення у хворих ГРЛ і РВС (від 92 до 100%) у порівнянні з показниками такої в контрольній групі (10-15%) дозволила ряду авторів ввести його до переліку діагностичних критеріїв ГРЛ.

Вважають, що цей маркер може вказувати на наявність схильності до ГРЛ у осіб, ще не інфікованих стрептококом. Відомо, що для розвитку ревматичного запалення необхідна сенсибілізація організму до стрептокока, тобто повторне інфікування збудником. Цим пояснюється той факт, що діти раннього віку (до 3 років) ГРЛ практично не хворіють. Схема патогенезу ГРЛ подана на мал. 1.

Мал.1. Схема патогенезу ГРЛ

Наявність стрептокока групи А може бути ознакою гострого інфекційного захворювання або бактеріоносійства. У першому випадку в організмі людини виробляються протистрептококові антитіла, у другому - цього не відбувається. У хворих фарингітом ці два стани нерідко важко диференціювати клінічно. Допомагає в діагностиці ГРЛ дослідження в динаміці протистрептококових антитіл. Вважається, що хворий ангіною, із загостренням хронічного тонзиліту не тільки піддається ризику розвитку ГРЛ, але може бути джерелом інфікування осіб, які перебувають з ним у тісному контакті. Бактеріоносій не має високого ризику розвитку ГРЛ і не інфікує оточуючих осіб.

Патоморфологія. Розвиток патологічного процесу в сполучній тканині при ревмокардиті проходить 4 фази: мукоїдне набухання, фібриноїдне набухання, ревматична гранульома, склероз.

У першій фазі відзначається підвищення активності муколітичних ферментів, внаслідок чого настає деполімеризація і розпад глікозаміногліканів основної речовини сполучної тканини. Відбувається накопичення гіалуронової кислоти, що володіє гідрофільністю, за рахунок чого підвищується тканинна і судинна проникність, що веде до гідратації та набухання основної сполучної субстанції. Зміни в цій фазі зворотні і у випадку успішного лікування структура сполучної тканини може повністю відновитися.

У другій фазі процеси дезорганізації сполучної тканини посилюються. В область уражених тканин проникають білки плазми, у тому числі фібриноген, що веде до утворення фібриноїду (аморфна маса). Одночасно з'являються місцеві осередки некрозу. Зміни, що відбуваються в цій фазі, вже незворотні.

У третій фазі формуються Ашоф-Талалаєвські гранульоми в результаті проліферації місцевих сполучнотканинних клітин навколо вогнищ фібриноїдного некрозу, які є проявами специфічної клітинної реакції на пошкодження сполучної тканини. Цикл розвитку гранульоми становить 3-4 місяці. Гранульоми найчастіше розташовуються в периваскулярній сполучній тканині, інтерстиції міокарду (переважно лівого шлуночка), в сосочкових м'язах, в міжпередсердній перегородці, а також у ендокарді і адвентиції судин. Ревматична гранульома - специфічна морфологічна ознака ревматизму, але не завжди активного. Гістологічним критерієм активності ревматичного процесу (кардиту) є наявність Ашоф-Талалаївських гранульом з ексудативним типом запалення на тлі набряку колагенових волокон.

Четверта фаза завершує процес дезорганізації сполучної тканини в результаті ревматичного запалення і характеризується еволюцією гранульоми в склероз або результатом фібриноїду в гіаліноз (первинний склероз), тобто утворенням рубця. Іноді процес проходить не всі стадії, може бути перехід I стадії в III, II - в IV. Це залежить від реактивності організму і проведеного лікування.

Іншим морфологічним субстратом ураження серця при ГРЛ є неспецифічна запальна реакція, по суті аналогічна такій в серозних оболонках, суглобах і інших органах. Вона складається з набряку міжм'язової сполучної тканини, випотівання фібрину, інфільтрації клітинними елементами, переважно поліморфноядерними лейкоцитами і лімфоцитами. Цей неспецифічний ексудативно-проліферативний компонент запалення визначає клінічні прояви захворювання і корелює з активністю патологічного процесу, а також вираженістю кардиту. Ці закономірності особливо яскраво виражені в дитячому віці.

У тканинах суглобів при ревматичному поліартриті спостерігаються процеси дезорганізації сполучної тканини, ексудативне запалення, васкуліт з виходом в помірний фіброз. Особливістю ревматичного ураження суглобів є зворотність процесу не тільки у фазі мукоїдного набухання, а й в початкових стадіях фібриноїдних змін.

В основі ураження нирок, легень, нервової системи, шкіри та підшкірної клітковини лежать васкуліти і періваскуліти. У головному мозку при ГРЛ можуть виникати атрофічні і дистрофічні зміни нервових клітин смугастого тіла, зернистого шару кори, молекулярного шару мозочка, субталамічних ядер і чорної субстанції, що розвиваються поза судинними змінами і лежать в основі ревматичної хореї.

Серозні оболонки постійно залучаються в патологічний процес, особливо за високої активності ревматизму, обумовлюючи картину серозного, серозно-фіброзного і фібринозного запалення.

Класифікація ревматизму запропонована О. І. Нестеровим і затверджена на симпозіумі Всесоюзного антиревматичного комітету в 1964 р. Класифікація передбачає виділення особливостей клінічних проявів ревматизму, фази захворювання, ступеня активності, варіантів перебігу і ускладнень у вигляді недостатності кровообігу (табл. 1).

Таблиця 1

Робоча класифікація і номенклатура ревматизму (О. І. Нестеров, 1964)

Фаза і ступінь активності ревматизму	Клініко-анатомічна характеристика ураження		Характер перебігу процесу	Недостатність кровообігу, НК
	серця	інших систем і органів
Активна:	Ревмокардит первиннийбез вад клапана	Поліартрит, серозити (плеврит, перитоніт, аб домінальний синдром)	Гострий Підгост-рий	НК 0 НК I
Ступінь активності I, II, III	Ревмокардит зворотний з вадою сердца (якою)	Хорея, енцефаліт, ме-нінгоенцефаліт, цереб-ральний васкуліт, нер-вово-психічні розлади	Затяжний Безперер-вно-реци-див-ючий	НК ІІА НК ІІБ НК III
Неактивна	Ревматизм без явних змін з боку серця 1. Ревматич-ний міокар-діосклероз 2.Вада серця (яка)	Васкуліти, нефрити, гепатит, пневмонія, ураження шкіри, ірит, іридоцикліт, тиреоідит Наслідки і залишкові явища перенесених позасерцевих уражень	Латентний

На даний час ревматичний процес має ряд особливостей. Так, перебіг захворювання набув більш легкого характеру, частіше спостерігаються помірний та мінімальний ступінь активності, рідко розвиваються важкий кардит, застійна недостатність кровообігу і різні вісцерити, знизився відсоток формування вад серця, а також їх тяжкість. У 2001 р. на з'їзді ревматологів Росії був запропонований новий варіант робочої класифікація ревматичної лихоманки, модифікований в 2003 р. Асоціацією ревматологів Росії, в якому були враховані сучасні особливості ревматизму (табл. 2).

Таблиця 2