Биохимия пособие Коновалова 2012

2. Транспорт холестерина

Прямой транспорт холестерина

Это транспорт холестерина в клетку в составе ЛПНП. Основное w-xo синтеза холестерина —печень, в остальные органы и ткани он оступаег в составе ЛПНП. В 1985 году американцы Браун и Гольд­ штейн за раскрытие механизма захвата ЛПНП клетками получили Но­ белевскую премию. Они открыли на поверхности клеток рецепторы, усокоспецифичные к апопротеину В, а это - основной белок ЛПНП.

Поступление холестерина в клетку включает следующие этапы.

1.Связывание ЛПНП с рецепторами.

2.Эндоцитоз комплекса ЛПНП - рецептор в клетку.

3. Расщепление лизосомальными ферментами апоВ до амино­ кислот, эфиров холестерина до холестерина и жирной кислоты.

4. Возвращение молекулы рецептора на поверхность клетки.

Рецепторы захвата ЛПНП

Поступивший холестерин клетка использует для построения мембран. Такой рецепторно-опосредованный путь поступления холе­ стерина в клетку предохраняет ее от перегрузки холестерином, т.к.:

1)ингибируется фермент синтеза холестерина - ГМГ-КоА- редуктаза;

2)подавляется синтез рецепторов для ЛПНП.

3)активируется ацил-КоАхолестеринацилтрансфераза (АХАТ), которая переводит свободный холестерин в запасную форму —эфиры холестерина;

Нерегулируемые пути поступления холестерина в клетку:

1)неспецифический эндоцитоз через скэвенджер рецепторы;

2)рецепторный путь с помощью рецепторов, не имеющих высо­ кой специфичности к отдельным апопротеинам;

211

3) путь физико-химического обмена холестерином между мем­ браной клетки и ЛПНП.

Эти пути транспорта холестерина могут привести к накоплению холестерина в клетке.

Обратный транспорт холестерина

Это транспорт холестерина из клеток периферических тканей (в том числе и из сосудистой стенки) в составе ЛПВП в печень. ЛПВП синтезируются в печени в виде дисков, богатых лецитином и апопротеинами AI, АН (насцентные ЛПВП). Кроме того, подобные частицы образуются в капиллярах во время липолиза ХМ и ЛПОНП.

Перенос холестерина из клеток на дисковидные частицы ЛПВП (насцентные ЛПВП) происходит по градиенту концентрации. При кон­ такте ЛПВП с клеткой anoAI связывает свободный холестерин мем­ браны клетки. Фермент лецитинхолестеринацилтрансфераза (ЛХАТ), находящийся на поверхности ЛПВП, присоединяет остаток жирной кислоты из лецитина (в составе ЛПВП) к свободному холестерину. Образуется гидрофобная молекула эфира холестерина, которая пере­ мещается в центр диска ЛПВП. При этом освобождаются участки по­ верхности anoAI для связывания новых молекул свободного холесте­ рина из мембраны клетки. Вновь происходит эстерификация холесте­ рина, в результате частица ЛПВП из диска превращается в сфериче­ скую молекулу и в такой форме захватывается рецепторным путем пе­ ченью. В печени холестерин, поступивший в составе ЛПВП, ис­ пользуется для биосинтеза желчных кислот и в конечном итоге выводится из организма.

Вывод: холестерин в клетку поступает с ЛПНП (прямой транс­ порт), а удаляется с ЛПВП - обратный транспорт холестерина.

3. Биохимия атеросклероза

XX-XXI века войдут в историю медицины как эпоха эпидемии атеросклероза. Главным проявлением атеросклероза является наличие на стенке сосудов бляшек, затрудняющих кровоток и вызывающих ишемию. Сердечно-сосудистые заболевания, возникающие на почве атеросклероза магистральных артерий, являются основной причиной смертности во всех развитых странах мира.

С момента возникновения термина «атеросклероз» была замече­ на связь между нарушением обмена холестерина и развитием атеро­ склероза.

Историческая справка.

Некоторые хронологические вехи в изучении атерогенеза, холестерина и транспорта липидов.

2 1 2

213

3.1.Холестериновая концепция атеросклероза

-Без холестерина не может быть атеросклероза [Аничков Н. Н.,

1915].

-Холестерин плазмы (сыворотки) крови коррелирует с опасно­ стью развития атеросклероза (20-40-е годы).

-Липопротеины, как переносчики холестерина, являются ответ­ ственными за развитие атеросклероза (40-50-е годы).

-ЛПНП и ЛПОНП являются атерогенными, но ЛПВП - антиатерогенными и защищают организм от атеросклероза (60-70-е го­ ды).

-Модифицированные ЛПНП и ЛПОНП, а также независимая от них фракция ЛП (а) в первую очередь ответственны за развитие атеро­ склероза (80-90-е годы).

-Без модифицированных атерогенных липопротеинов и макро­ фагов нет атеросклероза (В.С.Репин, 1995 г.).

Модификация липопротеинов (ЛП) может происходить в ре­

зультате нескольких процессов: 1) протеолиза белковой части ЛП, 2) химической модификации липидов и белков, 3) агрегации ЛП, 4) обра­ зования иммунных комплексов. В результате таких модификаций ЛП становятся атерогенными и токсичными, увеличивается захват этих ЛП макрофагами. Свойство макрофагов захватывать модифицирован­ ные ЛП (м-лп) связано, по-видимому, с их защитной функцией, на­ правленной на удаление из организма всего чужеродного, т.е. модифи­ цированные липиды считаются чужеродными веществами. Т.о., моди­ фикация ЛП - физиологический процесс, способствующий их быстро­ му удалению из циркуляции и из внесосудистого русла. Рецепторы к модифицированным ЛП (скэвенджер-рецепторы) не снижают своей ак­ тивности при накоплении ХС в макрофагах, т.е. отсутствует регуляция поглощения ЛП. Значительная часть макрофагов после захвата ими модифицированных ЛП и накопления в них ЭХС трансформируется в пенистые клетки и остается в интиме артерий.

Выявлено, что ИБС часто встречается в странах, у жителей кото­ рых среднее содержание ОХС превышает 5,2 ммоль/л (США, Канада,

214

_паНЬ1 Европы). Напротив, у жителей Италии, Греции, Японии, у косТдУХ содержание ОХС составляет 3,9-5,2 ммоль/л распространен- т°\ть даС значительно ниже. Таким образом, сделан вывод, что уров­ ни ОХС выше 5,2 ммоль/л следует считать гиперхолестеринемией, при ffxopoii вероятность возникновения ИБС наибольшая.

Атеросклероз развивается при нарушении обмена липопротеи­ нов приводящему к увеличению количества атерогенных липопротеи­ нов - гиперлипопротеинемии (ГЛП).

Выяснение вида нарушений обмена липопротеинов принято при­ водить в соответствии с классификацией Фредриксена. Согласно этой классификации различают 5 типов ГЛП.

Фенотипирование гиперлипопротеинемии по Фредриксену

Наибольший интерес представляют атерогенные формы - II, III и IV типы ГЛП. Форма II бывает гомозиготной и гетерозиготной. Гомо­ зиготная форма семейной гиперхолестеринемии встречается с частотой 1 случай на 106человек, концентрация ЛПНП в крови у таких больных превышает норму в 6 раз. Бальные погибают от поражения сердечно­ сосудистой системы в 20 лет. Гетерозиготная форма встречается чаще - 1 случай на 500 человек, концентрация ЛПНП увеличена в 2-3 раза, поражение сердечно-сосудистой системы развивается к 35 годам. IV тип ДЛП связан с возрастными нарушениями обмена липидов, приво­ дящих к накоплению ЛПОНП, развивается к 60 годам.

3.2.Другие гипотезы патогенеза атеросклероза

Внастоящее время рассматривается возможность развития CaJ+- зависимой формы атеросклероза. Показано, что все состояния, про­ текающие с повышением содержания кальция в сосудистой стенке, со­ провождаются развитием выраженных атеросклеротических измене­ ний артерий (G. Flecknstein et al. 1995). Препараты, ингибирующие

215

склерозу липидные пятна становятся местом роста и прогрессирова- Р° бляшек. Повышенное число липидных полосок в сосудах коррели- в с повышенной чувствительностью сосудов к атеросклерозу. От­ сутствие полосок является одним из факторов резистентности к атеро­ склерозу- Однако темп и тяжесть атеросклероза определяются не чис­ лом и местом липидных полосок, а скоростью их дальнейшей транс­

формации в бляшку.

Рис. 1. Схематическое строение атеросклеротической бляшки артерии: а - строе­ ние нормальной артерии на срезе; Э - слой эндотелиальных клеток, покрывающих по­ верхность сосуда, обращенную к току крови; М - слой медии (средней, мышечной обо­ лочки); А - адвентиция (наружный соединительнотканный чехол артерии); И - интима - пространство между эндотелиальным покровом и базальной мембраной (БМ), которая от­ деляет субэндотелиальное пространство от мышечного слоя; б - липидная полоска в

ЛПНП артерии. Под слоем эндотелия накапливаются макрофаги (МФ) с липидными включениями ЛПНП и мЛПНП; в - стенозирующая бляшка в артерии. МФ - макрофаг с

липидными включениями, ГМК - гладкомышечная клетка в интиме; ЭМ - экстрацеллюлярный матрикс; ВЭМ - внутренняя эластическая мембрана

(Репин В.С. Клеточные механизмы атеросклероза).

Бляшки, сужающие просвет артерий, в случае повышения арте­ риального давления или механических напряжений дают трещины и разрываются (рис. 1, в). Кровь, соприкасаясь с тромбогенной поверх­ ностью ядра бляшки, свертывается, и на верхушке лопнувшей бляшки формируется кровяной сгусток, который перекрывает кровоток и вы­ зывает региональную гибель миокарда (инфаркт). Лопнувшая бляшка с тромбом чаще всего является причиной гибели пациента.

В отличие от стенозирующего (быстро развивающегося) атеро­ склероза людей молодого и среднего возраста доброкачественный, вя­ ло текущий атеросклероз в пожилом возрасте, редко осложняется по-

217

i

Атеросклероз

аорты, коронарных артерий сердца, цереб­ ральных сосудов, мезентеральных сосудов, сосудов нижних конечностей, сосудов почек

4.Факторы, влияющие на уровень липопротеинов у человека

Диета с низким содержанием грубых волокДиета с высоким содержанием

220