4.4. Здоровье и наследственные болезни

Множество хронических болезней человека есть проявление генетического груза, который включает:

а) патологические генные мутации, наследуемые от родителей и прародителей;

б) вновь возникшие генные мутации (в результате мутагенных влияний внешней среды), которые не прослеживаются в восходящих поколениях и составляют так называемый мутационный генетический груз.

Наследственные факторы как основа внутренней среды в широком смысле слова принимают самое непосредственное участие в формировании патологических процессов:

1. Наследственность может быть этиологическим фактором (первопричина) или играть роль (ФР) в патогенезе любого заболевания.

2. Процессы выздоровления и исход болезни при прочих равных условиях зависят от генетической конституции организма.

Выделяют четыре группы соотношений наследственных и средовых факторов и их значимость в развитии болезней людей (см. табл. 19.).

Наследственные болезни настолько разнообразны, что они встречаются в практике врача любой специальности. С генетической точки зрения наследственные болезни классифицируются так же, как классифицируются мутации, поскольку они являются этиологическими факторами болезней.

В зависимости от уровня организации наследственных структур различают генные, хромосомные и геномные мутации¹. В соответствии с этим наследственные болезни делятся на две большие группы: генные и хромосомные.

1. Генные болезни - это болезни, вызываемые генными мутациями (поражение одного определенного гена);

2. Группа хромосомных болезней определяется хромосомными и геномными мутациями.

Таблица 19.

Четыре группы соотношений наследственных и средовых факторов

Группа болезней	Содержание группы
Наследственные болезни	Патологическое действие на 100% определяется мутацией (этиологический фактор во всех хромосомных и генных болезнях) и практически не зависят от факторов среды. К ним отнесены: болезнь Дауна, гемофилия, фенилкетонурия, ахондроплазия, болезнь Тея-Сакса, хорея Гентингтона и др.).
Наследственно предрасположенные болезни	Мутация также выступает этиологическим фактором, но для пенетрантности мутантных генов необходимо соответствующее состояние организма, обусловленное вредными влияниями среды. В числе этих болезней – подагра, некоторые формы диабета и др.
Болезни, частота возникновения которых зависит от наследственного предрасположения	Этиологическим фактором выступают факторы внешней среды (гипертоническая болезнь, атеросклероз, экзема, туберкулез, язвенная болезнь желудка и др.).
Болезни, возникновение которых не зависит от наследственного предрасположения (мутация не играет никакой роли)	Большинство травм, инфекционных заболеваний, ожогов и т. д. В этом случае генетические факторы могут влиять только на течение патологических процессов (выздоровление, восстановительные процессы, компенсация нарушенных функций).

Значительное число моногенных наследственных болезней создает серьезные трудности при их диагностике. Нередко постановка точного диагноза может быть приравнена к научному исследованию, т.к. требует использования сложнейших аналитических или молекулярно-генетических методов. Основные сложности состоят в связи с существованием так называемой генетической гетерогенности наследственных болезней.

Новые открытия свидетельствуют о том, что наряду с классическими законами менделеевского наследования действуют иные, нераскрытые до конца правила и исключения, так называемое девиантное наследование (дисомии одного родителя); мутация генов соматических клеток, служащих причиной хронических заболеваний, не передающихся потомству; - внеядерное наследование болезней – митохондриальная патология.

Варианты наследственных и генетически детермированных болезней представлены в таблице 19. Генетическая гетерогенность наследственных болезней заключается в сходстве клинических признаков и проявлений нескольких болезней, обусловленных различными генными мутациями (поликистоз почек может быть связан с мутацией аутосомно-доминантного или аутосомно-рецессивного гена). Характеризуется клиническим полиморфизмом (неполное проявление даже типичных признаков, стертые формы болезней, разная локализация патологических процессов, например, хронический воспалительный процесс в легких или хроническая печеночная недостаточность).

Выяснилось, что множество хронических болезней человека есть проявление генетического груза, риск их развития может быть предсказан задолго до рождения ребенка на свет, и уже появились практические возможности снизить давление этого груза. Генетический груз включает, с одной стороны, патологические генные мутации, наследуемые от родителей и прародителей, и называемые серегационным грузом, если в виде болезни проявляются рецессивные или нелетальные доминантные мутации генов (от латинского segregatio – выщепление). С другой стороны, определенную часть этого груза составляют новые, вновь возникшие генные мутации (в результате мутагенных влияний внешней среды). Они не прослеживаются в восходящих поколениях и составляют так называемый мутационный генетический груз.

В целом суммарная частота моногенных наследственных болезней в Европейских популяциях может достигать 10%, и не менее 10% приходится на полигенно наследуемые болезни. Врожденные внутриутробные инфекции, токсоплазмоз, цитомегалия, краснуха, герпес-инфекция, врожденный гепатит, сифилис – могут наблюдаться у нескольких сибсов¹, имитируя наследование болезни.

Вирус краснухи может персистировать (сохраняться) в организме многие годы и инфекция, проявляясь у потомства (у бабушки, матери, дочери) поражениями ЦНС, органа зрения и пороками сердца, симулирует доминантное наследование.

Таблица 20.

Болезни, обусловленные наследуемой мутацией в генетических структурах

№	Варианты мутации в генетических структурах
1	Моногенные наследственные болезни - болезни, обусловленные наследуемой мутацией единственного гена (точковой мутацией – заменой основания в молекуле ДНК или делецией гена)
2	Болезни, связанные с аддитивными мутациями нескольких генов, среди которых одна мутация может быть доминирующей (эффект главного гена, по Morton) – это полигенно наследуемые мультифакториальные или многофакторные заболевания. Решающую роль в их развитии играют неблагоприятные факторы внешней среды.
3	Болезни, возникающие в результате сочетания мутаций генов половых и соматических клеток (мутации онкогенов, генов иммунопатологии).
4	Болезни, связанные с мутациями митохондриальных генов (внеядерное материнское наследование).
5.	Болезни, характеризующиеся девиантным неменделевским наследованием (оба рецессивных мутантных гена наследуются от одного родителя – унипарентальное наследование дисомии, геномный импринтинг).

У женщин с фенилкетонурией практически всегда рождаются дети с поражением ЦНС в связи с токсическим действием материнского фенилаланина на развивающуюся нервную систему. При этом ребенок чаще всего не наследует ген фенилкетонурии. Создание методов молекулярной диагностики на уровне генных мутаций было революционным прорывом в области общей и прикладной генетики.

Основными методическими приемами, используемыми при молекулярной диагностике, являются: получение (клонирование) зондов фрагментов ДНК с точно установленными нуклеотидными последовательностями и меченых радиоизотопами или флуоресцирующими соединениями; разрезание исследуемой молекулы ДНК (больного) на фрагменты с помощью ферментов – рестриктаз; электрофоретическое разделение полученных фрагментов в геле; гибридизация исследуемых и разделенных в электрическом поле фрагментов и меченого ДНК-зонда; перенос гибридных фрагментов из геля на целлюлозу (что достигается путем “промокания” блоттинга) (to blot по - английски – промокать) количественный анализ интенсивности зон гибридизации методом аутодиографии или измерения флуоресценсии.

При рассмотрении значения наследственности нездоровья человека необходимо основываться на фундаментальных положениях клинической медицины и общей патологии о таких понятиях, как норма, болезнь, этиология, патогенез, выздоровление, исход заболевания и т. д. Один и тот же фактор может выступать в этиологическом или патогенетическом значении в каждой конкретней для организма ситуации.

К факторам внешней среды относятся: инфекционные, травматические, термические, пищевые факторы.

Факторы внутренней среды – это, в конечном счете, результат взаимодействия гено- и паратипических факторов, потому что уровень гормонов в организме, особенности обмена вещества, иммупологическис реакции определяются функционированием соответствующих генов, другими словами, генетической конституцией.

Следует не путать понятия «наследственные» и «семейные» болезни, семейные болезни могут быть наследственными и ненаследственными. Термин «семейные» болезни не говорит ни о чем, кроме того, что заболевание регулярно встречается среди членов одной семьи. Так они могут быть обусловлены одинаковым вредным фактором, который действует в семье: плохая освещенность, сырая квартира, одна и та же профессиональная вредность в семье и т. д.

Случаи ранее известных в семье болезней иногда называют спорадическими, и они противопоставляются «унаследованным» от больного родителя, т. е. при этом подчеркивается первичное возникновение мутации (первый случай в семье).

Нужно различать еще одну группу болезней, связанных с наследственностью, ─ это болезни, возникающие при несовместимости матери и плода по антигенам и развивающиеся на основе иммунологической реакции у матерей.

Наиболее типичным, хорошо изученным заболеванием этой группы является гемолитическая болезнь новорожденных, которая возникает в тех случаях, когда мать имеет отрицательную группу крови по резус-фактору, а плод унаследовал положительную группу от отца.

Иммунологические конфликты развиваются и при некоторых других несовместимых комбинациях по антигенам между матерью и плодом. Эта группа составляет значительную часть патологии (в некоторых популяциях до 1% новорожденных) и довольно часто встречается в медико-генетических консультациях.

Не следует путать термин «наследственные болезни» с термином «врожденные болезни». Под врожденными болезнями понимают такие состояния, которые существуют уже при рождении ребенка, но которые могут быть обусловлены наследственными и ненаследственными факторами.

В то же время не все наследственные болезни являются врожденными. Очень многие заболевания проявляются в значительно, более, позднем возрасте.

При анализе генетического заболевания важно помнить не только о разнообразии, о типах его наследования, но и о тяжести, возрасте, при котором оно начинает проявляться, его продолжительности и отягощении для индивидуума и общества. На основании этих данных составляют план профилактических мероприятий.

Тяжелая болезнь плода, сопровождающаяся смертью при рождении, как, например, анэнцефалия, влечет небольшую отягощенность обществу или семье. С другой стороны, если пораженные индивидуумы выживают и нуждаются в продолжительном уходе и лечении, как при spina bifida, состояние характеризуется значительной отягощенностью для окружающих таких больных людей и становится дорогостоящим для общества. Если дефект может быть исправлен хирургически, как при трещине губы – заячья губа (с наличием трещины или без нее), то расходы при этом невелики, но некоторые косметические дефекты остаются у индивидуума на всю жизнь. При тяжелых заболеваниях, выводящих из строя, таких, как мышечная дистрофия Дюшенна и синдром Дауна, отягощенность для индивидуума и семьи, расходы невелики, если ребенок остается дома, и значительны, если он помещается в лечебное учреждение.

Аналогично сказанному тяжесть поздно проявляющихся болезней, таких, как хорея Гентингтона и шизофрения, вызывающих значительные отягощения для пораженных индивидуумов, одинакова для их семей и общества.

В изолированных популяциях, не обменивающихся потоками генов (то есть не смешивающихся из-за географических, лингвистических или религиозных барьеров), генетические различия возникают за счет случайных изменений частот аллелей и благодаря процессам позитивного и негативного естественного отбора. Без действия каких-либо других факторов случайные изменения генетических характеристик популяций обычно невелики.

Человеческие популяции уже отягощены значительным грузом вредных мутаций. Принимая во внимание это обстоятельство, а также тот факт, что для большинства химических мутагенов (если не для всех) отсутствует порог действия, можно полагать, что предельно допустимой «генетически-повреждающей» концентрации для химических мутагенов, как и дозы физических факторов, существовать не должно. При оценке опасности мутагенеза, возникающего под влиянием факторов внешней среды, необходимо учитывать существование естественных антимутагенов (например, в пище).

Профилактика наследственных болезней является главной целью медицинской генетики¹. Обусловленные спонтанным мутационным процессом наследственные болезни относятся к спорадическим случаям в семье. Поскольку вновь возникающие генные мутации редкие (примерно 10-6) и случайны для каждого гена, то вызываемые ими наследственные болезни не могут быть предсказаны. Результаты клинико-генеалогического изучения доминантно наследуемых и сцепленных с Х-хромосомой наследственных болезней свидетельствуют о существенной роли спонтанного мутационного процесса в определении частоты этих болезней, особенно их тяжелых форм.

Для заболеваний, формирующихся внутриутробно, больные родители составляют лишь 10-20%. Большая же их часть обусловлена вновь возникшими мутациями в поло­вых клетках здоровых родителей. Например, около 90% всех случаев ахондроплазии обусловлены новыми мутациями. Даже при таком заболевании, как нейрофиброматоз, при котором опухоли развиваются во взрослом состоянии, 75% обусловлены новыми мутациями, хотя это заболевание условно ограничивает вступление в брак и не отражается первоначально на воспроизводительной функции мужчин и женщин, пока не начнется множественное развитие опухолей.

Спонтанный мутационный процесс на хромосомном и геномном уровне почти полностью обусловливает появление тяжелых форм хромосомных болезней. Среди больных с хромосомными мутациями (разными вариантами перестроек хромосом) не меньше 50% рождаются от родителей, имеющих хромосомные перестройки. Все хромо­сомные аномалии у новорожденных детей, по полученным нами данным, включают 79% новых мутаций и 21% мутаций из предыдущих поколений. Конечно, среди детей с такими аномалиями есть здоровые дети со сбалансированными транслокациями. Тяжелые же формы хромосомных болезней не менее чем в 90% случаев являются результатом новой мутации. Частота рождения детей с новыми хромосомными и геномными мутациями составляет 5 на 1000 живорожденных.

Профилактика наследственных болезней (доминантно наследуемых и хромосомных), являющихся следствием спонтанного мутационного процесса в зародышевых клетках, является очень серьезной проблемой. Однако определенных подходов к ее решению пока нет. Теоретически могут быть намечены два пути: либо уменьшение интенсивности спонтанного мутационного процесса путем антимутагенных воздействий (антимутагенез), либо пренатальная диагностика. Первый из этих подходов пока не может широко применяться.

Пренатальная (до рождения) диагностика спорадических случаев наследственных заболевавний требует обследования всех беременных для выявления всех таких болезней. Теоретически это возможно, а практически осуществимо пока в ограниченных масштабах¹. Можно полагать, что будут обнаружены маркеры многих наследственных болезней в эмбриональном периоде, а это позволит разработать основы профилактики спорадических случаев путем прерывания беременности.

В организме человека может возникать и индуцированный мутационный процесс за счет воздействия химических, физических и биологических факторов среды. Естественно, индуцированный мутагенез приведет к повышению частоты наследственных болезней, а, следовательно, он должен быть полностью исключен с точки зрения профилактической медицины. Над этим вопросом работали и продолжают работать многие генетики и гигиенисты.

При медико-генетическом консультировании приходится оценивать воздействие не одного, а нескольких мутагенных факторов. Однако в реальных ситуациях дозы мутагенов незначительные, поэтому более обосновано проводить оценку на основе правила аддитивных эффектов. Мутагенное воздействие всегда дополняет «генетическую отягощенность» супружеской пары (спонтанный мутационный и сегрегационный груз). Риск мутагенных воздействий может быть индивидуальным и популяционным, и одна и та же величина мутационного риска может быть несущественной для конкретного индивида, а в популяциях эффект будет выраженным и отягощающим. Разумеется, что о популяционном риске можно говорить только в тех случаях, когда мутагенным воздействиям подвергаются большие популяции.

Медико-генетическое консультирование в случае мутагенных воздействий на родителей ─ это оценка риска рождения больного ребенка в семье, которую осуществляет врач-генетик. При рекомендациях рождения детей в случае мутационных воздействий в определенной степени всегда имеются «ножницы» между индивидуальным советом и популяционными последствиями. На самом деле здесь нет больших противоречий.

Устранение мутагенных факторов из среды человека — это задача гигиенистов, решаемая с привлечением специфических методов и подходов. В связи с этим должны ли конкретные супруги, подвергшиеся воздействию мутагенных факторов, отказываться от рождения детей?

Практически врач-генетик при медико-генетическом консультировании должен определить величину дополнительного риска наследственной патологии в потомстве от мутагенного воздействия, оценить общий риск и дать рекомендации супругам. Расчеты по теореме Байеса показывают, что при мутагенных нагрузках дополнительный риск рождения ребенка с анеуплоидией колеблется от 0,1 до 1,2%. При таком повышении вероятности вряд ли оправдано воздержание от деторождения в случае контактов родителей с химическими мутагенами или облучением. Однако присоединение других факторов повышенного риска является безусловным показанием к пренатальной диагностике.

Оценка отдаленных последствий ─ всегда более трудная, но не менее важная задача, чем оценка острых эффектов. Одним из наиболее отдаленных последствий является индуцированный мутагенез, поскольку с ним связано увеличение частоты наследственных болезней и заболеваний с наследственным предраспложением. Вопрос этот обостряется еще в связи с тем, что большинство мутагенов, если не все, обладают беспороговостью действия и, следовательно, даже при самых незначительных дозах.

Следовательно, с медико-генетической точки зрения устранение мутагенных факторов окружающей среды является одним из наиболее эффективных методов профилактики наследственной патологии в популяционном аспекте. В отличие от неблагоприятных средовых эффектов на здоровье конкретного человека, даже если речь идет о повреждении хромосом соматических клеток (рак, старение), мутационные изменения в зародышевых клетках приводят к прогрессивному накоплению мутационного груза в популяциях. Отсюда неизбежно увеличение частоты спонтанных абортов, врожденных пороков развития, наследственных болезней, а как следствие этого - рост нетрудоспособности, заболеваемости, инвалидизации, смертности, уменьшения средней продолжительно­сти жизни.

Еще в конце 60-х годов выяснилось, что клетки животных и человека способны поглощать экзогенную ДНК, встраивать ее в свой геном, после чего проявляются экспрессия введенных генов, в частности, в виде синтеза отсутствовавших ранее белков и ферментов. Были разработаны методы доставки ДНК в клетки с помощью вирусов и других носителей.

Генная терапия ─ лечебный подход, основанный на введении в организм определенных генетических конструкций¹.

Генная терапия классифицируется по-разному, но, прежде всего, распадается на две группы: лечение наследственных моногенных и приобретенных заболеваний. Генотерапию можно также разделить на три группы, исходя из опасностей, которые она несет:

1) опасности вмешательства в генетический аппарат последующих поколений, и как результат - изменение природы человека;

2) опасности соматической генотерапии - те случаи, когда нет вмешательства в потомство;

3) эфемерная опасность, присущая вообще любым генноинженерным манипуляциям.

Главные проблемы связаны с генной терапией половых клеток, так как в результате можно вмешаться в геном будущих поколений, изменить их наследственность, и даже, выражаясь несколько высокопарно, вмешаться в геном человечества¹. Изучение мутагенеза у человека, несмотря на 60-летнюю историю, далеко еще до завершения.

Анализ литературы позволяет выделить главные проблемы, которые необходимо решить, и приоритетные разделы исследований, разработка которых неотложна: 1. Генетический мониторинг. 2. Проверка факторов на мутагенность. 3. Регистр мутагенных факторов. 4. Оценка генетического риска.

Контрольные вопросы