V.Зміст теми заняття

Одна з найважливіших проблем імунології - імуноонкологія. Відомо, що у разі пригноблення імунної системи вірогідність виникнення раку зростає в сотні і тисячі разів. Підраховано, що при відносному благополуччі щодоби в організмі утворюється близько 10 мільйонів мутантних клітин. Мутагенез значно зростає під впливом багатьох несприятливих чинників. Передусім необхідно відмітити, що імунна система чи тим іншим чином завжди реагує на появу пухлинної тканини :

- мононуклеарна клітинна інфільтрація пухлин;

- продукція антитіл і поява цитотоксичних Т-лімфоцитів;

- тривалий розвиток пухлин(пухлини-свідки);

- випадки спонтанної регресії пухлин;

- активація ПК і макрофагів.

Усі пухлини можна умовно розділити на 3 групи: 1. Високоімуночутливі пухлини(наприклад, меланома, рак нирки і сечового міхура). 2. Середньоімуночутливі пухлини(зокрема, рак товстої кишки і лімфоми). 3. Низькоімуночутливі пухлини(наприклад, рак молочної залози і рак легенів). Пухлина формується і росте в умовах одночасного розгортання протилежно спрямованих реакцій. Динаміка пухлинного зростання визначається рівновагою між чинниками імунного нагляду і пробластомними факторами, які сприяють зростанню пухлини.

Етіологія пухлин

Агенти, які викликають утворення будь-яких пухлин, називаються онкогенами. Онкогены, що обумовлюють злоякісну трансформацію, дістали назву канцерогенів.

Прийнято виділяти 4 групи онкогенов :

I. Хімічні:

-Канцерогені речовини - з'єднання, які достовірно викликають утворення пухлини або, принаймні, викликають збільшення частоти виникнення раку.

- Харчові онкогени.

- Онкогени-гормони:

- Естроген;

-Глюкокортикоїди II. Фізичні(різні види випромінювання, що призводять до розвитку пухлин в результаті прямого впливу на ДНК або за допомогою активації клітинних онкогенів) :

-Ультрафиолетове випромінювання.

-Рентгенівське випромінювання

- Випромінювання радіоізотопів.

-Радиоактивное забруднення місцевості, що призводить до внутрішнього опромінення. III. Вірусні:

-Онкогенные РНК-вирусы: ретровіруси(онкорнавирусы).

- Онкогенні ДНК-віруси(віруси папіломи, вірус Эпштейна-Барр(EBV), вірус гепатиту В).

IV. Генетичні: (в основному, генетична схильність до розвитку новоутворень пов'язана із спадковою втратою одного або декількох генів супресії пухлини

Онкогени і антионкогени

Важливо розуміти, що досить активації лише одного протоонкогена, щоб забезпечити можливість автономного зростання, властивого пухлинним клітинам. Виділяють такі основні механізми виникнення онкогенів : I. Вбудовування вірусного онкогена в геном клітини (Хр-хромосома; онконкоген), наприклад, ретровіруси містять онкогены scr, myc, ras і erb. II. Активація клітинного онкогена вбудованим вірусом, який сам не містить онкогенов. Пухлинна трансформація пов'язана з виключенням супресорних впливів на протоонкоген у зв'язку зі зміною впливів на протоонкоген у зв'язку зі зміною просторового розміщення генів.

III. Транслокація генетичного матеріалу, що призводить до активації онкогена або утворення нового онкогена з фрагментів різних хромосом. У першому випадку транслокативнтий онкоген виходить з-під контролю супресорного гена і підпадає під вплив постійно працюючого регуляторного гена в новому локусі. У другому випадку в місці розриву-з'єднання виходить новий химерний ген, який призводить до синтезу химерного білку(наприклад, білок bcr - abl при хронічному мієлолейкозі).

lV. Ампліфікація - збільшення числа копій протоонкогена. При цьому наявні супресорні гени не в змозі контролювати усі освічені копії(зокрема, збільшення кількості копій гена при пухлинах нервової системи).

V. Мутація протоонкогена, що призводить до синтезу мутантного онкобілка. Утворений внаслідок мутації новий онкоген позбавлений регулюючих впливів, оскільки нечутливий до них.

VI. Інактивація гена-супресора пухлинного зростання, що обумовлює постійну активність нормального протоонкогена.

Морфогенез пухлин

Багаторазові поштовхи і численні чинники. Knudson запропонував теорію, згідно якої для розвитку пухлини потрібний, принаймні, два поштовхи. Перший викликає пухлинну трансформацію і пов'язаний з дією канцерогенного агента. Цей момент називається ініціацією, а канцерогенна речовина, яка викликає цю зміну, - ініціатором. Другий вплив стимулює зростання неоплазії і називається промоціею, а агент - промотором.

Сьогодні доведений факт існування не двох, а багатьох етапів становлення пухлини, які образно називаються "Багаторазовими поштовхами"(їх може бути 5 і більше). Спектр фактрів, здатних викликати такі поштовхи, досить різноманітний. Важливо відмітити, що кожен "поштовх" обумовлює появу певних змін в геномі пухлинної клітини, які передаються потомству(неопластичному клону). Період між першим поштовхом і виникненням клінічно манифестної пухлині називається прихованим (латентним). Послідовні "багаторазові поштовхи", що являються необхідною частиною канцерогенезу, відбуваються упродовж першої частини цього періоду, котрий продовжується від декількох років до декількох десятиліть. В результаті цього утворюється перша неопластична клітина. При подальшому діленні цієї клітини і її потомства (злоякісного клона) утворюється новоутворення, яке проявиться клінічно, коли сумарна кількість її клітин досягне (в середньому) 10*9 клітин. Період безсимптомної пухлинної проліферації триває ще декілька місяців (років), складаючи останній етап прихованого періоду. У більшості випадків на цих етапах не виявляється жодного клінічного або морфологічного порушення. Проте, в деяких випадках визначаються проміжні стани, які характеризуються особливим типом зростання, яке відрізняється від неопластичного. Такі зміни називаються передпухлинними.

Особливості поверхневих структур

На поверхні усіх клітин знаходяться антигени, які виконують різноманітні функції, необхідні для забезпечення життєдіяльності. Декілька антигенів, пов'язаних з людськими пухлинами, є присутніми у фетальних тканинах, але відсутні у відповідних тканинах дорослого. Це онкофетальные антигени. Їм належить надзвичайно важлива роль в пухлинному зростанні. У фетальних тканинах ці антигени є присутніми у вигляді поліпептидів, які забезпечують клітинам особливо ефективний метаболізм. Після народження гени, кодуючі ці поліпептиди, втрачають свою активність і синтез фетальних антигенів припиняється. У пухлинних клітинах повторно активуються гени, що функціонують тільки у фетальных тканинах. Але, на відміну від фетальных, онкофетальні антигени є глікопротеїнами. Вуглеводний залишок з'являється в результаті посттрансляційного гликозилювання фетальных білків. Онкофетальні антигени є присутніми в спонтанних, індукованих хімічними канцерогенами і вирусиндукованих пухлинах. Вони забезпечують підвищений метаболізм пухлинних клітин. Класичними онкофетальими антигенами є α-фетопротеїн при гепатоцелюлярній карциномі і раковоембріональний антиген при злоякісних пухлинах товстої кишки, лабораторне визначення яких в плазмі крові може використовуватися як скринінговий метод.

Специфічні пухлинні антигени. Поки що відомо зовсім небагато таких антигенів, які б були присутніми на пухлинних клітинах і ніколи не з'являлися на нормальних. Такі антигени називаються специфічними. Саме вони забезпечують розвиток ефективної імунної відповіді. Найбільш вивченими є пухлинні антигени генетичних сімейств MAGE і BAGE.

Розчинні пухлинні антигени. Деякі антигени пухлини здатні залишати цитоллему її клітин і циркулювати у внутрішньому середовищі у вигляді розчинних форм. Такі антигени "відволікають" імунну систему, сприяючи невиправданому використанню імунних чинників.

Токсинвиводячий глікопротеїн. Глікопротеїн Ρ (від англ. permeability - проникність) знаходиться в плазматичній мембрані і служить для видалення з клітин метаболічних токсинів. Завдяки інтенсивному синтезу цього глікопротеїну в пухлинних клітинах розвивається феномен множинної лікарської стійкості. Клітини злоякісних новоутворень швидко і ефективно виводять хіміотерапевтичні засоби, які застосовуються для їх знищення.

Вуглеводи. У структурі вуглеводів, як і в структурі нуклеїнових кислот і білків, закладена важлива біологічна інформація. Вуглеводи мають найбільшу інформаційну місткість, оскільки для них характерна найбільша структурна різноманітність. З двох ідентичних моносахаридів можуть утворитися одинадцять різних дисахаридів, тоді як дві амінокислоти дають лише один дипептид. Прочитування вуглеводних "слів" грунтоване на варіабельній вуглеводних субодиниць, відмінності в зв'язках між ними, наявності точок розгалуження в молекулі. Так, набір вуглеводів ракових клітин різко відрізняється від такого у нормальних клітин і є маркером пухлини.

Поверхневі вуглеводи неопластичних клітин сприяють ефективному метастазуванню. Проникнувши в кровоносне русло, пухлинна клітина певний час циркулює в крові. Покинути в кровоносне русло пухлинні клітини можуть тільки через стінку венули. Тут вони зв'язуються з Е-селектинами ендотеліальних клітин, і через міжклітинні проміжки в ендотелії залишають кровоносну судину. Таким шляхом пухлинна клітина потрапляє в інші органи і тканини, утворюючи метастази.

Лише 1 з 10000 клітин, що залишили первинну пухлину, виживає і дає початок новій колонії.

На своїй поверхні пухлинні клітини мають клітинні адгезивні молекули, які містять вуглеводний компонент(скорочено САМ, від англ.

celladhesionmolecules), які при метастазуванні прикріпляються до САМ тих органів і тканин, з якими вони мають найбільшу схожість. Чим краще в таких органах розвинена капілярна мережа, тим частіше там бувають метастази. Цими особливостями і визначається типове метастазування певних пухлин в певні органи і тканини. САМ і імуноглобуліни мають структурну гомологію, тому вважають, що імуноглобуліни сталися із САМ.

Лектини також грають певну роль в зростанні пухлини. Вони зв'язуються з поверхневими вуглеводами ракових клітин і маскують пухлину від імунної системи. З іншого боку, блокада поверхневих структур робить неможливою взаємодію з тканинним матриксом, а тому погіршує умови для метастазування.

Вторинні пухлини легше метастазують, оскільки їх судинна мережа розвивається в результаті само індукованого ангіогенеза і тому являється легкопроникною. Інші чинники. Пухлинні клітини виділяють чинник стимуляції ангіогенезу і тому мають добре розвинену капілярну мережу. За рахунок цього забезпечується достатнє для швидко пролиферуючих клітин надходження поживних речовин і чинників зростання. Крім того, пухлинні клітини містять більше рецепторів до чинників зростання. У зв'язку з цим вони стають надзвичайно чутливими до проліферативних сигналів, які постійно виникають в організмі для забезпечення процесів самооновлення і репарації. Це дає можливість пухлини підтримувати інтенсивний темп клітинного поділу.

Клітинні механізми протипухлинного захисту

Роль Т-лімфоцитів. Головним елементом активного протипухлинного захисту є цитотоксичні Т-лімфоцити, або Т-кілери. Розпізнавання пухлини Т-кілерами визначається наявністю на пухлинних клітинах специфічних антигенів, по яких вони відрізняються від здорових клітин. Здатність Т-кілерів реагувати на пухлинні клітини також залежить від експресії молекул HLA I класу.

Молекули HLA I класу кодуються в неопластичних клітинах миші двома генами: Н-2К і H - 2D, а у людини - трьома: HLA - A, HLA - B, HLA - C. Ген HLA - A людини відповідає гену Н-2К миші. С08-корецептор Т-кілера ефективно зв'язує молекулу Н-2К і не взаємодіє з H - 2D. Отже, чим більше молекул Н-2К на плазматичній мембрані, тим "помітнішими" стають пухлинні клітини для Т-кілерів. А чим вище експресія гена H - 2D, тим ефективніше пухлинні клітини уникають імунної відповіді з боку Т-кілерів.

Експресія генів Н-2К і H - 2D є непостійною. Так, інтерферони α і β, введені одночасно, індукують експресію гена H - 2D, а γ-интерферон посилює експресію гена Н-2К. Таким чином, експресію генів Н-2К і H - 2D можна регулювати, посилюючи відповідь Т-кілерів на пухлинні антигени.

Механізм цитотоксичної дії Т-клітин полягає в наступному: Т-кілер, зв'язавшись своїм рецептором антигенного розпізнавання з комплексом пептид-HLA I класу пухлинної клітини, вступає з нею в щільний контакт, для чого потрібні іони Mg²* . Після цього відбувається виділення ушкоджуючого білку - перфорина. Мономери перфорина вбудовуються в мембрану пухлинної клітини і в присутність іонів Са²* полімеризуються, утворюючи навскрізні канали(патологічні пори). Через перфоринові пори в клітину надходять спеціальні ферменти Т-кілерів - гранзими, призначені для активації каспазного каскаду самоліквідації клітини-мішені. Индукція апоптоза можлива і іншим шляхом - при взаємодії Fas- ліганда, що міститься на цитолемі Т-кілера, з молекулою Fas пухлинної клітини. Обидва описаних ефекторних механізми, будучи досить ефективними, мають суттєвий недолік, оскільки вимагають збереження молекулярної системи апоптозу в пухлинній клітині. Відомо, що неопластичні клітини, що характеризуються анаплазією, можуть втратити здатність синтезувати певні компоненти каспазного каскаду, що робить неможливою індукцію апоптоза. Проте, і в цьому випадку забезпечується їх знешкодження.

Воно пов'язане зі вступом в клітину надмірної кількості води через стабільні трансмембранні канали. Переміщення води пов'язане з підвищеною осмолярністю цитоплазми, яка в порівнянні з тканинною рідиною є гіпертонічним розчином. У зв'язку з водною перегрузкою внутрішньоклітинний тиск прогресивно наростає і пухлинна клітина постійно збільшується в розмірах. При цьому настає момент, коли напруга її мембрани досягає критичного рівня і, врешті-решт, цитоллема розривається. Загибель клітини по такому механізму називається осмотичним лізисом.

Слід зазначити, що Т-кілер здатний знищити лише декілька пухлинних клітин, після чого в нім виснажуються запаси енергії і перфоринов, і він гине сам.

Шляхи впливу Т-хелперів 1 типу на злоякісні клітини. Вони полягають в синтезі чинників некрозу пухлини(а і β), котрі при взаємодії з відповідними рецепторами пухлин(зокрема, з рецептором р55) індукують апоптоз їх клітин. У разі неефективності цього механізму спрацьовує альтернативний шлях - виділення γ-интерферону і реалізація його протипухлинної активності. Зокрема, γ-интерферон стимулює природні киллери і макрофаги, які повторно притягуються до імунної реакції проти пухлини. Крім того, цей цитокін пригноблює ангіогенез новоутворення і посилює експресію тих молекул гістосумісності, у складі котрих найбільш ефективно виявляються пухлинні пептиди цитотоксичними Т-лімфоцитами. Завдяки цьому неоплазія стає доступнішою для імунологічного розпізнання.

Природні кілери. Важливим елементом протипухлинного захисту є природні кілери(ПК), або NK- клітини. Вони не містять рецепторів антигенного розпізнавання, а здійснюють відбір "кандидатів" на знищення відповідно до експресії молекул HLA I класу. На поверхні цих клітин поміщаються так звані лектинові рецептори, які розпізнають мембранні вуглеводні залишки, що вивільняються в трансформованих клітинах внаслідок втрати екрануючих молекул. Але цього стимулу недостатньо для активації ПК. Річ у тому, що природні кілери містять киллинг-ингибуючий рецептор, здатний взаємодіяти з молекулами HLA I класу і відміняти активацію. Тому ПК проявляє свій ефект тільки при порушеній експресії молекул HLA I на клітині-мішені, що властиво пухлинним клітинам. Завдяки неспецифічності розпізнавання ПК здатні знищувати неопластичні клітини без попередньої сенсибілізації до пухлинних антигенів, яка включає тривалі(4-5 дня) і складні механізми взаємодії клітин, що беруть участь в імунній відповіді.

LAK- клітини. Знищувати пухлинні клітини можуть і активовані лімфоцити, що називаються лімфокіном активованими кілерами(LAK), або декілька цитотоксичних Т-лімфоцитів вбивають пухлинну клітину. LAK- клітини утворюються из"нульової" популяції лімфоцитів і цим схожі з природними кілерами. Як і ПК, вони знищують пухлинні клітини без попереднього розпізнавання специфічних антигенів. Крім того, для них є необов'язковою відсутність експресії молекул HLA I клітині-мішені. Отримують такі клітини штучним шляхом - при обробці культури великих гранулярних лімфоцитів інтерлейкіном 2.

Макрофаги. Макрофаги виконують надзвичайно важливу роль в протипухлинному імунітеті. Відомо, що саме ці клітини наділені найпотужнішими цитотоксичними властивостями. Якщо на поверхні пухлинних клітин містяться антитіла, останні розпізнаються макрофагами завдяки наявності Fc- рецепторів, що призводить до реалізації цитотоксичного ефекту(АЗКОЦ). Крім того, макрофаги фагоцитують залишки клітин, зруйнованих ПК і цитотоксичними Т-лімфоцитами.

Проте багато пухлин навчилися протистояти потужному цитотоксичному потенціалу макрофагів. Так, пухлинні клітини можуть синтезувати чинник, пригноблюючий міграцію макрофагів(скорочено - МІФ, міграцію інгібірувальний чинник). МІФ в пухлинному зростанні виконує одночасно дві важливі функції. Під дією цього цитокіна макрофаги, що поступили в пухлину, втрачають свою рухливість, зберігаючи здатність синтезувати біологічно активні речовини. Отже, з одного боку МІФ позбавляє макрофагів можливості передати інформацію про виявлену пухлину імунокомпетентним клітинам(Т-хелперам), а з іншого - дозволяє пухлині використати нерухомий макрофаг як фабрику для виробництва активатора плазміногена. Завдяки синтезованому активатору плазміногена пухлинні клітини мають можливість проникати в кровоносне русло і поширюватися в організмі.

Гуморальні чинники протипухлинного захисту

Роль специфічних антитіл. При взаємодії антигенів пухлини і В-лімфоцитів, що містять відповідні рецептори, відбувається відбір специфічно реагуючих В-клітин. Вони активуються і здійснюють захоплення і процесинг пухлинних антигенів. Надалі активовані В-лімфоцити презентирують імуногенний пептид, що є фрагментом антигена. Зрілий Т-хелпер, який вже пройшов антигенспецифічну активацію макрофагом, зв'язується з активованим В-лімфоцитом. Це призводить до виділення Т-хелпером інтерлейкіну-2, під дією якого В-клітина починає ділитися і диференціюватися, перетворюючись на плазматичну клітину. Зрілий плазмоцит секретує антигенспецифічні імуноглобуліни(антитіла). Пухлиноспецифічні антитіла зв'язуються з антигенами новоутворення і візуалізують їх для чинників природженої резистентності. Отже, на поверхні пухлини формуються численні імунні комплекси, що призводить до активації комплементу по класичному шляху. При цьому протипухлинний ефект досягається за рахунок утворення мембранатакующих комплексів з подальшим осмотичним лізисом клітини. Проте, комплемент навряд чи можна вважати ключовим механізмом у боротьбі з неоплазіями. [Річ у тому, що фоновий рівень комплементу людини є недостатнім для розвитку антителозависимого лізису значної кількості клітин пухлини. Крім того, комплекс антиген-антитіло залишає мембрану неопластичної клітини раніше, ніж відбувається активація і повна полімеризація комплементу. Річ у тому, що пухлинна клітина має цікаву особливість - вона може від'єднувати свої поверхневі антигени при атаці з боку антитіл. Ця властивість значно зменшує ефективність імунних реакцій.] Слід враховувати, що частенько пухлинні клітини зберігають експресію протективных мембранних молекул, які перешкоджають активації каскаду комплементу. Співвідношення фіксованих на пухлині антитіл і циркулюючих імунних комплексів(ЦВК), які формуються за рахунок від'єднання комплексів АГ-АТ від цитолеммы ракових клітин, впливає на прогноз захворювання. За рахунок формування ЦВК не лише нейтралізуються протипухлинні антитіла, а і забезпечується блокада рецепторів антигенного розпізнавання імунокомпетентних клітин і пухлинних антигенів, що захищає неоплазію від цитолітичного удару Т-кілерів.

Імунна реакція організму на пухлинні антигени

На антигени пухлинних клітин виникають обидва типи імунної відповіді : гуморальний з появою антитіл і клітинний з накопиченням специфічно реагуючих Т-кілерів. Протипухлинні антитіла не лише захищають організм від пухлини, але і можуть сприяти її прогресу у зв'язку з так званим ефектом посилення. Клініко-морфологічні спостереження вказують на те, що у випадках вираженої клітинної інфільтрації строми пухлини, спостерігається порівняно повільний розвиток новоутворення. Пухлини ж з повною відсутністю в стромі імунокомпетентних клітин ростуть швидше і раніше дають метастази. На початкових стадіях розвитку пухлини, ще до виникнення метастазів в регіонарних лімфатичних вузлах відзначаються ознаки антигенної стимуляції. Вони полягають в гіперплазії лімфатичних фолікулів зі збільшенням розмірів центрів розмноження і в гіперплазії ретикулярних і гістиоцитарних елементів по ходу синусів(так званий синусовий гістиоцитоз).

Вказані ознаки розглядаються як прояв протипухлинного захисту і сприятливу прогностичну ознаку відносно метастазування. Клінічна маніфестація пухлини можлива у разі неспроможності імунної відповіді. Певне значення надають генетично детермінованій слабкій реакції на певні пухлинні антигени, а також недостатності імунного нагляду з боку тимуса.

Чинники імунорезистентності пухлинних клітин

1. Низька імуногенність антигенів пухлини. Оскільки пухлинні клітини походять з власних клітин макроорганізму, вони зберігають більшість аутоантигенів, до яких ефективно підтримується імунна толерантність. 2. Дисбаланс між швидкістю проліферації пухлинних і імунокомпетентних клітин 3. Зміна антигенів при пухлинній прогресії. В результаті пухлинної прогресії накопичуються генетичні відмінності пухлинних клітин, що знаходяться в різних умовах проліферації. Це пов'язано з посиленим мутагенезом неоплазії і призводить до появи нових поверхневих антигенів, які не в змозі розпізнати наявні Т-кілери 4. Селекція иммунорезистентных клітин пухлини. Ті пухлинні клітини, які найбільш чутливі до ефекторних механізмів імунної відповіді, знищуються ще на ранніх етапах пухлинного зростання. Зі збільшенням терміну існування пухлини зменшується ефективність імунних реакцій, спрямованих проти неї, оскільки сама імунна відповідь сприяє селекції иммунорсзистснтних неопластичних клітин. 5. Припинення експресії молекул гістосумісності I класу на поверхні клітин пухлини. 6. Поява розчинних антигенів, що асоціюються з пухлиною. Деякі молекули пухлинних антигенів здатні залишати мембрану клітини і циркулювати у вільному стані. Вони розпізнаються імунною системою, "відволікаючи" імунну відповідь від пухлини-продуцента.

7. Швидкий катаболізм антитіл на мембрані пухлинних клітин. Антитіла, фіксовані на мембрані пухлинних клітин, "визуализують" неоплазію для чинників природженої резистентності(макрофагів, комплементу, природних кілерів). В той же час, завдяки продукції протеолітичних ферментів пухлинні клітини від'єднують імунні комплекси від своєї поверхні раніше, ніж антитіла устигають виконати свою біологічну функцію.

8. Продукція пухлиною иммуносупресорних речовин. Однією з таких речовин являється трансформуючий чинник зростання β (ΤΦΡ-β), пригноблюючий реакції клітинного імунітету.

9. Поява клітинних рецепторів до різних ростових чинників і стимулюючих зростання цитокінів. Величезна кількість р ецепторів до чинників зростання(тромбоцитарному, епідермальному, фибробластическому) і до стимулюючих ділення цитокінам(наприклад, ІЛ-1 або ІЛ-2) дозволяють пухлинній клітині підтримувати надзвичайно високий темп проліферації. 10. Експресія пухлинними клітинами рецепторів-пасток. Такі рецептори(наприклад, TRAIL - 3, TRAIL - 4) по структурі відповідають молекулам, що ініціюють апоптоз в клітині. Проте, їх цитоплазматична ділянка позбавлена домена смерті. Більше того, їх активація супроводжується синтезом білків, стимулюючих ділення клітини. Активація цих рецепторів здійснюється лімфоцитами з метою знищення пухлинних клітин шляхом апоптозу, але, як і слід було б чекати, в результаті подібних дій злоякісні клітини не лише не гинуть, але і дістають можливість посилити темп власної проліферації.

Імунодіагностика пухлин

Істотним досягненням сучасної онкології являється впровадження в практику методів імунодіагностики пухлин, до яких належатьПоділитися Поради:Перекладач онлайнМови перекладу Наш багатомовний онлайн-перекладач текстів підтримує напрямки перекладу для таких мов:

• українська

• російська

• англійська

• польська

• німецька

• латиська

• казахська

• французька