6.3. Кислородный парадокс

Кислородный парадокс (oxygen paradox) – необходимость существования в условиях непрекращающегося окислительного стресса. Противоречие между использованием кислорода для поддержания процессов жизнедеятельности и токсичностью метаболитов кислорода определяет основной парадокс аэробной жизни или, как его называет доктор К. Дж. Дэйвис, «кислородный парадокс» (oxygen paradox) – необходимость существования в условиях непрекращающегося окислительного стресса:

1. О₂ используется клетками в качестве конечного акцептора электронов высвобожденных в процессе дегидрирования разнообразных субстратов. Наиболее важным следует признать участие О₂ в процессах образования энергии в ходе реакций окислительного фосфорилирования и фотосинтеза.

2. О₂ непосредственно включается в субстраты путем ферментативного окисления некоторых веществ с целью получения биологически активных метаболитов или в процессах детоксикации токсических метаболитов и ксенобиотиков.

Образование свободных радикалов. В процессе метаболизма в клетках аэробных организмов постоянно образуются токсичные активные формы кислорода (АФК). При усилении процессов, связанных с образованием АФК или/и при нарушении функционирования систем антиоксидантной защиты в большей степени начинает проявляться токсическое действие АФК на структуры клетки. История этой научной концепции связана с введением в медицинскую практику четыреххлористого углерода как средства борьбы с гельминтами (глистами). Сразу выяснилось, что четыреххлористый углерод проявляет себя как сильнейший печеночный яд. В малых дозах (1мкг на 100 г массы) он вызывал некроз и жировую дистрофию гепатоцитов (специфических клеток печени). Объяснить столь высокий токсический эффект в обычном метаболизме четыреххлористого углерода было нельзя, ибо метаболиты хлороформ и трихлорэтанол не обладают и частью токсичности исходного продукта. К тому же подвергается метаболизму всего лишь 20% введенной дозы. Высказано было предположение, что распад тетрахлорэтилена идет с образованием свободного радикала:

CCL₄^+e- = CCL₃⁺ + CL^-. Образующийся свободный радикал взаимодействует с субклеточными структурами двумя путями. Во-первых, он непосредственно повреждает ферментные системы. Подобный механизм может действовать в отношении цитохрома Р-450. Во-вторых, свободный радикал CCL₃⁺ характеризуется так называемым прооксидатным действием, т.е. является фактором, включающим цепную реакцию переокисления липидов.

Первичный объект прооксидатного действия. Среди них в первую очередь следует поставить липиды, которые подвергаются перекисному окислению (процесс перекисного окисления липидов – ПОЛ). Оказалось, что первичным объектом прооксидатного действия радикала CCL₃⁺ являются жирные ненасыщенные кислоты внутриклеточных мембран (олеиновая, линолевая, линоленовая, арахидоновая), которые в свою очередь образуют свободный радикал как результат акта одноэлектроного окисления (отрыв атома водорода от реагирующей цепи). Образуются радикалы (RO₂⁺) и гидроперекиси (ROOH) жирных кислот, что приводит к структурной и функциональной перестройке мембран. В результате увеличивается проницаемость мембран для ионов H⁺, K⁺, Na⁺, Ca²⁺ с последующим пространственным разобщением окислительных цепей. Наконец, разрывается мембрана с выходом внутри клеточных протеолитических ферментов и гепацит погибает. Процесс этот носит специфический характер только в самом начале – на стадии образования радикала CCL₃⁺, который запускает всю цепь.

Другие объекты прооксидатного действия. Объектами прооксидатного действия могут быть самые разнообразные метаболиты организма. АФК способны вызывать повреждение различных белков и пептидов, нуклеотидов и нуклеиновых кислот, полисахаридов и низкомолекулярных метаболитов, а также нарушать функциональные свойства и структуру тех или иных субклеточных и клеточных компонентов. Реакции свободнорадикального окисления (СРО) ведут к образованию продуктов, токсичность которых связана с карбонильными соединениями, способными образовывать аддукты с белками и липидами. Это обычный стандартный путь повреждения внутриклеточных мембран, которым завершается любая патология, ведущая к истощению антиоксидантных систем организма. Важно в этой связи отметить, что процессы биотрансформации ксенобиотиков в человеческом организме, которые проходят в условиях эволюционно сложившихся стереотипных реакциях обмена естественных веществ, нельзя всегда считать детоксикацией. К сожалению, сведения о метаболизме громадного количества соединений недостаточны.

Контрольные вопросы.

1. Что изучает раздел токсикологии – токсикокинетика?

2. Что понимается под путями поступления ксенобиотиков?

3. Что понимается под объемом распределения?

4. Особенности ингаляционного пути поступления ксенобиотиков?

5. В чем особености перорального пути поступления ксенобиотиков?

6. Другие пути поступления ксенобиотиков?

7. В чем сущность основных механизмов биологический трансформации ядов в организме?

8. Что такое кислородный парадокс ?

9. Основные положения выделения вредных химических веществ из организма?

10. В чем суть острых токсикологических экспериментов на теплокровных животных?

11. Характеристики токсичности ядов по смертельному эффекту - среднесмертельная концентрация (доза) вредного вещества в воздухе?

12. Что такое порог вредного действия ксенобиотиков и в чем суть концепции пороговости в профилактической токсикологии?

13. Для чего определяется порог острого токсического действия вредного вещества (Lim ac)?

14. Дайте содержание понятия «химическое загрязнение» с позиций концепция пороговости!

15. В чем содержания понятия «вредные вещества (яды, ксенобиотики)?

16. 2.Чем понятие «опасное вещество» отличается от вредного?

17. Что такое «опасный производственный фактор»?

18. Перечислите варианты взаимодействия вредных веществ (ядов)!

19. Чем сочетанный отклик отличается от совокупного взаимодействия?

20. Назовите виды действия ядов на живые организмы и биологические системы?

21. Чем обусловлена сложность классификации вредных химических веществ?

22. Назовите принципы классификации токсических веществ, отражающая их практическое применение!

23. На чем основано деление вредных веществ на классы опасности

24. Какие другие принципы группировки ядов Вы знаете?

25. В чем состоит классификация отравлений по причине и месту их возникновения?

26. В чем суть классификации экзогенных отравлений?