Методы оценки эффективности бронхолитиков

Для исследования функции легких могут применяться спирография и пикфлоуметрия, которые обеспечивают определение степени бронхиальной обструкции, ее колебания и обратимость.

С помощью спирометров измеряют жизненную емкость легких, форсированную жизненную емкость легких, а также обьем форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ₁, причем данный параметр является лучшим для определения степени тяжести заболевания. Однако эти приборы не всегда удобны, дорогостоящи, поэтому в первую очередь применяются для диагностики и мониторирования течения заболевания.

Пикфлоуметрия позволяет определить пиковую скорость выдоха (ПСВ), которая коррелирует со значением ОФВ₁. Пикфлоуметры портативны, удобны и недороги. Они могут применяться не только в условиях поликлиник и стационаров, но и дома, что позволяет контролировать тяжесть состояния и реакцию на лечение. Рекомендуется измерять не только оптимальные индивидуальные показатели ПСВ. но и разброс этого показателя - разницу между утренним значением до ингаляции бронходилататора и вечерним после ингаляции. Диагностическое значение имеет увеличение разброса ПСВ более 20%.

Препараты, контролирующие течение бронхиальной астмы

Препараты, контролирующие течение заболевания, принимаются ежедневно и длительно, что позволяет достичь и поддерживать ремиссию астмы. К ним относятся противовоспалительные препараты: ингаляционные и системные ГК, стабилизаторы клеточных мембран, антилейкотриеновые препараты (блокаторы 5-липооксигеназы, ингибиторы лейкотриенов) и бронходилататоры длительного действия (пролонгированные теофиллины,  ₂-агонисты длительного действия).

ИНГАЛЯЦИОННЫЕ ГЛЮКОКОРТИКОИДЫ

Ингаляционные ГК в настоящее время являются наиболее эффективными препаратами для поддерживающей терапии бронхиальной астмы. Их применение базируется на мощном местном противовоспалительном действии и приводит к уменьшению симптомов заболевания, улучшению функции легких, снижению гиперчувствительности бронхов, тяжести обострений и улучшению качества жизни. Ингаляционные ГК рассматриваются как препараты выбора у больных со средне-тяжелой и тяжелой астмой. Ингаляционные ГК нельзя использовать для купирования приступа бронхиальной астмы, так как их эффект развивается медленно, в течение 1 недели, а максимальное действие отмечается примерно через 6 недель от начала терапии.

Для ингаляционного введения используются беклометазон, флунизолид, будезонид, триамциналона ацетонид и флутиказон.

Фармакодинамика. Точный механизм действия не известен. Важными являются следующие элементы:

• снижение синтезаивысвобождения лейкотриенов и простагландинов за счет вмешательства в метаболизм арахидоновой кислоты;

• ингибирование выработки и секреции цитокинов и активации молекул адгезии;

• снижение проницаемости капилляров;

• предотвращение прямой миграции и активации клеток воспаления;

• повышение числа и чувствительности ₂-рецепторов гладкой мускулатуры бронхов;

• торможение м-холинергической стимуляции бронхов.

Фармакокинетика. При ингаляционном введении только 10-20% глюкокортикоидов достигают дыхательных путей и оказывает местное противовоспалительное действие. Эта часть препарата практически полностью поступает в системный кровоток. Остальные 80-90% задерживаются в полости рта и затем проглатываются. Для увеличения степени проникновения препарата в бронхи используется спейсер. После всасывания в ЖКТ значительная часть препарата подвергается пресистемному метаболизму в печени. Безопасность препарата обратно пропорциональна его системной биодоступности: у флунизолида биодоступность около 20%, у будезонида - 10%, у беклометазона < 5%, у флутиказона менее 1% (таблица 1).

Таблица 1. Сравнительная характеристика ингаляционных глюкокортикоидов

(Applied Theraeutics, 1995)

Препарат	Местная активность	Системная биодоступность (%)	Период полужизни в плазме (ч)
Беклометазон	500	<5	15
Флунизолид	> 100	20	1,6
Триамцинолон	100	Нет данных	0,5-1
Будезонид	1000	10	2-2,8 ч
Флутиказон	1000	< 1	нет данных

Место в терапии. Ингаляционные ГК должны использоваться на максимально ранней стадии терапии астмы. Весомым аргументом в пользу этого является тот факт, что такая терапия позволяет и у детей, и у взрослых предупредить или отсрочить заболеваемость, смертность и, возможно, структурные изменения бронхов, возникающие в результате бесконтрольно развивающегося бронхиального воспаления и приводящие к необратимой обструкции. Лечение ингаляционными ГК восстанавливает реакцию больного на бронходилятаторы и в то же время позволяет уменьшить частоту их применения. Эти препараты особенно показаны больным со стероидозависимой БА, когда на фоне лечения удается снизить дозы системных ГК, уменьшить риск развития побочных эффектов. Существуют специальные интраназальные лекарственные формы ингаляционных ГК для лечения аллергических ринитов.

Нежелательные реакции. Ингаляционные ГК практически не вызывают системных нежелательных реакций, присущих пероральным препаратам. Только при длительном использовании в высоких суточных дозах они могут оказывать незначительное угнетающее влияние" на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему. Низкая системная активность связана с их быстрой инактивацией в печени и, частично, в легких.

Местные реакции отмечаются редко:

1. Дисфония (<2%), обусловленная миопатией мышц гортани, обратима и проходит при. отмене.

2. Орофарингеальный кандидоз (<2%). Факторами риска являются пожилой возраст, ингаляции более 2 раз в день, одновременное назначение антибиотиков и/или ГК внутрь.

3. Спорадический кашель за счет раздражения верхних дыхательных путей (<4%).

Меры профилактики: применение препарата перед приемом пищи, полоскание полости рта и горла после ингаляции, использование спейсера.

ПРЕПАРАТЫ

БЕКЛОМЕТАЗОН

Рассматривается как "золотой стандарт" среди ингаляционных ГК. Обладает минимальным системным действием. Тем не менее, при длительном применении беклометазона в дозах 1000-2000 мкг/сутки у взрослых пациентов отмечены умеренные явления остеопороза, сравнимые с таковыми при длительном приеме внутрь преднизолона в суточной дозе 5-10 мг.

Дозировка: ингаляционно - 200-1600 мкг/сутки в 2-3 приема. На 2 ступени лечения используются низкие/средние, а на 3 - максимальные суточные дозы.

Принципы дозирования у детей.

Стартовая доза - 400-600 мкг; длительность курса 6-8 недель. При недостаточном эффекте увеличение дозы на 50% или назначение в комбинации с бронходилататорами длительного действия, блокаторами лейкотриеновых рецепторов. При достижении эффекта - уменьшение дозы на 25-50% каждые-6-8 недель до поддерживающей величины.

Формы выпуска:

- дозированные ингаляторы, содержащие в дозе 50, 100 (альдецин, беклат, бекломет, бекотид) и 250 мкг (беклокорт-форте, беклофорт) беклометазона дипропионата;

- бекодиск - особая форма выпуска беклометазона в виде порошка в разовых дозах 100 и 200 мкг, расположенных в ротадисках (блистерах из фольги), которые ингалируются с помощью специального ингалятора (дискхалера);

- дозированные ингаляторы для интраназального введения, содержащие в одной дозе 50 мкг беклометазона дипропионата (альдецин. беконазе, бекломет-назаль, гнадион).

ФЛУНИЗОЛИД

По местной противовоспалительной активности уступает беклометазону, применяется в более высоких дозах. Вероятность системного действия выше, а развитие кандидоза ротовой полости отмечается реже.

Дозировка: ингаляционно 1000-2000 мкг/день в 2 приема; интраназально взрослым - по 50 мкг в каждую половину носа 2-3 раза в день, детям - по 25-50 мкг в каждую половину носа 1 раз в день. Стартовая доза у детей - 750-1250 мкг.

Формы выпуска:

- дозированный ингалятор со спейсером, содержащий в одной дозе 250 мкг флунизолида (ингакорт);

- дозированный ингалятор для интраназального применения, содержащий в одной дозе 25 мкг флунизолида (синтарис).

БУДЕЗОНИД

При ингаляционном применении будезонид оказывает несколько более сильный эффект, чем беклометазон. Меньше влияет на функцию надпочечников. У взрослых используется в таких же дозах. Стартовая доза у детей - 200-400 мкг.

Отмечена высокая эффективность будезонида у детей с тяжелой формой острого ларинготрахеита ("ложный круп"). Препарат ингалируется с помощью небулайзера в дозе 2 мг. Эффект развивается в течение 1 часа.

Формы выпуска:

- дозированные ингаляторы, содержащие водной дозе 50 и 100 мкг (пульмикорт) и 200 мкг (бенакорт) будезонида;

- дозированные интраназальные ингаляторы, содержащие в одной дозе 50 мкг будезонида (ринокорт).

ТРИАМЦИНОЛОНА АЦЕТОНИД

По глюкокортикоидной активности триамцинолона ацетонид в 8 раз превосходит преднизолон, хотя сам триамцинолон активнее лишь на 20%. Как и другие ингаляционные ГК, быстро инактивируется в печени.

Дозировка: инфляционно - 600-800 мкг/день в 3-4 приема, максимально -1600 мкг/день: дети в возрасте 6-12 лет - 300-800 мкг/день, максимально - 1200 мкг/день; интраназально - взрослые и дети старше 12 лет - по 110-220 мкг/день в каждую половину носа.

Формы выпуска:

- азмакорт - дозированный ингалятор со встроенным спейсером, содержащий в одной дозе 100 мкг триамцинолона ацетонида;

- назакорт - дозированный интраназальный ингалятор, содержащий в одной дозе 55 мкг триамцинолона ацетонида.

ФЛУТИКАЗОН

Имеет наибольший аффинитет к глюкокортикоидным рецепторам, примерно в 2 раза превосходя будезонид. Обладает мощным местным противовоспалительным действием, в 2 раза более сильным, чем у беклометазона. При применении флутиказона значительно быстрее - на 3-5 сутки - улучшается функция легких. За счет низкой биодоступности флутиказон обладает минимальными системными эффектами. Контролируемые исследования показали, что даже в дозе 2000 мкг/сутки флутиказон не влияет на уровень гидрокортизона в крови.

Используется в 2 раза более низких дозах, чем беклометазон. Стартовая доза у детей - 200-400 мкг.

Формы выпуска:

- фликсотид - дозированный ингалятор, содержащий в одной дозе 25, 50, 125 и 250 мкг флутиказона; ротадиски, содержащий в одной дозе 50, 100, 250 и 500 мкг флутиказона;

- фликсоназе - дозированный интраназальный ингалятор, содержащий в одной дозе 50 мкг флутиказона.

СТАБИЛИЗАТОРЫ КЛЕТОЧНЫХ МЕМБРАН

ХРОМОГЛИКАТ НАТРИЯ (кромолин натрия, интал, ломудал, кропоз и др.).

Стабилизирует мембраны сенсибилизированных тучных клеток и предупреждает поступление кальция внутрь клеток, .в результате чего блокируется высвобождение биологически активных веществ. Не обладает бронходилатирующим и антигистаминным действием.

Фармакодинамика.

• Блокирует раннюю и, в меньшей степени, позднюю фазу аллергениндуцированного бронхоспазма. Контролирует высвобождение медиаторов воспаления из тучных клеток, обусловленное lgE-механизмом, и обладает подавляющим селективным действием на другие клетки воспаления (макрофаги, эозинофилы, моноциты) и их медиаторы. Данные эффекты являются дозозависимыми.

• Снижает реактивность бронхов независимо от действия на тучные клетки. Позволяет предупредить рефлекторную бронхообструкцию при воздействии некоторых химических агентов

(диоксид серы), холодного воздуха и ингаляцию различных жидкостей, а также в ответ на физическую нагрузку.

Таким образом, хромогликат натрия ингибирует высвобождение медиаторов и, соответственно, прерывает процессы, приводящие к формированию воспаления и деструкции эпителия, вызывающие развитие астматических реакций. Хромогликат натрия также уменьшает проницаемость сосудов слизистой и ограничивает доступ аллергена и неспецифических стимулов к тучным клеткам, нервным и гладкомышечным клеткам слизистой бронхов. Кроме того, препарат блокирует рефлекторную бронхоконстрикцию.

Фармакокинетика. Плохо всасывается в ЖКТ (1-3%), но легко абсорбируется в легких. После ингаляции около 90% препарата оседает в трахее и крупных бронхах. Концентрация препарата в плазме крови достигает максимума через 5-10 мин после ингаляции и затем быстро падает. Выводится из организма в неизмененном виде с мочой и желчью приблизительно в равных количествах. Период полувыведения составляет около 90 мин. Длительность действия препарата 5 часов, для улучшения проникновения в бронхиальное дерево при наличии бронхоспазма за 5-10 мин до ингаляции хромогликата натрия рекомендуется сделать 1-2 вдоха р₂-агониста короткого действия (сальбутамол, фенотерол, тербуталин).

Место в терапии. Обычно используется в качестве стартового средства при легкой и среднетяжелой астме.

Особенности применения:

• применяется только профилактически;

• клинический эффект развивается постепенно (проявляется через 2 недели, максимальная выраженность через 4-6 недель) и сохраняется некоторое время после отмены;

• эффективность выше у детей старше 6 лет и больных молодого возраста;

• более эффективен при интермиттирующем течении астмы, при сезонных обострениях, при астме физической нагрузки;

• эффективность не снижается при длительном применении.

При БА хромогликат натрия применяют для ингаляций в форме порошка с помощью специального ингалятора (спинхалера), дозированного ингалятора или раствора. Назначают четыре раза в день с 4-6 часовыми интервалами.

Специальные лекарственные формы применяются при аллергических ринитах (Ринакром), аллергических конъюнктивитах (Оптикром), пищевой аллергии (Налкром).

Нежелательные реакции. Хромогликат натрия является безопасным препаратом. Иногда может вызывать кашель, обусловленный механическим раздражением полости рта и горла, верхних отделов дыхательных путей. В капсуле кроме активного вещества содержится наполнитель - лактоза, - способная у некоторых больных может провоцировать бронхоспазм (неспецифический).

Формы выпуска:

ИНТАЛ в капсулах; 1 капсула содержит 20 мг хромогликата натрия и 20 мг лактозы.

ИНТАЛ, дозированный ингалятор; 1 доза содержит 1 мг хромогликата натрия.

КРОПОЗ, дозированный ингалятор; 1 доза содержит 5 мг кромоглициевой кислоты.

Раствор ИНТАЛА для нейбулайзера;1ампула содержит 20 мг хромогликата натрия в 2 мл

изотонического раствора.

РИНАКРОМ, ОПТИКРОМ, 1 мл содержит 40 мг хромогликата натрия в растворе.

КРОМОГЕКСАЛ, спрей назальный, 1 доза содержит 2,8 мг хромоглициевой кислоты.

КРОМОГЕКСАЛ, глазные капли, в 1 мл содержится 20 мг хромогликата натрия

НАЛКРОМ в капсулах для приема внутрь: 1 капсула содержит 100 мг хромогликата натрия.

НЕДОКРОМИЛ НАТРИЯ (Тайлед).

По сравнению с хромогликатом натрия недокромил натрия подавляет активацию и высвобождение медиаторов из большего числа клеток: эозинофилов, нейтрофилов, тучных клеток, моноцитов, макрофагов и тромбоцитов, участвующих в астматическом хроническом небактериальном воспалении. При исследованиях in vitro и in vivo противовоспалительный эффект препарата оказался в 4-10 раз выше, чем у хромогликата натрия.

Фармакокинетика. После ингаляционного введения около 90% препарата оседает в полости рта, трахее, крупных бронхах и лишь около 10% попадает в легочную ткань, где и оказывает свое основное действие. Большая часть препарата попадает в ЖКТ, однако всасывается лишь около 3%. Концентрация в плазме достигает максимума через несколько минут. Период полувыведения составляет 90 мин. Не метаболизируется, элиминируется с мочой и стулом.

Место в терапии. Недокромил натрия можно использовать для поддерживающей терапии на начальных этапах лечения астмы. В нескольких многоцентровых клинических исследованиях показана достоверно более высокая его эффективность по сравнению с хромогликатом натрия.

Применяют недокромил натрия для профилактики приступов при всех видах БА, начиная с 2 мг дважды в день до 4-8 мг 4 раза в сутки. Действие препарата следует оценивать не ранее чем через месяц от начала лечения.

Нежелательные реакции. Никаких серьезных нежелательных реакций не выявлено. Может отмечаться кашель или кратковременный бронхоспазм, неприятный вкус (15-20%), тошнота, рвота, диспепсия, боли в животе, головная боль. Местные реакции встречаются редко в виде набухания слизистой носа и чувства раздражения.

Формы выпуска.

Дозированный аэрозоль для ингаляций, 112 доз (1 доза - 2 мг). Существует лекарственная форма с приятным мятным вкусом - Тайлед Минт с синхронером для детей старше 5 лет и пожилых.

Недокромил спрей, 1% раствор (тиларин) для лечения аллергических ринитов.

Глазные капли, 2% раствор недокромила натрия (тилавист) для лечения аллергических коньюнктивитов.

КЕТОТИФЕН (задитен, позитен, астафен)

Длительное время использовался для профилактического лечения БА, но в настоящее время отношение к препарату пересмотрено. Он не имеет самостоятельного значения в терапии БА и используется при лечении пищевой аллергии, либо в качестве антигистаминного препарата.

Фарманодинамика. Кетотифен блокирует кальциевые каналы в мембранах тучных клеток, стабилизирует их, уменьшая выход медиаторов анафилаксии. В отличие от хромогликата натрия и недокромила натрия, кетотифен является блокатором Hi-гистаминовых рецепторов, сравнимым по силе эффекта с клемастином (тавегилом).

Фармакокинетика. Кетотифен хорошо всасывается в ЖКТ. Биодоступность составляет 50% за счет эффекта первого прохождения через печень. Максимальная концентрация в плазме достигается через 2-4 часа. Проникает через гематоэнцефалический барьер. Период полувыведения составляет 20 часов. Отчетливый терапевтический эффект развивается через 10-12 недель приема препарата. Метаболизируется в печени. Элиминируется в одинаковых количествах с мочой и желчью. Характер метаболизма у детей такой же, как у взрослых, однако у детей клиренс более высокий. В связи с этим детям старше 3 лет необходима такая же суточная доза, как и взрослым.

Нежелательные реакции: седативный эффект; усиление эффекта препаратов, угнетающих ЦНС (снотворные, седативные, алкоголь). Возможны временные головокружения, сухость во рту. повышение аппетита.

Противопоказания: беременность, кормление грудью.

Дозировка: Детям младшего возраста: 0,025 мг/кг 2 раза в день; взрослым и детям старше 14 лет: 1-2 мг 2 раза в день во время еды.

Формы выпуска: капсулы и таблетки по 0,001 г; сироп, содержащий 0,2 мг в 1 мл.

АНТИЛЕЙКОТРИЕНОВЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Эта группа включает ингибитор 5-липооксигеназы зилеутон, а также блокаторы лейкотриеновых рецепторов зафирлукаст и монтелукаст, представляющие собой новое поколение пероральных противовоспалительных препаратов для длительной терапии БА.

ЗИЛЕУТОН

Фармакодинамика. Уменьшает образование лейкотриенов С₄, D₄, E₄ и оказывает дополнительное блокирующее действие на лейкотриен В₄, не характерное для блокаторов лейкотриеновых рецепторов.

Применяется для лечения легкой персистирующей астмы у взрослых и детей старше 12 лет. Проведенные клинические испытания показали меньшую клиническую эффективность зилеутона по сравнению с монтелукастом и зафирлукастом. В России в настоящее время не зарегистрирован.

ЗАФИРЛУКАСТ, МОНТЕЛУКАСТ

Стали использоваться в лечении БА в конце 90-х годов XX века, за рубежом включены в алгоритмы ступенчатой терапии. Рекомендованы в виде монотерапии на 1 и 2 ступенях лечения, и в качестве дополнительной терапии (например, в сочетании с ингаляционными ГК) - при более тяжелом течении астмы. Могут назначаться для профилактики бронхоспазма, вызванного физической нагрузкой, а также при лечении аспириновой астмы.

Фармакодинамика. Блокируют эффекты лейкотриенов, за счет чего подавляют сократительную способность гладкой мускулатуры дыхательных путей, уменьшают гиперреактивность бронхов, улучшают функцию легких, снижают выраженность симптомов астмы и снижают число эозинофилов в периферической крови.

Фармакокинетика. Быстро и полностью всасываются из ЖКТ. Пища снижает биодоступность на 20-25%, что не имеет клинического значения для монтелукаста и учитывается при назначении зафирлукаста. Хорошо распределяются в организме, но не проходят через гематоэнцефалический барьер. Период полувыведения - 2,7-5,5 часа. Метаболизируются в печени, выводятся преимущественно через ЖКТ, минимальное количество - в неизмененном ввиде

мочой. При назначении монтелукаста больным с почечной недостаточностью, нарушениями функции печени коррекция дозы не требуется; при применении зафирлукаста у больных с патологией печени необходимо соблюдать осторожность.

Таблица 2. Антилейкотриеновые препараты

Препарат	Торговое название	Форма выпуска	Дозировка	Примечание
Монтелукаст	Сингулар	табл. 10 мг жевательные табл. 5 мг	Взрослые и дети > 12 лет: 10 мг 1 раз на ночь; дети 6-12 лет: 5 мг	Детям назначают жевательные таблетки
Зафирлукаст	Аколат	табл. 20 мг	Взрослые и дети >12 лет: 20 мг 2 раза в день	Принимать за 1 час до или через 2 часа после еды
Зилеутон	Зуфло	табл. 600 мг	600 мг 4 раза в день	Контроль ACT до лечения и ежемесячно в течение 3 месяцев после

Лекарственные взаимодействия.

Зафирлукаст является ингибитором микросомальных ферментов печени, замедляет метаболизм варфарина. В то же время он не оказывает влияния на метаболизм теофиллина, пероральных контрацептивов. Клинически значимых лекарственных взаимодействий монтелукаста зарегистрировано не было.

Дозировка и формы выпуска указаны в табл. 2.

Нежелательные реакции:

• головная боль;

• диспептические явления, как правило, преходящие и не требуют отмены;

• повышение уровня трансаминаз (Зафирлукаст);

• повышение частоты инфекционных заболеваний;

• гриппоподобный синдром (монтелукаст).

БРОНХОДИЛАТАТОРЫ ДЛИТЕЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ

К бронходилататорам длительного действияотносятся ₂-агонисты длительного действия и пролонгированные препараты теофиллина. •

БЕТА₂-АГОНИСТЫ ДЛИТЕЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ

В конце 80-х годов были созданы новые высокоселективные симпатомиметики - САЛЬМЕТЕРОЛ (серевент) и ФОРМОТЕРОЛ (форадил), длительность действия которых достигает 12 часов, что позволяет уменьшить кратность введения до 2 раз в сутки.

Фармакодинамика. Отмечается расслабление гладкой мускулатуры бронхов, усиление мукоцилиарного клиренса, снижение проницаемости сосудов. Возможно частичное ингибирование высвобождения медиаторов из тучных клеток и базофилов.

Бронхолитический эффект развивается через 10-30 мин после ингаляции, при использовании таблетированных форм - через 1-1,5 часа, продолжительность действия 12 часов.

Место в терапии. Препараты не предназначены для купирования приступов удушья, а рекомендуются для длительной постоянной терапии у пациентов с частыми ежедневными и/или ночными симптомами астмы. Доказано, что добавление пролонгированных р₂-агонистов к средним дозам ингаляционных ГК более целесообразно с точки зрения эффективности и безопасности, чем применение высоких доз ингаляционных ГК. Данные препараты не рекомендуется использовать в виде монотерапии вместо противовоспалительных средств. Уменьшают частоту ночных симптомов астмы, снижают потребность в р₂-агонистах короткого действия, повышают толерантность к физическим нагрузкам и улучшают качество жизни.

Нежелательные реакции у ингаляционных форм сальметерола встречаются реже, чем у селективных р₂-агонистов короткого действия. При использовании таблетированных форм они встречаются чаще, в виде:

• стимуляции сердечно-сосудистой системы: головная боль, тахикардия, экстрасистолия;

• тремора скелетной мускулатуры

• парадоксального бронхоспазма;

• сухости во рту, тошноты;

• гипокалиемии (особенно при сочетании сдиуретиками, ГК, метилксантинами и у пациентов с гипоксией);

• раздражительности или возбуждения.

Дозировка:

САЛЬМЕТЕРОЛ назначают взрослым и детям >2 лет: по 50 мкг (2 инг.) 2 раза в день; при выраженном бронхообструктивном синдроме по 100 мкг 2 раза в день; дети 4-12 лет: по 25-50 мкг 2 раза в день.

ФОРМОТЕРОЛ назначают взрослым и детям >12 лет: по 12 мкг (1 инг.) 2 раза в день. Максимальная суточная доза для взрослых 96 мкг/сут (8 инг.).

Формы выпуска:

Сальметерол - дозированный ингалятор (1 доза 25 мкг); порошок для дискхалера (1 доза 50 мкг). Формотерол - дозированный ингалятор (1 доза 25 мкг).

ПРОЛОНГИРОВАННЫЕ ПРЕПАРАТЫ ТЕОФИЛЛИНА

Теофиллины пролонгированного действия - основной вид метилксантинов, которые используются в длительной терапии БА. Существует большое количество различных пролонгированных препаратов теофиллина (теопек, теотард, ретафил и др.), которые в зависимости от индивидуальных свойств могут назначаться один или два раза в сутки.

Фармакодинамика. Умеренный бронходилатирующий эффект, стимуляция мукоцилиарного клиренса, умеренное противовоспалительное действие. Экстрапульмональные эффекты проявляются повышением сократительной способности диафрагмы и межреберных мышц, стимулирующим влиянием на дыхательный центр.

Фармакокинетика. Биодоступность различных пролонгированных форм теофиллина составляет 92-94 %. Для пролонгированных теофиллинов характерны циркадные ритмы . фармакокинетических процессов. Скорость всасывания утренней дозы выше, чем вечерней, поэтому пик дневной концентрации приходится на 10 часов утра, ночной - на 2 часа ночи. Метаболизм теофиллина в. ночное время усиливается, поэтому период полувыведения вечерней дозы короче, чем утренней. Равновесная концентрация в сыворотке крови достигается на 4-й день терапии.

Преимущества пролонгированных форм теофиллина:

• более высокая биодоступность;

• кратность приема 1-2 раз в сутки, что обеспечивает удобство применения и высокую комплаентность;

• поддержание стабильной концентрации теофиллина в крови, что является фактором стабильности лечебного эффекта;

• профилактика ночных и утренних приступов удушья;

• предотвращение приступов БА в ответ на физическую нагрузку;

• противовоспалительное действие.

Особенности применения. Дозы пролонгированных теофиллинов подбираются индивидуально. Так как равновесная концентрация теофиллина в крови развивается на 4-е сутки от начала терапии, в этот срок следует оценить эффективность начальной дозы (взрослые - 400 ^ мг/день, дети 16 мг/кг/день). В случае недостаточного эффекта и при хорошей переносимости через 3-4 дня дозу препарата повышают с последующей оценкой через 3 дня после изменения терапии. Возможно применение препаратов теофиллина пролонгированного действия на ночь в двойной дозе. Это не приводит к повышению концентрации препарата выше терапевтического уровня. Оптимальным является прием 1/3 дозы утром или в обед и 2/3 суточной дозы вечером. Лечение препаратами теофиллина следует проводить под контролем терапевтического лекарственного мониторинга.

М-ХОЛИНОЛИТИКИ

ИПРАТРОПИУМ БРОМИД (Атровент)

Используется для профилактики и лечения дыхательной недостаточности преимущественно при хроническом обструктивном бронхите и, реже, при БА.

Фармакодинамика. Ипратропиум бромид блокирует М-холинорецепторы гладких мышц бронхов, что уменьшает их реакцию на ацетилхолин, вызывающий сокращение этих мышц и

сужение бронхов. Блокада М-холинорепторов приводит к снижению активности гуанилатциклазы, что уменьшает синтез цГМФ. Следствием этого является торможение дегрануляции тучных клеток и повышение устойчивости клеток мишеней бронхиального дерева к действию медиаторов анафилаксии. На объем и вязкость мокроты ипратропиум бромид, в отличие от атропина и метацина, не влияет.

Фармакокинетика. Ипратропиум бромид практически не всасываются через слизистую оболочку бронхов. Бронхолитический эффект развивается медленно, в течение 30-60 минут, достигая максимума через 60-90 минут, и продолжается в течение 4-8 часов.

Место в терапии. Является препаратом первой ступени при лечении хронического обструктивного бронхита. Должен применяться длительно, при этом его эффект усиливается.

Менее эффективен при БА. Применяется при купирования симптомов астмы у детей на всех ступенях при неэффективности симпатомиметиков (препарат второго ряда). У взрослых не может быть использован для купирования астматического приступа, иногда применяется для профилактики у больных с сердечно-сосудистой патологией, которым нежелательно применение симпатомиметиков и препаратов теофиллина.

Нежелательные реакции: системные реакции неизвестны. В отдельных случаях может появляться сухость во рту, при попадании в глаза изредка наблюдаются легкие обратимые нарушения аккомодации.

Дозировка: Взрослым 40-80 мг (2-4 дозы), детям > 3-х лет по 20-40 мг (1-2 дозы, 3 раза в день.

КОМБИНИРОВАННЫЕ ПРЕПАРАТЫ

ДИТЕК

Состоит из двух компонентов: фенотерола (₂-агонист) и хромогликата натрия (стабилизатор мембран).

Используется в основном для профилактики приступов БА, иногда для снятия удушья при легкой и среднетяжелой формах бронхиальной обструкции. Хорошо переносится благодаря сниженной дозе фенотерола. В редких случаях отмечаются тремор в пальцев рук, беспокойство или сердцебиение.

Дозировка: детям >6 лет и взрослым по 2 вдоха 4 раза в день. Детям от 4 до 6 лет - по 1 вдоху 4 раза в день. Детям <4 лет не применяют.

Форма выпуска: дозированный ингалятор. Одна доза содержит: фенотерол 0,05 мг и хромогликат натрия 1,0 мг.

БЕРОДУАЛ

Состоит из фенотерола и ипратропиума бромида. Сочетанное применение двух бронходилататоров позволяет снизить дозу -агониста, в результате чего снижается вероятность развития нежелательных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы. Эффект развивается быстрее, чем у ипратропиум бромида, максимум отмечается через 1-2 часа после ингаляции, продолжительность более 6 часов. Беродуал показан для поддерживающей терапии и для устранения удушья преимущественно при обструктивном бронхите, реже при БА.

Позировка; при профилактическом применении у взрослых и школьников по 1-2 вдоха 3-6 раз в день; для купирования приступа - 2 вдоха аэрозоля, в случае необходимости через 5 минут еще 2 вдоха аэрозоля. Следующую ингаляцию можно проводить не ранее, чем через 2 часа.

Форма выпуска: дозированный ингалятор, в одной дозе - 0,05 фенотерола и 0,02 мг ипратропиума.

ДУОВЕНТ

Ингаляционный препарат, содержащий в одной дозе фенотерол 0,1 мг и ипратропиум бромид 0,04 мг. По своим свойствам близок к беродуалу. Применяется по 1-2 вдоха 3-4 раза в день.

СЕРЕТИД МУЛЬТИДИСК

Ингаляционный препарат, состоящий из флутиказона пропионата и сальметерола, выпускаемый в виде порошкового ингалятора. Фармакодинамика, фармакокинетика, нежелательные лекарственные реакции препарата соответствует его составным компонентам и описаны в соответствующих разделах методической разработки. Серетид Мультидиск обеспечивает более удобный режим терапии для пациентов.

Дозировка: взрослые и дети >12 лет назначают в зависимости от состояния по 1 ингаляции (50 мкг сальметерола и 100 мкг флутиказона; или 50 мкг сальметерола и 250 мкг флутиказона; или 50 мкг сальметерола и 500 мкг флутиказона) 2 раза в сутки. Детям в возрасте от 4-х лет до 12 лет назначают по 1 ингаляции (50 мкг сальметерола и 100 мкг флутиказона) 2 раза в сутки.

Форма выпуска: порошковый ингалятор (60доз) содержащий в однойдозе50 мкг сальметерола и 100, 250 и 500 мкг флутиказона пропионата.