Средства, влияющие на бронхиальную проходимость 18

Клиническая фармакология лекарственных средств, влияющих на бронхиальную проходимость

К лекарственным средствам, влияющим на бронхиальную проходимость относят: симпатомиметики, ксантиновые препараты (теофиллин), М-холинолитики и глюкокортикоиды. Основными показаниями к их назначению являются такие заболевания, как бронхиальная астма (БА) и обструктивный бронхит.

Выбор конкретных препаратов зависит от тяжести состояния, лечения, которое больной получает на момент обращения, медикаментозных возможностей и экономических соображений.

Лечение БА в настоящее время проводят по ступенчатой терапии в зависимости от степени тяжести течения заболевания. В процессе проведения противоастматической терапии сочетают препараты, контролирующие течение заболевания (противовоспалительные, броходилататоры длительного действия) и средства неотложной помощи, позволяющие быстро устранить бронхоспазм.

«Ступенчатый» подход предполагает увеличение объема терапевтических мероприятий при возрастании степени тяжести. Цель состоит в достижении эффекта лечения при минимальном числе назначенных препаратов. Если удается контролировать астму в течение 3 месяцев, целесообразно оешить вопрос об уменьшении терапии или переходе на «ступень вниз».

На 1-й ступени (интермиттирующее течение) назначают ингаляционные (-агонисты короткого действия, которые применяют только для купирования приступа. На 2-й ступени (персистирующее течение) показан постоянный прием препаратов профилактического действия. С этой целью используют стабилизаторы клеточных мембран (хромогликат натрия, недокромил натрия) и ингаляционные глюкокортикоиды (беклометазон, будезонид, флунизолид, флутиказон) в небольших дозах. На 3-й ступени (средне-тяжелое течение) увеличивают дозу ингаляционных глюкокортикоидов и добавляют бронходилататоры длительного действия (₂-агонисты или препараты теофиллина). Ингаляционные -агонисты короткого действия используют по мере необходимости, но не чаще 3-4 раз в сутки. На 4-й ступени (тяжелое течение) к лечению подключаются системные глюкокортикоиды в минимальных эффективных дозах. Короткие курсы системной кортикостероидной терапии для купирования обострения могут быть назначены на любой ступени лечения. За рубежом в последние годы стали использоваться модифицированные схемы лечения астмы, в которые, начиная со 2-ой ступени, включаются блокаторы лейкотриеновых рецепторов.

М-холинолитики имеют второстепенное значение при лечении БА и применяются, главным образом, при хроническом обструктивном бронхите.

Препараты, применяющиеся для купирования приступов бронхиальной астмы

В настоящее время в качестве средств первого выбора для лечения обострений БА и купирования эпизодов бронхоспазма используют (₂-агонисты короткого действия.

Фармакодинамика

Воздействуя на ₂-адренорецепторы гладкомышечных клеток бронхов, они активируют аденилатциклазу, способствуя повышению внутриклеточного содержания циклического АМФ, активации протеинкиназ А и G, фосфорилированию некоторых внутриклеточных белков и, в конечном итоге, к расслаблению гладкой мускулатуры бронхов и улучшению бронхиальной проходимости. Кроме влияния на гладкую мускулатуру бронхов симпатомиметики оказывают и мембраностабилизирующий эффект. Показано, что  ₂-агонисты препятствуют высвобождению медиаторов (простагландйн D₂, лейкотриен С₄) из базофилов и тучных клеток. Кроме того, ₂-агонисты влияют на мукоцилиарный транспорт (увеличивают частоту колебаний ресничек эпителия), на сердечно-сосудистую систему (улучшают систолическую функцию миокарда, снижают сосудистое сопротивление в большом и малом круге кровообращения, снижают бивентрикулярную постнагрузку;, на функцию дыхательной мускулатуры (повышают её силу и выносливость, уменьшают проявления утомления диафрагмы).

Предпочтительным считается использование селективных ₂-агонистов (сальбутамол, тербуталин), которые по сравнению с неселективными (изопротеренол, орципреналин, адреналин), значительно реже вызывают нежелательные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы, обусловленные стимуляцией ₂-рецепторов. Однако селективность препаратов в отношении ₂-рецепторов существенно снижается при назначении больших доз, при оральном и парентеральном введении и при гипоксии.

СЕЛЕКТИВНЫЕ СИМПАТОМИМЕТИКИ

К эталонным селективным симпатомиметикам относятся сальбутамол и тербуталин, несколько меньшей селективностью обладает фенотерол.

Активируя преимущественно ₂-рецепторы, они практически не вызывают нежелательных реакций, связанных со стимуляцией - и ₁-адренорецепторов, таких как тахикардия, нарушения ритма, артериальная гипертония, головная боль и другие. Основной их недостаток - короткая продолжительность действия (4-6 часов), требующая частого применения в течение суток к являющаяся причиной низкой концентрации препарата в крови в ночное время.

Место в терапии. _-агонисты короткого действия показаны практически всем больным при купировании приступов удушья, независимо от того, использовал ли больной бронхолитики до госпитализации или нет, и какие дозы этих препаратов он применял.

Отсутствие эффекта от рутинной бронхорасширяющей терапии _-агонистами короткого действия в домашних условиях чаще всего можно объяснить недостаточными дозами препаратов или, чаще всего, неправильнным использованием ингаляторов. Суждение о том, что прогрессирование заболевания связано с передозировкой -агонистов («синдром рикошета», синдром «запертого легкого»), в настоящее время считается неправомочным, так как не было подтверждено на практике и не имеет какого-либо клинического значения. Снижение ответа на агонисты также пытались объяснить развитием тахифилаксии и дезрегуляции рецепторов, однако в дальнейшем было доказано, что тахифилаксия, или снижение числа рецепторов в ответ на их частую стимуляцию препаратом, встречается только при использовании некоторых -агонистов короткого действия (адреналин) и не.наблюдается у современных препаратов.

Снижение эфффективности препарата может развиться в результате повреждения рецепторов вирусной инфекцией. В данном случае «рефрактерность» дыхательных путей к -агонистам будет продолжаться до тех пор, пока не будет назначена адекватная стероидная терапия или не произойдет самопроизвольное восстановление функции рецепторов. Возможной причиной дезрегуляции ₂-рецепторов является также частый регулярный прием -агонистов, в результате чего их бронхорасширяющий эффект уменьшается и для достижение ответа на препараты требуется большая доза. Парадоксальные реакции на применение -агонистов, т.е. бронхоспастический эффект, наблюдаются очень редко.

В последние годы широко обсуждается связь регулярного приема ингаляционных -агонистов и риска неблагоприятных исходов при БА. Исследования, проведенные методом случай-контроль в Новой Зеландии и Канаде, показали, что риск летальных исходов значительно повышен у больных, регулярно принимающих -агонисты, особенно фенотерол.

Во время длительного регулярного применения -агонистов отмечается небольшое снижение объема форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ₁ и повышение чувствительности бронхов к таким бронхоконстрикторам, как гистамин и метахолин. Теоретическими предпосылками для дальнейшего развития воспаления дыхательных путейявляетсяповышенноепоступление аллергена в . расширенные бронхи, а также способность -агонистов блокировать высвобождение из тучных клеток гепарина, обладающего противовоспалительными свойствами, и ослаблять противовоспательный эффект глюкокортикоидов. Таким образом, основными нежелательными реакциями при применении -агонистов могут быть легочные, а не сердечно-сосудистые, как предполагалось ранее; В настоящее время, по данным Американской академии аллергии и иммунологии, повышенное использование -агонистов (более 200 доз в месяц) является маркером тяжелой астмы и такие пациенты нуждаются в дополнительной противовоспалительной терапии (глюкокортикоидами).

Пути введения и средства доставки

Успех терапии БА зависит не только от правильного выбора препарата, его дозы, но и от адекватной доставки препарата в дыхательные пути. Симпатомиметики можно назначать

ингаляционно, парентерально и внутрь, однако основное значение имеет ингаляционный путь введения.

Ингаляционное применение -агонистов имеет следующие преимущества:

•взаимодействие препарата непосредственно с рецепторами бронхиального дерева, минуя системный кровоток;

•более быстрый и сильный бронхорасширяющий эффект;

•меньший риск развития нежелательных реакций.

При ингаляционном введении с помощью дозированных ингаляторов (ДИ) только 10-20% дозы

достигает дистальных бронховиальвеол, при этомпрепарат в легких не трансформируетсяв метаболиты с -адреноблокирующей активностью (в отличие от некоторых неселективных симпатомиметиков). Часть препарата оседает в верхних отделах дыхательных путей, проглатывается и может быть причиной развития нежелательных реакций. Успех терапии ингаляционными симпатомиметиками на 80-90% зависит от техники проведения ингаляции, а именно от степени синхронизации вдоха с моментом поступления препарата. Дети и пациенты пожилого возраста не в состоянии правильно освоить и согласовать дыхательный маневр. Им рекомендуют использовать специальные приспособления типа спейсеров, индивидуальных ультразвуковых ингаляторов типа небулайзеров, либо переходить на ингаляции лекарственных препаратов в порошкообразной форме с помощью спинхалеров и турбохалеров. Спейсер представляет собой пластмассовый резервуар каплевидной формы, суженная часть которого присоединяется к ингалятору, а расширенная имеет наконечник, вставляемый в ротовое отверстие.

С 2000 года не подлежат перерегистрации Фармакологическим комитетом МЗ РФ фреонсодержащие ДИ как не отвечающие условиям экологической безопасности в связи с разрушением озонового слоя атмосферы.

Ингаляционная терапия при помощи небулайзеров

Оптимальным способом доставки ингаляционных препаратов является применение небулайзеров. При этом способе доставки жидкая лекарственная форма препарата превращается в аэрозоль («туман»). Достоинствами ингаляционной терапии -агонистов при помощи небулайзеров являются: возможность доставки в дыхательные пути большой дозы препарата; отсутствие необходимости выполнения форсированных маневров и четкой координации вдоха с высвобождением препарата;

возможность использования в ситуациях, когда препарат не может быть доставлен в дыхательные пути при помощи других портативных ингаляторов (ДИ, в том числе со спейсерами, порошковых ингаляторов) или когда тяжесть состояния пациента не позволяет правильно использовать портативные ингаляторы.

Больные ингалируют бронхолитики при помощи маски или загубника, в качестве «рабочего газа» используется воздух и/или кислород, средний поток - 6-8 л/мин. При использовании небулайзера обычно применяют однократные дозы сальбутамола от 2,5 до 10 мг. Ответ на небулизированный сальбутамолнаблюдаетсяобычновтечение10-15минут,еслисостояниене улучшается, то назначают повторные ингаляции.

Применение высоких доз -агонистов объясняется особенностью зависимости доза-ответ: чем более выражена бронхиальная обструкция, тем большая доза бронходилататора требуется для достижения максимального ответа бронхов, т.к. отек и воспаление слизистой оболочки дыхательных путей препятствуют доставке препарата к рецепторам. Повышение кратности введения -агонистов может быть связано с повышением общего обмена, высоким потреблением кислорода и уменьшением периода полувыведения препарата. Значительная разница в дозах -агонистов, используемых при применении небулайзеров и портативных ингаляторов, объясняется существенными потерями препаратов при небулизации: около 65% во время выдоха и до 20% задерживается в «остаточном объеме» небулайзера. Таким образом, 2,5 мг сальбутамола для небулизации соответствует 400-800 мкг сальбутамола для ДИ.

Имеются данные рандомизированных исследований о преимуществе применения небулизированного сальбутамола «по потребности» перед регулярным (каждые 4 часа) его использованием.

Ингаляции сальбутамола при помощи небулайзера можно использовать не только в условиях стационара или отделении интенсивной терапии, но и на ранних этапах оказания неотложной помощи — в домашних условиях, в машине скорой помощи, - что позволяет улучшить качество терапии в среднем на 70-80%.

Новым методом лечения тяжелой астмы является постоянная небулизация, т.е. длительная, в течение нескольких часов, ингаляция -агониста через маску небулайзера, в камеру которого с постоянной скоростью подается препарат с кислородом. Данный метод имеет преимущества, доказанные рандомизированными исследованиями: более простое выполнение ингаляции пациентом, меньший контроль со стороны медицинского персонала, меньшее число нежелательных явлений.

Ингаляционная терапия при комбинации спейсер-дозированный ингалятор

Применение спейсера как средства доставки лекарственных препаратов нередко позволяет получить эффект не ниже, чем при использовании небулайзера.

Преимуществом такого метода является снижение дозы ₂-агониста в 6 раз и значительный экономический эффект. Терапия тяжелого обострения БА при помощи комбинации спейсер-ДИ в 4 раза дешевле, чем при использовании небулайзера. Достоинством спейсеров как средств доставки лекарственных препаратов является более простая ингаляционная техника, не требующая четкой координации вдоха и высвобождения вещества, а также осаждение крупных частиц на стенках спейсера, а не в ротовой полости.

При выборе спейсера преимущество имеют спейсеры большого объема, около 750 мл, оснащенные однонаправленным клапаном вдоха. Однако необходимо помнить, что на стенках пластикового спейсера создается электростатический заряд, снижающий в 1,5 раза доставку препарата в дыхательные пути, в связи с чем перед пользованием требуется обработка спейсера ионными детергентами.

Однократная доза сальбутамола при пользовании спейсера-ДИ обычно составляет 400 мкг, кратность введения может значительно варьировать. Рядом зарубежных авторов при тяжелой БА рекомендуется введение данной дозы сальбутамола каждые 10 минут до общей дозы 7200 мкг в первые 3 часа терапии. По другим рекомендациям сальбутамол в дозе 400 мкг ингалируют каждые 30 минут первые 3 часа, а затем в последующие 3 часа ежечасно. Ответ на данную терапию достигается при использовании 1600 мкг сальбутамола в первые 90 минут терапии. Несмотря на достоинства этого метода доставки, использование небулайзеров является более простым методом терапии, не требующим обучения пациента дыхательному маневру и контроля врача за техникой ингаляции.

Ингаляторы системы «Легкое дыхание»

Такие ингаляторы являются новым видом дозированных, не содержащих фреон, ингаляторов, которые не требуют координации вдоха с доставкой препарата в дыхательные пути. Ингалятор срабатывает автоматически на вдох пациента, имеет скорость выброса в 4 раза ниже, чем обычные ингаляторы, и поэтому, ингалируемый препарат, создавая облако аэрозоля в приложенном спейсере, не ударяет в заднюю стенку глотки. При этом скорость проникновения препарата в дыхательные пути увеличивается в 2 раза, что позволяет использовать меньшие дозы, снижать риск нежелательных реакций и экономические затраты на терапию. Данные ингаляторы могут использоваться у детей с 4-х летнего возраста и пожилых пациентов

Ингаляционная терапия при помощи порошковых ингаляторов

Достоинством порошковых ингаляторов (ингаляторов сухой пудры) является возможность достижения высокой степени проникновения препарата в бронхи - до 17-32%, однако для правильного проведения ингаляции необходимо создание инспираторного потока не менее 30 л/мин. Исследование эффективности различных методов доставки (спейсер-ДИ в сравнении с порошковым ингалятором) показало более выраженную динамику параметров функции внешнего дыхания в ответ на применение порошковых ингаляторов. Известны три поколения порошковых ингаляторов: капсульные (спинхалер, ротахалер, дискхалер); резервуарные (турбохалер, циклохалер, изихалер); мультидозирующие (мультидиск и аккухалер). Использование капсульных ингаляторов высокоэффективно при мощности вдоха 30-60 л/мин, что ограничивает их применение у пожилых, пациентов с выраженной эмфиземой и т.д. Резервуарный тип ингаляторов удобнее в применении, так как «работает» при более низкой мощности вдоха (30 л/мин), но не защищен от влаги, имеет ограниченный срок годности после вскрытия упаковки и погрешности в дозировании. Наиболее совершенным порошковым ингалятором в настоящее время является мультидиск. Он активируется вдохом, имеет счетчик доз, высвобождает стабильную дозу, в дыхательные пути проникает до 30% от принятой дозы, защищен от влаги, создает низкое сопротивление воздушному потоку и может применяться у больных с тяжелой обструкцией с 3-х летнего возраста,

Внутривенное введение

В настоящее время доказано, что ингаляционное введение -агонистов является более эффективным, чем внутривенное, при меньшем риске нежелательных реакций.

Однако у ряда больных при тяжелой бронхообструкции, обусловленной, главным образом, закупоркой бронхов большим количеством секрета, ингаляционный способ введения препарата не достигает цели. В данной ситуации оправдано парентеральное введение -агонистов. Рекомендуется медленная инфузия 0,5 мг (или 4-8 мкг/кг) сальбутамола в течение 1 часа.

Внутримышечное и подкожное введение

Эти пути введения ₂-агонистов используются в тех случаях, когда развитие тяжелой бронхиальной обструкции является частью системной аллергической (анафилактической) реакции; нарушено сознание больного и/или имеется угроза остановки дыхания; отсутствует ответ на ингаляционную терапию.

Чаще всего используется адреналин в дозе у взрослых 0,3 мг каждые 20 минут в течение первого часа до достижения бронхолитического ответа или развития нежелательных явлений и в последующем через 4-6 часов.

Учитывая, что адреналин относится к неселективным -агонистам и обладает сродством к , ₁ и ₂-рецепторам, риск развития сердечно-сосудистых осложнений (тахикардия, аритмия, экстрасистолия) значительно повышен, поэтому его рекомендуют больным не старше 40 лет и без сердечных заболеваний в анамнезе. Можно применять тербуталин в разовой дозе 0,25 мг, кратность введения такая же, как для адреналина. Однако тербуталин не имеет преимуществ перед адреналином ни по силе бронхолитического эффекта, ни по частоте нежелательных реакций. Его лучше использовать при терапии БА у беременных, так как в отличие от адреналина он не оказывает влияния на плод и не снижает маточный кровоток.

Необходимо помнить, что снижение сердечного выброса и повышение периферического сосудистого сопротивления, которые имеют место при тяжелом приступе БА, могут значительно нарушать абсорбцию подкожно вводимых препаратов.

Пероральное введение

Преимуществами перорального введения ₂-агонистов являются:

•более длительный бронходилатирующий эффект, который продолжается 6-8 часов;

•возможностьназначатьпациентам,которымне удаетсяскоординировать акт вдоха с моментом ингаляции;

•использование у пациентов, которые не могут адекватно оценить получаемую и необходимую дозу, что может привести к передозировке;

•возможность снижения тонуса дистальных отделов бронхиального дерева.

Как правило, используется у детей, больных пожилого и старческого возраста. Однако эти преимущества отчасти нивелируются более частым развитием мышечного тремора и других нежелательных реакций. С целью уменьшения их риска лечение обычно начинают с половинной дозы препарата.

Нежелательные реакции

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия - чаще (до 30%) при парентеральном введении, предсердные и желудочковые экстрасистолы, снижение диастолического и повышение систолического давления. На ЭКГ на фоне приема ₂-агонистов могут наблюдаться изменения интервала QT (удлинение), уплощение зубца Т. Риск сердечно-сосудистых осложнений во время терапии р_г-агонистами значительно увеличивается при гипоксемии, поэтому их назначениедолжно сопровождаться адекватной кислородотерапией.

У некоторых пациентов отмечается повышение уровня свободных жирных кислот в плазме крови (дозозависимое), гипокалиемия. Гипокалиемия развивается вследствие перемещения калия из экстрацеллюлярного пространства в клетки, в основном - в скелетные мышцы. Данный эффект связан с прямой стимуляцией натриево-калиевых насосов, локализующихся в мембранах миоцитов.

Иногда выявляется гипергликемия, не зависящая от секреции инсулина, что может быть связано с увеличением числа -рецепторов в секреторных клетках поджелудочной железы с одновременным снижением их количества в бронхах.

Изменения со стороны ЦНС: головная боль, возбуждение, тремор, галлюцинации, мышечный тремор.

ПРЕПАРАТЫ

САЛЬБУТАМОЛ (Вентолин)

Один из самых безопасных ₂-агонистов короткого действия. Влияние на частоту сердечных сокращений в 7-10 раз меньше, чем у орципреналина. Можно назначать внутрь, парентерально и ингаляционно.

Фармакокинетика. При приеме внутрь хорошо всасывается. Частично метаболизируется в ЖКТ и печени. После перорального приема максимальный уровень в крови достигается через 2 часа. При ингаляционном введении бронхорасширяющий эффект развивается через 4-5 минут, максимум действия - через 40-60 минут, продолжительность - 4-6 часов.

Дозировка: ингаляционно с помощью ДИ (100 мкг на один вдох) по 1-2 вдоха не более 6 раз в сутки; с помощью небулайзера по 5 мг в физиологическом растворе в течение 5-15 мин не чаще 4 раз в сутки; с помощью спинхалера в порошке по 400 мкг не более 4 раз в сутки; внутрь по 8-16 мг в сутки; внутримышечно по 500 мкг с интервалом 4 часа или внутривенно болюсом по 250 мкг с последующей инфузией 5-20 мкг/мин.

Детям: с помощью небулайзера по 0,1-0,15 мг/кг (макс,- 5 мг) в физиологическом растворе в течение 5-15 мин не чаще 4 раз в сутки; с помощью спинхалера в порошке по 200 мкг не более 4 раз в сутки; внутрь: дети 2-6 лет - 1-2 мг (раз. доза), 6-12 лет - 2-4 мг (раз. доза) не более 4 раз в сутки.

ФЕНОТЕРОЛ (Беротек)

Несколько превосходит сальбутамол по активности и длительности действия. Имеет сходный с сальбутамолом аффинитет к ₂-адренорецепторам, но в 10 раз меньшую селективность, что и определяет большую частоту развития нежелательных реакций и худшую переносимость.

Близок по фармакокинетике к сальбутамолу.

Дозировка; взрослым ингаляционно 200 мкг (1 вдох) не более 6 раз в сутки; с помощью спинхалера в порошке по 200-400 мкг не более 4 раз в сутки;

ТЕРБУТАЛИН (Бриканил)

Близок по фармакодинамике и фармакокинетике к сальбутамолу.

Дозировка: взрослым и детям >12 лет 0,25-0,5 мг (1-2 вдоха) каждые 6 ч, но не более 24 в сутки в тяжелых случаях; детям 5-12 лет 0,25-0.5 мг (1-2 вдоха) каждые 6 часов, но не более 16 в тяжелых случаях.

Ингаляции с помощью небулайзера: по 5-10 мг до 2-4 раз в день; детям <3 лет 2 мг; 3-6 лет 3 мг; 6-8 лет 4 мг; >8 лет 5 мг 2 до 4 раз в день.

-агонисты длительного действия описаны в разделе «Препараты, контролирующие течение бронхиальной астмы».

НЕСЕЛЕКТИВНЫЕ СИМПАТОМИМЕТИКИ

К неселективным -агонистам относятся адреналин, эфедрин и изопреналин.

АДРЕНАЛИН

Фармакодинамика. Стимулирует , ₁ и ₂-рецепторы. Влияя на ₂-рецепторы гладких мышц бронхов, вызывает бронходилатацию. Воздействуя на Pi-адренорецепторы, адреналин оказывает выраженное кардиостимулирующее действие, что неблагоприятно при БА. Активируя -адренорецепторы сосудов, адреналин повышает их тонус, увеличивает периферическое сосудистое сопротивление, приводя к повышению АД.

Фармакокинетика. Адреналин инактивируется в стенке желудка и кишечника. При п/к введении всасывание замедленно в связи с сильным местным сосудосуживающим действием. Наиболее эффективно в/м введение, т.к. в сосудах мышц преобладают р₂-адренорецепторы, стимуляция которых приводит к расширению сосудов и улучшению всасывания адреналина. Бронхорасширяющее действие развивается спустя 3-5 мин и сохраняется в течение 30-40 мин. Адреналин метаболизируется в печени, неактивные метаболиты выводятся почками.

Место в терапии. В настоящее время адреналин используется редко. Его назначают при анафилактических реакциях, лечении острого астматического приступа в случаях, когда ₂-агонисты (ингаляционные или парентеральные) недоступны или неэффективны. Однако риск развития нежелательных реакций, особенно у больных с гипоксией, значительно выше.

Нежелательныереакции. ЦНС - тревога, страх, напряженность, беспокойство, головокружение,головная боль, тремор.Сердечно-сосудистая система - тахикардия,нарушения ритма, повышение АД, сердечная недостаточность. . Форма выпуска: ампулы по 1 мл 0,1% раствора

Лозиоовка: в/м, п/к или в/в из расчета 0,05 мл на 1 год жизни ребенка, но не более 0,3 мл на одно введение. Взрослым - 0,1-0,3 мл. Повторное введение не ранее, чем через 20-30 мин.

ЭФЕДРИН

Фармакодинамика. Действует как путем прямой стимуляции ₂-адренорецепторов, так и непрямым путем - через высвобождение катехоламинов. Способствует выходу норадреналина из пресинаптических окончаний, тормозит его обратный захват, повышает чувствительность всех видов адренорецепторов к норадреналину и адреналину. Воздействуя на - и ₂-адренорецепторы сосудов, оказывает двухфазное действие: сначала сужение, затем расширение сосудов. Эфедрин по активности уступает адреналину. При частом повторном введении происходит "истощение" пресинаптических окончаний и развивается феномен тахифилаксии - быстрое снижение эффективности препарата.

Фармакокинетика. Эфедрин не разрушается в ЖКТ, хорошо всасывается. При приеме внутрь бронхорасширяющий эффект развивается через 30-40 мин, при в/м введении - через 15-20 мин. Длительность действия - 4-6 часов. Метаболизируется в печени, выводится через почки, частично в неизмененном виде.

Место в терапии. В настоящее время используется редко в связи с большим числом нежелательных реакций, связанных со стимуляцией - и _-адренорецепторов.

Нежелательные реакции. Эфедрин вызывает те же нежелательные реакции, что и адреналин. Они выражены слабее, но сохраняются более длительно. Со стороны ЦНС возможны такие реакции, как возбуждение, бессонница, расстройство внимания. У детей до 5 лет, наоборот, возможно развитие сонливости, угнетения функций ЦНС.

Входит в состав ряда комбинированных препаратов (теофедрин, бронхолитин, солутан), которые не входят в современные схемы фармакотерапии синдрома бронхиальной обструкции, но всё ещё широко используются некоторыми практическими врачами.

Кнеселективнымсимпатомиметикамотносятсятакжеизопреналиниорципрёналин, стимулирующие ₁- и ₂-адренорецепторы. Они широко применялись в 60-х годах. В связи с частым бесконтрольным использованием было отмечено повышение смертности БА, поэтому в настоящее время их применение сокращено.

ИЗОПРЕНАЛИН (Изопротеренол, Изадрин, Новодрин)

В равной степени стимулирует ₁- и  ₂-адренорецепторы.

Фармакокинетика. При ингаляционном введении препарат быстро метаболизируется либо в легких, либо в стенке кишечника и печени с образованием метоксиизопреналина - метаболита с -блокирующей активностью, способного самостоятельно вызывать бронхопазм. Выраженный пресистемный метаболизм резко снижает биодоступность препарата при приеме внутрь и делает оправданным сублингвальное назначение. Максимальный эффект изопреналина при ингаляционном введении наступает через 1-3 мин, однако длится не более 1-1,5 часов.

Место втерапии. При БА используется редко в связи с выраженным неблагоприятным воздействием на миокард, обусловленным стимуляцией ₁-рецепторов. Сублингвальные таблетки (10-.20 мг) используют при лечении атриовентрикулярной блокады; в/в чаще используется при блокадах и кардиогенном шоке; инфляционно с помощью дозированного ингалятора по 0,4 мг в одном вдохе. Может ингалироваться при помощи небулайзера.

ОРЦИПРЕНАЛИН (Алупент, Астмопент)

По сравнению с изопреналином имеет несколько большую селективность в отношении ₂-рецепторов, но значительно меньшую, чем у сальбутамола, тербуталина и фенотерола. По активности в 10-40 раз уступает изопреналину. Эффект препарата развивается через 10-15 мин. после введения с последующим снижением через 2 часа. Препарат не образует метаболиты с ₂-блокирующей активностью, имеет более продолжительный период полувыведения и более высокую биодоступность при приеме внутрь.

ТЕОФИЛЛИН

Теофиллин и его производные применяются при бронхиальной астме на протяжении 50 лет. В нашей стране этот препарат и по сей день остается основным средством, в то время как за рубежом предпочтение отдают симпатомиметикам, ингаляционным глюкокортикоидам и хромогликату натрия. Стремление отодвинуть на более поздний срок назначение теофиллина обьясняется его хорошо известными недостатками - необходимостью в многократном приеме внутрь, резкими колебаниями концентрации в крови, небольшой широтой терапевтического действия, определяющей высокий риск нежелательных реакций. В настоящее время используются две лекарственные формы теофиллина: препараты быстрого, но короткого действия, которые желательно использовать в качестве добавочных бронходилататоров при неэффективности |3-агонистов, и пролонгированные препараты с замедленным высвобождением активной субстанции, которые применяются для профилактики ночных приступов.

Фармакодинамика

Механизм действия. Складывается из нескольких элементов: угнетение фосфодиэстеразы, приводящее к росту концентрации цАМФ в миофибриллах; конкурентное с аденозином взаимодействие с пуриновыми рецепторами; внутриклеточное перераспределение ионов кальция в связи с усиленным захватом митохондриями и снижением его содержания в цитоплазме; подавление синтеза простагландинов; снижение высвобождения гистамина из тучных клеток; повышение чувствительности -адренорецепторов; ингибирование фермента 5-нуклеотидазы. Кроме того, теофиллин оказывает метаболическое действие, вызывая повышенное образование адреналина, норадреналина, инсулина, свободных жирных кислот. Однако при этом возрастание концентрации адреналина в плазме крови достаточно для проявления бронходилатирующего эффекта. Работами последних лет доказано, что аденозиновый антогонизм имеет отношение к некоторым побочным эффектам теофиллина, таким как сердечные аритмии, гиперсекреция желудочного сока, гастроэзофагеальный рефлюкс.

ВЛИЯНИЕ ТЕОФИЛЛИНА НА РАЗЛИЧНЫЕ ОРГАНЫ И СИСТЕМЫ

Влияние на бронхолегочную систему. Теофиллин снижает мышечный тонус бронхиального дерева у больных с обратимыми обструктивными заболеваниями. У больных с рестриктивными и необратимыми изменениями под влиянием теофиллина отмечается уменьшение диспноэ без улучшения функциональных показателей легочной функции, что можно связать с увеличением активности дыхательного центра. Под влиянием теофиллина увеличивается мукоцилиарный транспорт. Теофиллин нормализует газовый состав крови, увеличивая сродство гемоглобина к кислороду.

Бронходилатирующий эффект теофиллина зависит от концентрации в крови:

< 5 мкг/мл - бронходилатирующий эффект минимальный;

10-20 мкг/мл - отчетливый терапевтический эффект;

15-20 мкг/мл наряду с терапевтическим эффектом могут отмечаться нежелательные реакции;

> 25 мкг/мл - выраженные нежелательные эффекты;

> 45-50 мкг/мл возможен смертельный исход.

Установлено, что при провокации аллергеном теофиллин оказывает достаточно слабый эффект в отношении немедленной астматической реакции, но при этом значительное ослабляет позднюю астматическую реакцию (через 6-14 часов после ингаляции аллергена). У пациентов с ночной астмой при приеме одной вечерней дозы теофиллина отчетливо наблюдается подавление ночного повышения гиперреактивности бронхов.

Влияние на сердечно-сосудистую систему Теофиллин оказывает прямое действие на сосуды и сердечную мышцу, а также опосредованное влияние, связанное с высвобождением эндогенных катехоламинов и возможным изменением активности ренин-ангиотензиновой системы. Под воздействием теофиллина увеличивается частота и сила сердечных сокращений, повышается сердечный выброс. У пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) теофиллин оказывает лечебное и профилактическое действие, улучшая сократительные свойства диафрагмы, снижают её восприимчивость к утомлению. Благодаря вазодилатирующему действию увеличивается коронарный кровоток, улучшается кровоснабжение почек, и как следствие, отмечается умеренный диуретический эффект. Теофиллин повышает сопротивление мозговых сосудов с одновременным уменьшением их кровенаполнения и церебральной оксигенации. Это приводит к снижению внутричерепного давления. У больных с обструктивными заболеваниями легких и легочной гипертензией теофиллин вызывает снижение давления в системе легочной артерии в результате снижения легочного сосудистого сопротивления, что сопровождается уменьшением содержания СO₂ в крови и увеличением насыщаемости кислородом.

Влияние на желудочно-кишечный тракт. Теофиллин снижает моторику кишечника, расслабляет пищеводный сфинктер, что приводит к усилению желудочно-пищеводного рефлюкса. Кроме того, теофиллин стимулирует секрецию гастрина и соляной кислоты.

Влияние на мочевыделительную систему. Теофиллин улучшает почечный кровоток и увеличивает количество первичной мочи. Кроме того, он несколько подавляет реабсорбцию натрия в проксимальных и дистальных канальцах.

Фармакокинетика простых форм теофиллина

При приеме внутрь теофиллин хорошо всасывается, однако биодоступность и многие другие параметры зависят от лекарственной формы. Максимальный эффект при пероральном приеме развивается через 2 часа и продолжается до 4-6 часов. При внутривенном введении эффект развивается в течение 30 мин. При в/м введении теофиллин выпадает в осадок в тканях, в результате чего развивается болезненность в месте введения, а всасывание осуществляется медленно и непостоянно.

Теофиллин хорошо проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко. Метаболизм теофиллина осуществляется в печени с участием микросомальных ферментов системы цитохрома Р-450. У новорожденных около 50% теофиллина экскретируется с мочой в неизмененном виде, что связано с недостаточной активностью ферментов печени.

ВЛИЯНИЕ РАЗЛИЧНЫХ ФАКТОРОВ НА ФАРМАКОКИНЕТИКУ ТЕОФИЛЛИНА

Нелекарственные факторы:

1.Возрастные особенности, у новорожденных отмечена-низкая скорость метаболизма и элиминации теофиллина. С возрастом клиренс теофиллина увеличивается и к 4 годам значительно превышает таковой у взрослых. У детей старшего возраста и у взрослых почечная экскреция неизмененного теофиллина составляет всего 10%. Период полувыведения у новорожденных составляет 30 ч, у детей 1-6 лет - около 3 ч, с 6-12 лет -приблизительно 6 часов; период полувыведения у курящих укорачивается.

2. Пол. У мужчин клиренс теофиллина на 20-30% выше, чем у женщин, в связи с чем у них в 3 раза чаще во-время лечения возникают нежелательные лекарственные реакции.

3. Курение. У курящих клиренс теофиллина в 2 раза выше, чем у некурящих, что связано с индукцией микросомальных ферментов печени. Поэтому дозы и кратность введения у курящих значительно выше.