Змістовий модуль №1

«Клінічна імунологія та алергологія»

Методичні вказівки для проведення заняття зі студентами

Практичне заняття №4

«Основні симптоми імунної патології. Природжені імунодефіцитні захворювання» – 4 год.

Актуальність

Не у всіх випадках діяльність імунної системи виявляється злагодженою і корисною для організму. Порушення нормальної діяльності імунної системи можуть носити характер гіпочутливості, коли імунна відповідь організму виявляється недостатньою, або гіперчутливості, якщо діяльність імунної системи виявляється надмірною і шкідливою для організму. У випадках гіпочутливості імунної системи розвиваються імунодефіцитні стани.

Навчальні цілі:

• навчити студентів розпізнавати основні симптоми і синдроми при первинних імунодефіцитах;

• ознайомити студентів з методами обстеження, які застосовують для діагностики вроджених імунодефіцитних захворювань, показаннями для їх призначення, методикою виконання, діагностичною цінністю кожного з них;

• навчити студентів самостійно трактувати результати проведених обстежень;

ознайомити студентів з тактикою лікування вроджених імунодефіцитних станів.

Задачі для самостійної роботи під час підготовки до заняття:

• повторити анатомо-фізіологічні особливості органів імунної системи;

• основні функції імунної системи організму;

• імунологічні методи дослідження.

Що повинен знати студент:

• Визначення та класифікацію первинних імунодефіцитів;

• Механізми розвитку вроджених імунодефіцитних захворювань;

• Клініко-лабораторні прояви імунодефіцитних станів, способи їх виявлення;

• Найпоширеніші форми первинних імунодефіцитів: клініка, діагностика;

• Принципи лікування первинних імунодефіцитів.

Що повинен вміти студент:

• Виявляти на основі клініко-лабораторних даних імунодефіцит;

• Обґрунтовувати та формулювати діагноз при основних імунодефіцитних синдромах на підставі аналізу даних лабораторного та інструментального обстеження;

• Диференціювати первинний імунодефіцит з ВІЛ-інфекцією та вторинним імунодефіцитом;

• Призначити необхідне обстеження та план лікування імунологічних порушень;

• Обґрунтувати консультацію імунолога;

• Демонструвати володіння морально-деонтологічними принципами медичного фахівця та принципами фахової субординації.

Перелік практичних навиків, які повинен освоїти студент:

• Вміти проводити опитування та фізикальне обстеження пацієнтів із імунодефіцитними станами (зібрати імунологічний анамнез, визначити спадкову схильність до розвитку імунодефіцитів, оцінка даних фізикальних методів досліджень та ін..);

• Опанувати навички трактування даних лейкограми та імунограми з урахуванням клініки, періоду хвороби, імунологічного анамнезу;

Зміст теми

Стійкість організму до інфекцій зумовлена рядом факторів. Перша лінія захисту - механічні бар’єри шкіри та слизових, війчастий епітелій, лізоцим, слиз, лактоферин, інтерферон. Друга лінія - комплемент, нейтрофіли, макрофаги, натуральні кіллери. Третя лінія захисту – набутий імунітет – Т- і В-клітини. Імунодефіцити бувають первинними і вторинними, вродженими і набутими.

Імунодефіцит - вроджене чи набуте порушення імунної відповіді, проявляється втратою здатності до захисту від інфекцій і пухлин і є підставою до розвитку:

• високої чутливості до інфекцій, в т.ч. опортуністичних,

• схильності інфекцій до ациклічного перебігу,

• розвитку алергічних і аутоімунних захворювань,

• виникнення онкологічних захворювань.

Первинний імунодефіцит – порушення, пов’язані з генетичними дефектами імунної системи, які мають відповідні клінічні і лабораторні прояви, виявляються переважно в дитячому віці, і навіть при імунотропній терапії мають досить складний прогноз.

Первинні імунодефіцити виникають внаслідок генетичних порушень в розвитку і дозріванні клітин імунної системи. Ці дефекти посилюють чутливість організму до інфекцій. Вважають, що рецидивуючі гнійні інфекції спричиняють порушення гуморального імунітету, у той час як опортуністичні інфекції частіше супроводжують зміни клітинного імунітету. Порушення розвитку В-лімфоцитів спричиняє недостатність гуморального, а Т-лімфоцитів – клітинно-опосередкованого імунітету.

Первинні імунодефіцити поділяються на (за Д.В. Стефані, Ю.Є. Ветліщевим.1996):

• Переважні дефекти продукції антитіл (недостатність гуморального імунітету) - 50-60%;

• Недостатність клітинного імунітету (патологія Т-лімфоцитів з вторинним впливом на продукцію антитіл) - 5-10%;

• Первинні порушення клітинного та гуморального імунітету, наслідком яких є комбінований імунодефіцит - 20-25%;

• Імунодефіцити, пов’язані з недостатністю фагоцитів - 10-15%;

• Недостатність комплементу - до 2%.

• Імунодефіцитні стани при спадкових аномаліях обміну;

• Порушення в системі інтерлейкінів та кооперації клітин в імунній відповіді;

• Мінорні або компенсовані аномалії імунної системи.

Імунологічні механізми первинних імунодефіцитів.

Специфічна імунна відповідь не патоген приводить до формування ефекторних ланок імунітету - утворення антитіл і дозрівання цитотоксичних Т-лімфоцитів. Це відбувається після представлення антигена відповідними антигенпрезентуючими клітинами (макрофагами, детритними клітинами) Т- хелперам, які, в свою чергу, активують або В- або Т-лімфоцити. Проліферація диференціація, активація цих двох типів клітин контролюється гуморальними факторами - цитокінами. Цитокіни мають спрямовану дію, яка визначається їхніми високоафінними рецепторами, експресованими на клітинах-мішенях. Будь-які мутації, які викликають зниження чи відсутність функції цитокінів, ведуть до імунодефіцитів.

Генетичні аспекти розвитку імунодефіцитів.

Вивчення механізмів формування імунологічних дефектів при первинних імунодефіцитах дозволило встановити для окремих із них точну локалізацію мутантного гена. Особливо це стосується імунодефіцитів, пов’язаних зі статтю (патологічна Х-хромосома). Виявлено ряд імунодефіцитів, які кодуються кількома генами на різних хромосомах. Із патологією Х-хромосоми пов’язані такі імунодефіцити: агамаглобулінемія Брутона, дефіцит IgM та IgG, гіпер- IgM синдром, синдром Віскота–Олдріча (зустрічаються тільки у хлопчиків). А така патологія, як загальний варіабельний імунодифіцт, селективний дефіцит IgA чи атаксія-телеангіектазія проявляються у хлопчиків і дівчаток у рівній кількості. Часто імунодефіцити мають рецесивний тип вспадкування, тобто не проявляються в гетерозигот. Рецесивний тип наслідування і зчеплений з Х-хромосомою забезпечують шанс зберегти популяцію. Імунологічні порушення можна відтворити в експерименті за допомогою технології нокаута (виключення) відомих генів.

Виявляти первинні імунодефіцити важко, адже вони зустрічаються в дітей у ранньому віці, проявляються важкими інфекціями, від яких діти помирають. Причина смерті пов’язується з основною патологією, а до діагностики імунодефіциту так і не доходить. У ранньому постнатальному періоді взагалі причина смерті залишається точно не діагностованою, бо для цього потрібні складні та дороговартісні обстеження. На щастя, первинні імунодефіцити належать до рідкісних захворювань.

Поширеність окремих із них складає:

• Селективний ІД IgA - 1:300-1:1000;

• Агамаглобулінемія - 1:1000000;

• Гіпогамаглобулінемія - 1-3: 100000;

• Синдром Віскотта- Олдріча - 5:1000000;

• Можинний комбінований імунодифіцит - 1: 5000000;

• Спадкові дисфукції фагоцитів - 2:1000

Переважні дефекти продукування антитіл ( В-клітинна недостатність):

Агамаглобулінемія з дефіцитом гормону росту, пов’язана з Х-хромосомою (хвороба Брутона). Це ІД, в основі якого лежить порушення процесів диференціації і дозрівання В-лімфоцитів. Викликається геном, який кодує тирозинкіназу, яка контролює дозрівання В-лімфоцитів. При цьому імуноглобуліни відсутні, або концентрація їх різко знижена, В-лімфоцити незрілі, не диференціюються в плазматичні клітини. Тип наслідування – зчеплення з Х- хромосомою. Хворіють хлопчики з 9-12 міс. До цього, вони пасивно захищені імуноглобулінами матері. Далі у них розвиваються важкі гнійні інфекції (отити, синусити, кон’юнктивіти, пневмонії, піодермії). Збудниками є переважно стафілокок пневмонії та гемофільна палична. У них переважно фатальні форми персистуючої ентеровірусної інфекції (ЕСНО віруси), яка супроводжується менінгоенцефалітами, вторинним дерматоміозитом. Діти не доживають до 10-12 років, помирають від гнійних ускладнень. Із віком приєднується гнійно- деструктивні зміни в легенях, артрити, ендокардити. Діагноз ставиться на підставі виявлення дуже низьких рівнів імуноглобулінів, особливо IgM та IgG при можливо збереженому IgA. Основний спосіб лікування - в/в ведення імуноглобулінів у дозі 300-500 мг на 1кг маси тіла один раз на тиждень, іноді - до 600 мг, переливання плазми.

Гіпер-IgM-синдром відкритий в 1961 році. Наслідування зчеплене з Х- хромосомою. Хворіють тільки хлопчики. Причина - мутації в гені, що кодує специфічний СD40L, який є ключовим сигналом до перетворення В-клітин пам’яті в гермінативні центри в лімфатичних вузлах. Клінічно проявляється рецидивуючими піогенними інфекціями. У цих пацієнтів висока чутливість до опортуністичних інфекцій, часті пневмоцистні пневмонії, ентерити, аутоімунні захворювання (тромбоцитопенічна пурпура, поворотна нейтропенія, гемолітична анемія). Лабораторню ознакою є різке збільшення IgM (15-10г/л), повна відсутність IgG, зниження активності CD4+, зниженням фагоцитозу. У хворих спостерігається неконтрольоване розмноження плазматичних клітин, які продукують IgM. Ці клітини розростаються у вигляді пухлин в ШКТ, печінці, жовчевому міхурі. Терапевтична тактика - введення в/в імуноглобулінів у вказаних дозах, при нейтропенії використовують колонієстимуюючі фактори (беталейкін, лейкомакс, граноцит, неупоген).

Загальний варіабельний імунодефіцит (ЗВІД). Цей термін позначає групу ПІД, з різними дефектами функції лімфоцитів. Від двох попередніх ІД відрізняеться пізнім дебютом захворювання в зрілому віці. Є два варіанти перебігу- Т-клітинний з переважним пригніченням Т-хелперів і перевагою Т-супресорів, або В-клітинний з порушенням утворення антитіл. ЗВІД асоціюється з HLA-DR3. Чим важча патологія тим менший індекс CD4/CD8, Th1. В основі патогенезу складні зміни різних ланок імунної системи . Прояви: зростання СД8+ понад 40%, зниження СД4+ . Індекс СД4+/ СД8+ - О,7-О,8, зменшується продукція ІЛ2, 4, 5, IFN-Y. Клінічно – бактеріальні, вірусні інфекції з хронічним та рецидивуючим перебігом (локалізація – ЛОР-органи, бронхолегеневі, аутоімунні, лімфопроліферативні захворювання, ураження ШКТ – рідко). Причина інфекції - умовно-патогенна флора, часто піогенний стрептокок, грибкові ураження, герпетичні інфекції, стійкі до хіміотерапії, з нагнійними ускладненнями. Притаманні дизбактеріоз кишківника, ротоглотковий кандидоз, атрофічний гастрит, онкопатологія ШКТ. Діагностичні ознаки – зниження кількості В-лімфоцитів (СД19+), СД4+, збільшення СД8+. Чим важча патологія, тим менший індекс СД4+/СД8+(Х/С). Дифереціють з іншими ІД, ВІЛ-інфекцією. Лікування ЗВІД передбачає використання імуномодуляторів та замісної терапії Ig. Принципи імунотерапії при ЗВІД:

• Щомісячна замісна терапія донорською плазмою чи Ig;

• Адекватна антибактеріальна терапія під час загострень;

• Імунокорекція клітинного імунітету;

• Санація хронічних вогнищ;

• Лікування дизбактеріозу;

• Використання неспецифічних адаптогенів;

• Вітамінотерапія.

Дефіцит субкласів IgG. Група порушень підкласів IgG, найчастіше зустрічається дефіціт IgG4.Селективний дефіцит дефіцит IgG4 перебігає безсимптомно, часто у здорових осіб.

При атаксії–телеангіоектазії та синдромі “голих лімфоцитів”- дефіцит IgG2, при синдромі Віскотта-Олдрича - дефіціт IgG3. Проявляється хронічними пневмоніями, отитами, синдромом мальабсорбції. Поєднаний дефіцит IgG2 та IgG3 асоціюється з ювенільним діабетом, ІТЦП, СІВ, атопіями, вродженими кардіоміопатіями, бронхіальною астмою. При дефіциті IgG1 часті вірусні респіраторні інфекції.

Селективний дефіцит IgА. Найчастіша аномалія імунної системи. В Європі 1:100, в японців 1:185000, 50% - в африканців. Характеризується зменшенням рівня IgА нижче 0,15г/л. Провідна роль у патогенезі належить TGF-ß, основному стимулятору продукції IgА. Доведено, що ІЛ-10 знімає цей блок секреції. Існує 4 варіанти цього синдрому:

• без клінічних ознак;

• при атаксії – телеангіоектазії;

• в поєднані з гіпер-IgМ;

• в поєднані з хромосомними мутаціями.

Оскільки IgА є секреторним імуноглобуліном, то з його відсутністю пов’язазані захворювання ЛОР та дихальних шляхів, ШКТ (целіакія, хвороба Крона, ХНВК), аутоімунні хвороби, аутоалергії. Діагностика - низький рівень IgА при інших нормальних показниках.

Лімфопрліферативний синдром, зчеплений з Х-хромосомою. Цей ІД характеризується селективною нездатністю відповідати на EBV, що приводить до мононуклеозу і вторинних імунодефіцітів. Такі хворі можуть загинути від інфекційного мононуклеозу з некрозом печінки, аплазією кісткового мозку. Супутником є рецидивуючі інфекції. Лікування – ацикловір чи ганцикловір, профілактика - глобуліном із високим титром антитіл до вірусу ЕВV.

Імунодефіцити з порушенням Т-клітинного імунітету:

Синдром Ді Джорджі являє собою вроджену відсутність чи гіпоплазію тимуса та паращитовидної залози і відноситься до числа важких первинних імунодефіцитів. Захворювання розвивається в результаті порушення ембріонального диференціювання епітелію в ділянці 3-ї і 4-ї глоткової кишені. Вказані порушення обумовлені мікроделіцією в 22-й хромосомі (22q11.2). Описані порушення і в інших хромосомах, а саме 10р та інших, однак у всіх цих випадках мали місце деліції в 22-й хромосомі. Точні данні розповсюдженості синдрому в популяції відсутні, але більшість дослідників вважають його відносно рідкісним. Так, наприклад, в Королівському дитячому госпіталі за період з 1981 по 1995 роки спостерігались 19 дітей із синдромом Ді Джорджі. Серед хворих були діти обох статей, проте серед дівчаток це захворювання зустрічається дещо рідше.

Характерною ознакою є лімфопенія. Порушення процесів диференціювання імунокомпетентних клітин супроводжується дійсним зниженням кількості CD4+CD45RA+, CD4+CD45RO+, CD8+ T-лімфоцитів і CD5+ В-лімфоцитів. У гуморальній ланці зміни можуть коливатися в широких межах. Найчастіше синтез антитіл не є порушеним. Ця обставина дозволила вченому А.К. Юнкеру (Junker) зробити висновки про те, що хворі з гіпоплазією тимуса можуть бути імунізовані проти ряду бактеріальних і вірусних інфекцій (дифтерії, правця, поліомієліту, кору, краснухи та ін.). Вміст імуноглобулінів окремих класів може змінюватися в широких межах. Проте, за деякими даними, зі сторони IgA частіше виявляється дефіцит, а не гіперглобулінемія.

У хворих із синдромом Ді Джорджі спостерігається специфічна форма обличчя, низько розміщені вуха, недорозвинута нижня щелепа, вовча паща. Сукупність таких змін черепа та патологія серця (тетрада Фало), аномалія дуги аорти, великих судин – velocardiofecial syndrome. Найхарактерніша ознака – тетанія через одну-дві доби після народження через відсутність паращитовидних залоз, важкі вірусні та бактеріальні інфекції. При відсутності тимуса прогноз неблагоприємний, при його гіпоплазії – сумнівний.

Синдром Незелофа - це спадкова аномалія імунітету, при якій відсутня нормальна реакція Т-клітин, наслідування аутосомно-рецесивне. Характерна ознака – зниження кількості Т-лімфоцитів (CD3, CD4, CD8), знижена відповідь лімфоцитів на антиген при нормальній кількості імуноглобулінів та нормальній фагоцитарній функції нейтрофілів. Захворювання проявляється в перші дні життя у вигляді затяжних гнійних процесів у шкірі, легенях та інших органах. Часті грибкові ураження, вірусні (герпес), протозойні, гемолітична анемія з позитивною реакцією Кумбса, аутоімунні захворювання, злоякісні пухлини ретикуло-ендитоліальної системи. Смерть наступає в перші тижні життя.

Хронічний слизово-шкірний кандидоз має в своїй основі селективний дефіцит клітинної імунної відповіді на Candida-антиген. Дефектним є лише один клон Т-лімфоцитів. Можливою причиною цього імунодефіциту є дефект Т-клітинного рецептора лімфоцитів даного клону. Проявляється хронічним або рецидивуючим кандидозом шкіри, слизових оболонок, внутрішніх органів.

Комбіновані імунодефіцити з Т- і В-клітинною недостатністю:

Важкий комбінований імунодефіцит (ВКІ) об’єднує групу спадкових синдромів з аплазією лімфоїдної тканини, дисфункцією тимуса. Тип успадкування – різний, зміни відбуваються в Xq13 хромосомі. Внаслідок молекулярних змін порушуються процеси дозрівання і диференціювання Т- і В-лімфоцитів, що відображаються в загальному зниженні імунітету. Захворювання проявляється в перші місяці життя, починається із затримки приросту маси тіла, анорексії, діареї, кандидозу, пневмоцистпної пневмонії. Діти помирають на першому році життя. Діагностика складна, підозра виникає при лімфопенії, зниженій функціональній активності на мітогени та антигени.

Синдром “голих” лімфоцитів є одним з варіантів ВКІ. Патогенетична основа – дефект експресії молекул HLA І і ІІ класу на поверхні В- і Т-лімфоцитів, макрофагів, дитритних клітин, клітин Лангерганса. Відомо, основна функція HLA І полягає в представленні антигенних пептидів цитотоксичним лімфоцитам (CD8+), а молекул HLA ІІ – антигену після його процесингу в антигенпредставляючих клітинах Т-хелперам (CD3+/CD4+). HLA ІІ представлений такими молекулами: DR, DQ, DP. Гени, що кодують ці молекули, розміщені в 2q12 хромосомі. HLA І клас – гении, розміщені в багатьох інших хромосомах. Порушення в геномах приводять до синдрому “голих” лімфоцитів. Лабораторні ознаки – загальна кількість лімфоцитів у межах норми, CD3+/CD4+ без антигенів HLA ІІ, тому вони неповноцінні у функціональному відношенні: не дають реакції гіперчутливості сповільненого типу, відсутня бласттрансформація на мітоген, відсутня цитотоксична реакція на мітоген CD8+, знижена кількість імуноглобуліну.

Клінічно проявляється у перші шість місяців життя затримкою росту, частими вірусними інфекціями (герпес, цитомегаловірус, аденовірус), тяжкі тривалі діареї, для таких дітей смертельно небезпечна вакцинація БЦЖ !, іншими живими вакцинами. Діти помирають в перші роки життя. Діагностичний критерій – зниження CD4+ і молекул HLA ІІ.

Атаксія-телеангіектазія (синдром Луі-Бар) – аутосомно-рецисивний тип успадкування. В основі – порушення функції Т- і В-лімфоцитів, знижений рівень IgА, Е і G. Характерна гіпоплазія Тимура, селезінки, л/в, мигдаликів. Локалізація дефекту в хромосомі ІІq 22.3 (atm). Діагностується в 5-7-річному віці, деякі хворі доживають до 20 і навіть 40 років. Проявляється телеангіектазіями шкірних покривів і очей, мозочковою атаксією, рецидивуючими інфекціями, підвищеним рівнем альфа-фетопротеїну. У перспективі – ураження нервової, ендокринної, судинної системи, злоякісні пухлини.

Синдром Віскотта-Олдрича зчеплений з Х-хромосомою, тому хворіють хлопчики, проявляється тромбоцитопенією, екземою, схильністю до проліферативних захворювань та ІД. Ген локалізований в Хр11- Хр12. при цьому порушується дозрівання та взаємодія Т- і В-лімфоцитів. Знижений вміст IgG, інші імуноглобуліни можуть бути підвищені, 80% тромбоцитів зменшені в розмірах, порушена їх адгезія та агрегація, хворі не дають специфічної відповіді на полісахаридні антигени, шкірна анергія. У таких пацієнтів часті вірусно-бактеріальні інфекції, грибкові захворювання, діти гинуть до 10 років від інфекцій і дистрофії, часті неходжкінські лімфоми.

Імунодефіцит з карликовістю – клінічно проявляється синдромом кишкової мальабсорбції, рецидивуючими інфекційними захворюваннями.

Патологія фагоцитів і системи комплементу. Порушення захисту в ланці неспецифічного імунітету супроводжуються рядом симптомокомплексів. Найбільш дослідженими є наступні - нейтропенія, поєднана з недостатністю підшлункової залози (синдром Швахмана), синдром Чедіака-Хігасі-Стейнбрінка, синдром Джоба, хронічний гранульоматоз, спадковий ангіоневротичний набряк, недостатність адгезії нейтрофілів та ін. Тривалість життя таких пацієнтів залежить від глибини імунодефіциту.

Хронічний грануломатоз – генетичний дефект НАДФ-оксидази, що зумовлює порушення кисень-залежного механізму внутрішньоклітинного кіллінгу в ході фагоцитозу. У різних тканинах і органах формуються гранульоми, зумовлені нездатністю нейтрофілів і макрофагів знищувати фагоцитовані мікроорганізми.

Синдром Чедіака-Хігасі супроводжується порушенням кисень-незалежного механізму внутрішньоклітинного кіллінгу в ході фагоцитозу. Нейтрофіли втрачають здатність вивільняти лізосомальні ферменти при збереженні здатності утворювати фаголізосоми. Клінічно проявляється альбінізмом, фото чутливістю шкіри і важкими рецидивуючими піогенними інфекціями.

Синдром Джоба або синдром гіперімуноглобулінемії Е пов’язаний зі зниженою продукцією інтерферону-γ Т-хелперами першого типу. Клінічно проявляється холодними стафілококовими абсцесами за рахунок відсутності запальної реакції.

Дефекти компонентів комплементу (С1, С2, С4) та їх рецепторів проявляються імунокомплексною патологією (системний червоний вовчак, гломерулонефрит), при яких комплемент руйнує власні тканини. Дефекти регуляторних протеїнів можуть мати специфічні клінічні прояви. Так, дефіцит С1-інгібітора є основою для розвитку ангіоневротичного набряку, дефіцит чинника СD59 та DАF – пароксизмальної нічної гемоглобінурії, дефіцит С5 – синдрому “лінивих лейкоцитів”, дефекти С3 та С6, С7, С8, С9 - рецидивуючих піогенних інфекцій.

Принципи лікування первинних імунодефіцитів:

1. Заходи, спрямовані на підтримку життя. Чим ближче до стовбурової гемопоетичної клітини виявляється блок при ІД, тим важчий буде його перебіг. Тому першочерговим завданням є забезпечити захист дитини від розвитку ускладнень, спричинених опортуністичними інфекціями. Це досягається утриманням таких пацієнтів у стерильних боксах та інтенсивною протимікробною терапією. Однак, такі заходи можуть бути ефективними до 5-6-річного віку дітей, надалі існує небезпека розвитку в них злоякісних пухлин.

2. Замісна терапія. При тотальному В-клітинному дефіциті можливе внутрішньовенне введення гамаглобуліну (що протипоказано, якщо дефіцит В-ланки імунітету не носить тотальний характер).

3. Трансплантація кісткового мозку, тимусу. Зробити це доволі складно, оскільки ймовірність виявлення імунологічно сумісного донорського органу складає 1:150 тис.

4. Генна терапія Трансфікування стовбурових клітин кісткового мозку генетичним вектром (вірусом), що несе ген аденозиндезамінази, що дає початок лініям повноцінних лімфоцитів.