Механизм действия и патогенез

Установление роли ацетилхолина в процессе передачи нервного возбуждения привлекало внимание исследователей в изучению строения и функции ферментов, названных холинэстеразами (ХЭ), обеспечивающих быстрый гидролиз ацетилхолина (АХ).

Ацетилхолин является медиатором в центральной нервной системе, при передачи импульсов с двигательных нервов на мышцы, во всех ганглиях (как парасимпатических, так и симпатических), при переходе возбуждения с постганглионарных парасимпатических волокон на эффекторные клетки, а также с постганглионарных симпатических волокон, иннервирующих потовые железы.

ФОВ проявляют токсическое действие в результате того, что имеют определенное сходство в строении с естественным субстратом ХЭ - АХ. Различие при взаимодействии ХЭ с АХ и с ФОВ заключается в том, что в первом случае образуется ацетилированный фермент - весьма непрочное соединение, быстро подвергающееся гидролизу, в результате чего активные центры ХЭ освобождаются для новых реакций с АХ. При взаимодействии ХЭ с Ф0В образуется устойчивый к гидролизу фосфорилированный фермент, неспособный реагировать с молекулами АХ и поэтому утративший основную каталитическую функцию, вследствие чего гидролиз ацетилхолина прекращается или замедляется. Он накапливается в синапсах, вызывает возбуждение холинорецепторов, перевозбуждение нервной системы, судороги, затем угнетение и паралич нервной системы.

Таким образом, отравление ФОС, по сути – отравление эндогенным ацетилхолином, накапливающимся в крови и тканях вследствие прекращения его разрушения ферментом ацетилхолинэстеразой.

Лёгкое поражение ФОС, как правило, развивается при угнетении ацетилхолинэстеразы более чем на 40%, средней степени тяжести – 70%, тяжёлой – около 90%.

Накопление ацетилхолина вследствие угнетения ацетилхолинэстеразы, приводит к перевозбуждению М-Н-холинреактивных систем на периферии и в центральной нервной системе.

Перевозбуждение м-холинорецепторов обозначается как мускариноподобное действие, которое клинически выражается перевозбуждением парасимпатической нервной системы (миоз, спазм аккомодации, бронхо-спазм, одышка, удушье, бронхорея, брадикардия, гиперсаливация, спазмы кишечника, тенезмы, повышенная потливость, сокращение матки и мочевого пузыря).

Перевозбуждение Н-холинорецепторов обозначается как никотиноподобный эффект, который проявляется перевозбуждением симпатических ганглиев и мионевральных синапсов поперечнополосатой мускулатуры (фибрилляция мышц, общая слабость мышц и дыхательной мускулатуры, ишемия миокарда и головного мозга). Кроме этого выделяют центральное действие ФОВ, которое зависит как от накопления ацетилхолина, так и от других причин (кислородного голодания и др.) (головная боль, страх, возбуждение, потеря сознания, тонико-клонические судороги, кома, паралич дыхательного центра).

При высоких концентрациях ФОВ развивается стойкий синаптический блок (курареподобное действие) вызывающий паралич диафрагмы и обуславливающий молниеносную форму клиники интоксикации.

Б) Теория неантихолинэстеразного действия.

Наряду с широко рассматриваемой антихолинэстеразной теорией действия ФОВ, многочисленными исследованиями указывается на то, что она не исчерпывает всех вариантов первичных фармакологических реакций, ответственных как за лечебные, так и за токсические эффекты этих химических соединений.

Одним из возможных вариантов неантихолинэстеразного механизма действия ФОВ является их прямое действие на холинорецепторы (холиномиметическое) с вызыванием эффектов действия на них избытки ацетилхолина. Это вытекает из того, что и холинорецепторы и холинэстеразы адаптированы к одному и тому же медиатору, поэтому ингибиторы холинэстеразы могут проявлять активность и по отношению к холинорецепторам.

Среди других вариантов неантихолинэстеразного действия ФОВ рассматриваются: сенсибилизирующие действие, что связано с изменением реактивности ацетилхолинэстеразы и подпороговой деполяризации; облегчающее действие, связываемое с замедлением элиминации ацетилхолина и пресинаптическим облегчающим действием.

В патогенезе интоксикации ведущее значение имеет гипоксия смешанного генеза - гипоксическая гипоксия обусловленная бронхоспазмом, бронхореей, слабостью дыхательной мускулатуры, парезом или параличом диафрагмы, и циркуляторная гипоксия, вызванная брадикардией и изменением артериального давления.