Биохимия пособие Коновалова 2012

^ в д е п ш -А П Б в бутирил-АПБ, которое завершает первый цикл элон­

гации.

6. Если в данный момент в клетке нужна именно масляная ки­ слота, то тиоэстераза (деацилаза) отщепляет масляную кислоту с цен­ тральной SH группы на цитоплазматический КоА. При необходимости мирной кислоты с более длинной цепью, трансацилаза переносит оста­

ток масляной кислоты на периферическую SH-группу, а к центральной вновь переносится малонил-КоА и элонгация повторяется, пока не об­ разуется пальмитиновая кислота. Она отщепляется тиоэстеразой и со­ единяется с цитоплазматическим коферментом А. Полученный ком­ плекс пальмитоил-КоА ингибирует пальмитатсинтазу, вызывая диссо­ циацию димера на мономеры. Синтез жирных кислот прекращается.

Дальнейшее удлинение пальмитиновой кислоты может про­ исходить двумя механизмами:

1. Митохондриальный. Остаток пальмитиновой кислоты карнитином переносится в митохондрии, где происходит удлинение за счет присоединения ацетил-КоА по пути, обратному р-окислению. Отличие: используется кофермент НАДФН2, а не ФАД и НАД.

2. Микросомальный. Напоминает цитоплазматический, т.е. уд­ линение происходит за счет малонил-КоА, отличие - промежуточные продукты не связываются с АПБ, т.е. все ферменты действуют разроз­ ненно.

В микросомах с помощью оксидаз также происходит введение двойных связей в насыщенные жирные кислоты с образованием мононенасыщенных жирных кислот, при этом используется НАДФН2 и 0 2:

Пальмитоил-КоА+НАДФН2+02->Пальмитоолеил-КоА+2Н20+НАДФ

Скорость синтеза жирных кислот регулируется механизмами кратковременного и долговременного контроля. Кратковременная регу­ ляция происходит аллостерически на уровне фермента ацетил-КоА- карбоксилазы: цитрат - активатор, пальмитат и др. жирные кислоты - ингибиторы. Долговременная регуляция осуществляется через синтез ферментов и их деградацию при участии гормонов.

Полиеновые жирные кислоты - линолевая и линоленовая в орга­ низме человека не синтезируются, а должны поступать с пищей (неза­ менимые). Все остальные полиненасыщенные жирные кислоты синте­ зируются из этих кислот, особенно важен синтез арахидоновой и эйкозапентаеновой кислот, являющимися предшественниками эйкозаноидов.

2 0 1

Сопоставление некоторых особенностей окисления и синтеза жирных кислот

5. Синтез триацилглицеринов

Триацилглицерины синтезируются во многих органах и тканях, но наиболее важную роль в их синтезе играют печень, стенка кишечни­ ка, лактирующая молочная железа и жировая ткань.

Для синтеза необходима активная форма глицерина - а- глицерофосфат и активная форма жирной кислоты - ацил-КоА.

Активация глицерина может происходить двумя способами:

1. В стенке кишечника и почках, печени есть активная глицер киназа:

а-Глицерофосфат, образованный любым из этих путей, взаяМ О " действует с двумя молекулами активированных жирных кислот (ацилКоА) с образованием фосфатидной кислоты:

2 0 2

6, Синтез глииерофосфолипидов

Биосинтез глицерофосфолипидов наиболее интенсивно происхо-

ДИТВ1 iпечени,i v « » » « * > стенкеV 1 Шкишечника,Ш » 14UA1VU, Vсеменниках,V I U V U U I I I U I A rмолочнойa v ^ I V T l Г И Д Л /железеI V V J lb J b . ГРеакцииС Ш Щ Ш

синтеза локализованы в эндоплазматической сети. Синтез до образова ния фосфатидной кислоты происходит также, как и синтез триацилглицеринов.

фосфатидилсерин

- с о 2

203

C H O - C - R ,

C H 2 O - P - C - C H 2 - C H 2

NH3

фосфатиднлэтаноламин

3 S-аденозил метионин

<3 S-аденозилгомоцистеин

P

CH 2 0 - C - R !

Лекция 19

ДЕПОНИРОВАНИЕ И МОБИЛИЗАЦИЯ ЖИРОВ. ОЖИРЕНИЕ

1. Общая характеристика жировой ткани

Жиры и жировая ткань столь тесно связаны с проблемами ожире­ ния, что их, к сожалению, рассматривают как нечто патологическое. Однако жировые депо очень важны для повседневного поддержания энергетического баланса.

Одно время жировую ткань рассматривали как единый огромный орган. Теперь же очевидно, что липоциты разных жировых депо могут разли­ чаться по размерам и реакции на гормоны. Так, у мужчин жир от­ кладывается преимущественно на животе и верхней части туловища, а у женщин —в нижней половине туловища. Известно, что метаболические последствия ожирения (нарушенная толерантность к глюкозе, диабет, гипертония, гиперлипидемия, инфаркт миокарда) более тесно коррели­ руют с ожирением верхней половины тела, чем нижней. Это объясняет­ ся на клеточном уровне. Было показано, что абдоминальные липоциты человека гораздо более чувствительны к липолитической (р) стимуля­ ции адреналином, чем бедренные.

204

В результате в абдоминальных липоцитах происходит более бы­ стрый кругооборот триацилглицеринов и больше освобождается сво­ бодных жирных кислот. Они тормозят липогенез и ключевые ферменты превращения глюкозо-6-фосфата, т.е. те процессы метаболизма, кото­ рые активирует инсулин. Это приводит к инсулинорезистентности и в дальнейшем к сахарному диабету. Кроме того, свободные жирные ки­ слоты идут на увеличенный синтез печенью ЛПОНП, что приводит к гиперлипидемии и атеросклерозу. Бедренные липоциты обеспечивают более медленный оборот триацилглицеринов, не приводя к таким мета­ болическим последствиям.

Несмотря на то, что жировая ткань - это депо жира, липоциты ме­ таболически активны. Они обладают способностью синтезировать триацилглицерины при поступлении пищи и освобождать жирные ки­ слоты для нужд тканей между приемами пищи.

2.Липогенез (депонирование жиров)

илиполиз (мобилизация жира)

Для синтеза триацилглицеринов в жировой ткани важное значе­ ние имеет гликолиз. В жировых клетках нет глицеролкиназы, они долж­ ны получать а-глицерофосфат, необходимый для синтеза фосфатидной кислоты, путем восстановления образующегося при гликолизе диоксиацетонфосфата. Помимо синтеза жиров из глюкозы крови, жировая ткань может использовать жирные кислоты, освобождающиеся из ли­ попротеинов крови после действия внеклеточной липопротеинлипазы.

Жировая клетка не способна к образованию липопротеинов и, следовательно, не может экспортировать свои жиры в кровоток. Все об­ разуемые в жировой ткани триацилглицерины резервируются в виде жировой капли.

Мобилизация жира (липолиз) Жировая ткань помимо внекле­ точной липопротеинлипазы, содержит внутриклеточную липазную систему, действующую на депонированные триацилглицерины. В процессе внутриклеточного липолиза действуют два фактора: 1) липаза, которая медленно воздействует только на триацилглицерины и стимулируется цАМФ и 2) ферменты, которые полностью гидролизуют диацилглицерины. Именно первый фермент лимитирует скорость гидролиза, это гормончувствительная липаза. Мембрана жировой клетки обладает Двумя типами рецепторов гормонов: 1) рецепторы катехоламинов, кото­ рые усиливают образование цАМФ при участии аденилатциклазы, т.е. стимулируют липолиз; 2) рецепторы инсулина, которые противодейсгвуют активации аденилатциклазы и снижают уровень цАМФ, т.е. по­ давляют липолиз.

205

3. Регуляция липолиза и липогенеза

Под действием адреналина в мембране липоцита активируй аденилатциклаза. В клетке увеличивается концентрация цАМФ, ц д ^ активирует протеинкиназу. Протеинкиназа фосфорилирует гормоночуй ствительную триацилглицеринлипазу, которая переходит в активну^ форму. Она гидролизует депонированные триацилглицерины (ТГ) „а жирную кислоту и диацилглицерин. Диацилглицерин гидролизу^ диацилглицеринлипазой на жирную кислоту и моноацилглицерин.

ноацилглицерин гидролизуется на глицерин и жирную кислоту моно глицеринлипазой.

Освободившиеся глицерин и жирные кислоты на альбуминах кро­ вью переносятся к тканям, где используются как источник энергии.

Инсулин ингибирует аденилатциклазу и активирует фосфодиэсгеразу, в результате в клетке падает уровень цАМФ, протеинкиназа не ак­ тивируется, не происходит фосфорилирование гормоночувствительной триацилглицеринлипазы, она остается не активной, т.е. не происходит липолиз и активируется липогенез.

4. Ожирение

По статистике ВОЗ, в экономически развитых странах около 30% взрослых и до 10% детей имеют ту или иную форму и степень ожире­ ния. Ожирение больше распространено в возрастных группах после 50 лет.

В настоящее время установлено, что у больных с ожирением

•снижены стимулированная секреция соматотропного гормона и чувствительность тканей к тиреоидным гормонам; увеличено

образование трийодтиронина, часто наблюдается гиперкортицизм, характерны гиперурикемия, гипернатриемия, гипергид-

( ратация и склонность к ацидозам;

•в 2-3 раза чаще встречаются сахарный диабет II типа, гиперто­ ническая болезнь, гиперлипидемия, атеросклероз и его клини­ ческие проявления, варикозная болезнь и тромбофлебит, холелитиаз, артриты, остеохондрозы, плоскостопие, подагра, пиквикский синдром (приступы гиповентиляции и сонливости вплоть до апноэ во сне), стеатоз печени и др.;

•наблюдается относительный иммунодефицит, преимуществен­ но связанный с нарушением Т-клеточных функций и фагоцито­ за, поэтому повышена частота грибковых и стрептококковых кожных заболеваний.

206

у женщин с ожирением чаще встречаются рак эндометрия, яич­ ника, шейки матки, желчного пузыря и молочной железы, у мужчин -

предстательной железы и толстой кишки, снижение потенции.

" Ожирение - не особенность конституции организма. Оно не должно восприниматься как результат дурных привычек или, наоборот, каК общий признак здоровья и благополучия. Жировая ткань, составдяЮЩая в норме 15-20% от массы тела у мужчин и 20-29% у женщин; - эхо метаболически активное образование, контролируемое нейроэндок­ ринной системой. Для поддержания постоянной массы тела жировая ткань и гипоталамус обмениваются сложными гормональными сигна­ лами, определяющими аппетит, усвоение пшци, расход энергии и вес.

Наиболее важным критерием ожирения считают индекс массы те­ ла (ИМТ - отношение веса в кг к площади поверхности тела в м2). Ожи­ рением считается превышение ИМТ 27 кг/м2 (нормальные границы - 2025 кг/м2). По рекомендации И. Майера (Германия), принято считать, что патологическим является избыток массы тела над идеальной > 20% для мужчин, и > 25% для женщин. Именно при таком избытке реальной массы тела над массой происходит существенное увеличение заболе­ ваемости и смертности. Превышение массы тела на 50% для мужчин и 70% - для женщин считается тяжелым ожирением.

4.1. Патогенез и классификация ожирения

Ожирение - это патологический избыток триацилглицеринов в организме.

В зависимости от патогенеза формирования избытка триглицери­ дов в жировой ткани выделяют первичное и вторичное ожирение.

Первичное ожирение (ПО) - это болезнь, вызванная нарушением адипоцитарногипоталамических информационных взаимодействий, изза который меняются пищевое поведение больного, его психология и выбор определенного образа жизни. Прежде ПО характеризовали как алиментарно-конституционально-гиподинамическое. Считалось, что хроническое превышение калорического содержания потребляемой еды над энергозатратами организма ведет к накоплению дополнительных триглицеридов в жировой ткани и приводит к ожирению.

ПО - это адцитивно-полигенная болезнь с пороговым эффектом по диете (чаще заболевают носители гена HLA-B18. У детей здоровых Родителей оно развивается не более чем в 14% случаев. Если болен один из родителей, шансы заболеть ожирением у ребенка составляют около 56%. Дети из семей, где тучными были и мать и отец, страдают ожирением в 76% случаев.

Вторичное ожирение (ВО) - синдром, возникающий при наличии в организме каких-либо расстройств, усиливающих запасы и ослабляю­

207

щих темпы расходования триаципглицеринов на фоне изначально нор­ мальных сигнальных взаимоотношений адипоцитов и гипоталамуса. Оно носит симптоматический характер и порождается различивши эндокринопатиями.

Главная отличительная черта ПО - относительная или абсолют­ ная лептиновая недостаточность.

Цент голода (аппетита) и центр насыщения локализованы соот­ ветственно в венгро-латеральных и венгро-медиальных ядрах подбугорья (Б.К. Ананд). Эмоционально-поведенческие аспекты приема пищи регулируются центрами, расположенными в кортикальной части лим­ бической системы (поясная извилина, гиппокамп, инфраорбитальная область), а также в миндалине, разрушение которой вызывает психиче­ ское безразличие к виду и характеру предлагаемой пищи («пищевая слепота»). Секреция эндогенных опиатов в процессе еды, создающая положительное эмоциональное подкрепление процесса приема пищи, значительно усилена у лиц обоего пола с наклонностью к первичному ожирению.

Лешин (пептидный гормон) вырабатывается адипоцитами в «сы­ том» состоянии, его количество пропорционально массе жировой ткани, а синтез стимулируется инсулином. Рецепция лептина осуществляется вентромедиальными ядрами гипоталамуса. Он вызывает насыщение и продукцию тормозных сигналов, адресованных вентро-латеральным центрам голода, в которых уменьшается выработка нейропептида, сти­ мулирующего аппетит и пищевое поведение.

Лещин активирует центры теплопродукции, норадренергические симпатические механизмы, обеспечивающие увеличение калорических затрат. Около 20% больных с ожирением имеют абсолютную лещино­ вую недостаточность. Более 80% пациентов, страдающих ПО, характе­ ризуются выраженной гиперлептинемией, вероятно, вызванной первич­ ной лептинорезисгентностью. По характеру гистологических изменений жировой ткани различают два вида ожирения:

•гипертрофическое, при котором количество жировых клеток остается нормальным, а накопление жира идет путем увеличе­ ния их размера;

•гиперпластическое, при котором адипоцитаты не достигают предельной величины, но их количество больше нормы.

Гиперпластическое ожирение начинается намного раньше, чем гипертрофическое. Дифференцировка фибробластических клетокпредшественников в адипоциты происходит до рождения и в раннем грудном периоде. Поэтому считается, что в развитии гиперпластическо­ го ожирения огромное значение имеет наследственность, определяющая пролиферативные возможности этих клеток. Пролиферативная актив­ ность преадипоцкгов повышается в подростковом и преклимактериче­

208

ском периодах. Избыток калорий в критические периоды может инду­ цировать их пролиферацию. Поэтому гиперпластические проявления возникают при позднем ожирении у взрослых.

Типы ожирения:

•андроидный (яблочный) тип, когда избыточные отложения жи­ ра располагаются на животе и верхней части туловища (наибо­ лее характерен для мужчин);

•ганоидный (грушевидный) тип, когда избыточные отложения жира располагаются на бедрах, ягодицах и в нижней части ту­ ловища (наиболее характерен для женщин);

•смешанный - комбинирует признаки андроидного и гипоидно­ го типов.

Гиноидное ожирение нередко носит гиперпластический характер, поэтому оно более резистентно к диетотерапии. Более патогенными считаются гиперпластическое, андроидное, а более благоприятными - гипертрофическое, гиноидное, смешанное.

4.2. Патогенез и лечение ожирения

Диетотерапия и лечебная гимнастика являются неотъемлемыми условиями лечения ожирения во всех случаях. Однако это только сим­ птоматическое лечение. Разумеется, при первичном ожирении многие из расстройств метаболизма после нормализации веса корректируются (уменьшается или совсем проходит инсулинорезистентность, гаперлипопротеинемия, купируется синдром Пиквика). Тем не менее, у больно­ го сохраняется лептиновая недостаточность, повышена активность ли­ попротеиновой липазы жировой ткани, снижена реакция центров насы­ щения на серотонин, а адипоцитов - на Р-адреномиметики, нарушена рецепция инсулина в гипоталамусе, а при гиперпластическом и сме­ шанном ожирении увеличено число адипоцитов и т.д.

В ответ на антропометрическую «нормализацию» веса возникает понижение продукции тиротропина, относительный гипотиреоз, снижа­ ется холодовая адаптация. При падении веса еще больше снижается ос­ новной обмен. Отмечается тенденция к лейкопении, брадикардии и ги­ потонии, снижается иммунитет. У женщин возможно нарушение овари­ ально-менструального цикла, которое связано со снижением эстрогено­ продуцирующей функции адипоцитов. Многие похудевшие пациенты испытывают дисфорию, отмечаются неврозы в связи с понижением вы­ работки опиатных пептидов. Некоторые психосоматические особенно­ сти похудевших лиц с первичным ожирением напоминают картину, на­ блюдаемую при психогенной анорексии. Адекватное лечение больного ожирением должно быть патогенетическим. Оно возможно лишь под наблюдением врача и не сводится к диетотерапии и лечебной гимнасти-

209

ке. В последнее время большие надежды связывают с применением 8Ь) деленного в чистом виде лептина для лечения абсолютной лептино8о* недостаточности при первичном ожирении.

Лекция 20

ОБМЕН И ФУНКЦИИ ХОЛЕСТЕРИНА. БИОХИМИЯ АТЕРОСКЛЕРОЗА

1. Обмен холестерина

Функции холестерина:

1)входит в состав клеточных мембран,

2)из него образуются другие физиологически важные соедине­ ния: желчные кислоты, кортикостероидные и половые гормоны, вита­ мин Д.

Условно в организме человека можно выделить три пула холе­ стерина:

—А - быстрообменивающийся (около 30 г холестерина); —В —медпеннообменивающийся (около 50 г холестерина);

—С - очень медпеннообменивающийся (около 60 г холестерина). К первому пулу А следует отнести холестерин печени и других

паренхиматозны х органов, а также холестерин кишечной стенки и плазмы крови. Обновление холестерина этого пула происходит в среднем за 30 сут (1 г/сут). К третьему пулу (пул С) можно отнести холестерин головного и спинного мозга, нер­ вов и холестерин соединительной ткани Скорость обновления холестерина в белом веществе мозга исчисляется годами. Холестерин остальных органов и тканей со­ ставляет промежуточный медленнообменивающийся пул В.

За сутки в организме человека около 500 мг холестерина окисля­ ется в желчные кислоты, примерно такое же количество экскретируется с фекалиями, около 100 мг удаляется со слущивающимся эпителием кожи и секретом сальных желез и менее 100 мг используется на обра­ зование стероидных (половых и кортикоидных) гормонов. Таким обра­ зом, ежесуточный расход холестерина составляет около 1,2 г, и он черпается из быстрообменивающегося пула А. Для того, чтобы вое* полнить эту потерю, организм синтезирует в сутки около 800 мг холе­ стерина и примерно 400 мг получает с пищей.

210