Синтез гаг

1. На рибосомах синтезируется коровый белок, который по ЭПР поступает в аппарат Гольджи.

2. В аппарате Гольджи с участием трансфераз, локализованных на мембране, на коровом белке путём последовательного присоединения моносахаридов растет цепь ГАГ.

а). Сначала на коровом белке образуется связующий трисахарид: галактоза-галактоза-ксилоза, который может быть присоединен к коровому белку: 1). О-гликозидной связью между серином и ксилозой; 2). О-гликозидной связью между серином или треонином и N-ацетилгалактозамином; 3). N-гликозиламиновой связью между амидным азотом аспарагина и N-ацетилглюкозамином.

б). Затем, на связующем трисахариде наращивается полисахаридная цепь ГАГ. Донорами моносахаридов обычно являются соответствующие УДФ-производные: УДФ-глюкоза, УДФ-глюкуроновая кислота, УДФ-N-ацетилглюкозамин, УДФ-N-ацетилгалактозамин и т.д.

УДФ-глюкуронат образуется при окислении УДФ-глюкозы.

N-ацетилглюкозамин, N-ацетилгалактозамин и сиаловой кислоты синтезируются в соединительной ткани из фруктозо-6-ф (образуется из глюкозы). Источником NH₂-группы для аминосахаров служит глутамин. Аминосахар далее ацетилируется с помощью ацетил-КоА. Затем образуются их УДФ-производные.

3. Некоторые углеводы в составе ГАГ сульфируются сульфотрансферазами, донором сульфатной группы выступает ФАФС.

4. L-идуроновая кислота образуется в составе ГАГ в результате реакции эпимеризации D-глюкуроновой кислоты.

Регуляция синтеза гаг

Синтез ГАГ тормозят глюкокортикоиды, половые гормоны.

Катаболизм гаг

ГАГ отличаются высокой скоростью обмена: Т½ многих из них составляет от 3 до 10 дней (только для кератансульфата 120 дней).

Разрушение ГАГ начинается в матриксе с участием экзо- и эндогликозидаз и сульфатаз (гиалуронидаз, глюкуронидаз, галактозидаз, идуронидаз и др.).

Затем, из внеклеточного пространства фрагменты ГАГ фагоцитируются клетками и гидролизуются до мономеров с участием лизосомальные гидролаз.

Мукополисахаридозы

Мукополисахаридозы — заболевания, связанные с генетическим дефектом гидролаз, участвующих в катаболизме ГАГ.

Эти заболевания характеризуются избыточным накоплением ГАГ в тканях, приводящим к деформации скелета и увеличению органов, содержащих большие количества внеклеточного матрикса. Обычно поражаются ткани, в которых в норме синтезируются наибольшие количества ГАГ. В лизосомах при этом накапливаются фрагменты ГАГ, а с мочой выделяются олигосахариды из ГАГ.

Проявляются мукополисахаридозы значительными нарушениями в умственном развитии детей, поражениями сосудов, помутнением роговицы, деформациями скелета, низкой продолжительность жизни.

Эти болезни в настоящее время не поддаются лечению.

Строение и виды протеогликанов

В межклеточном матриксе присутствуют разные протеогликаны. Среди них есть очень крупные — например агрекан и версикан, и малые протеогликаны - декорин, бигликан, фибромодулин, люмикан, перлекан.

Агрекан составляет 10% по весу исходной ткани и 25% сухого веса хрящевого матрикса. Это очень большая молекула, в которой к одной полипептидной цепи присоединены до 100 цепей хондроитинсульфатов и около 30 цепей кератансульфатов. По форме молекула агрекана напоминает бутылочный «ёршик».

В хрящевой ткани молекулы агрекана собираются в агрегаты с гиалуроновой кислотой и небольшим связывающим белком.

Строение агрекана ГК — гиалуроновая кислота; 1 — хондроитинсульфат; 2 — кератансульфат; 3 — сердцевинный белок, молекулярная масса 220 кДа, имеющий три глобулярных домена: G1, G2, G3, выполняющих разные функции. G1, обеспечивает связывание агрекана с гиалуроновой кислотой и низкомолекулярным связывающим белком. G3 обеспечивает присоединение агрекана к другим молекулам межклеточного матрикса, участвует в межклеточных взаимодействиях. Между доменами G2 и G3 присоединяются кератансульфаты и хондроитинсульфаты.

Конечный агрегат с молекулярной массой более 200х10⁶ Да состоит из 1 гиалуроновой кислоты и 100 молекул агрекана и 100 молекул связывающего белка.

Агрекан и связывающий белок продуцируются хондроцитами, хондроциты также осуществляют координацию сборки этих агрегатов.

Созревание функционально активного тройного комплекса составляет около 24 ч.