2.2.3. Распределение лекарственных веществ.
Распределение лекарственных веществ – движение вещества от места всасывания к месту действия и, дальше, к месту элиминации.
Степень тканевой проницаемости для лекарственных средств зависит от ряда факторов: величины концентрации препарата у крови, степени их связывания с белками плазмы, межклеточных пространств и цитоплазмы клеток-мишеней, скорости проникновения через разные биомембраны, скорости кровоплину в тканях, наличия тех или других патологий, что изменяют эти показатели (уровня или структуры сывороточных и тканевых белков, с которыми связываются данные лекарства, мембранной проницаемости, кровоплину в месте инфекции и тому подобное).
Физико-химические свойства препарата (молекулярная масса, уровень ионизации и полярности, растворимость в воде и липидах) влияют на его прохождение через мембраны, а следовательно, и на распределение. На величину распределения влияют и физиологичные факторы – возраст, пол, общее количество жира в организме. Кроме того, розподілзмінюється при некоторых патологических состояниях, особенно при заболеваниях печенки, почек, сердечно-сосудистой системы и др.
Основным показателем распределения является объем распределения (Vd – volume distribution) – объем жидкости, в котором растворяется лекарственное средство с концентрацией, что равняется его концентрации в плазме крови. При сосудистом введении величина Vd, в границах 15-30 %, свидетельствуют об объемном распределении препарата во внеклеточной жидкости, а Vd = 50-60 % – во всей водной фазе организма. Если же величина Vd превышает реальный объем организма то следует допустить, что происходит кумуляция вещества вне сосудистого русла. В клинической практике Vd используется для расчета нагрузочной дози, нужной для достижения необходимой концентрации препарата в крови:
D = Vd ·C
де D – доза; Vd – объем распределения; C – необходимая концентрация.
Распределение лекарств тесно связано с проникновением лекарств через биологические барьеры организма: гематоенцефалический, плацентный, гематоофтальмологический , тестикулярний.
Гематоенцефалический барьер образуют непрерывный эндотелий капилляров, клетки которого соединены обширными плотными контактами, которые, почти полностью перекрывают щели и очень плотная базальная мембрана, что окружает капилляры.
Проницаемость мозговых оболочек повышена в раннем детском и старческом возрасте, при остром воспалительном процессе, сниженная – при образовании капсулы фибрина вокруг абсцесса мозга. Отмечают высокие концентрации как в ткани мозга, так и в гнойном содержании абсцессов високолипофильных препаратов, что слабо связываются сывороточными белками, а также лекарств с низкой молекулярной массой (левомицетин, метронидазол, клиндамицин, фузидиєва кислота).
В норме лекарства сравнительно плохо проникают в глубокие слои глаза. Даже при местном применении, когда концентрация в тканях глаза выше, чем при парентеральном введении, определить препарат, например, в стекловидном теле не всегда удается.
В проникновении препаратов через плевру играют роль разные факторы: связывание с белками крови, молекулярная масса лекарств, их ліпофільність, связывания с рецепторами клеточных мембран и тому подобное.
Как известно, в норме кровь матери и плода не смешивается, между ними существует плацентный барьер. Механизмы трансплацентарного перенесения аналогичные механизмам проникновения через другие барьеры – пассивный транспорт, облегченная диффузия, активный транспорт, ендоцитоз; некоторые низкомолекулярные вещества могут проходить через водные поры в плаценте. Гидрофильние и ионизированные молекулы лекарств очень слабо проникают через плаценту. Много нейтральных веществ, слабые кислоты или основы большей или меньше мерой проходят через плаценту, вызывая у плода ембриотоксическое или специфическое фармакологическое действие.
Белки плазмы крови имеют специфическую структуру и своими активными группами могут связываться с лекарствами. Скорость, степень и прочность связывания зависят от конформации и комплементарності этих центров и характер химических связей, что возникают при взаимодействии. Только несвязанные вещества могут дифундувати в ткани, поскольку комплекс белок-лекарства не способен пройти через мембрану клетки.
Ряд тканевых структур способны активно связывать определенные химические вещества. Например, ткань щитовидной железы накапливает соединения меди, костная ткань – тетрациклин и т.д.
Уменьшение количества белков плазмы, что связывают лекарства на 10-15 % наблюдается при старении. Это обеспечивает увеличение концентрации в плазме врачебных препаратов при стандартной дозе и развитии побочных эффектов. Связывание лекарственных средств с белками крови нарушается при некоторых заболеваниях (ожоги, нефротичний синдром, хронические заболевания печенки, множественная миелома).