Полусинтетические пенициллины
К началу 1960-х годов количество штаммов микроорганизмов, устойчивых к бензилпеницииллиновым препаратам, достигало 75-80%. Это повлекло за собой и резкое снижение эффективности лечения пенициллином. Ученые стали искать пути преодоления резистентности. Решению этой проблемы помогло изучение путей биосинтеза пенициллина. В качестве продукта его биосинтеза в 1959 году была выделена 6-аминопенициллановая кислота (6-АПК) – сложное гетероциклическое соединение, состоящее из двух колец – тиазолидинового и -лактамного. В настоящее время 6-АПК получают путем ферментативного расщепления амидазами бензилпенициллина, а также путем его химического дезацилирования
С открытием 6-АПК как основной бициклической системы, которая входит в состав молекулы антибиотика, появилась возможность синтеза путем ацилирования свободной аминогруппы полусинтетических пенициллинов: метициллина, ампициллина, оксациллина, клоксациллина и т.д. Их преимущество перед бензилпенициллином заключается в том, что, обладая сходным с бензилпенициллином спектром антибактериального действия, они оказались активными в отношении пенициллинрезистентных штаммов. Ампициллин оказался активным в отношении многих грамотрицательных бактерий.
Однако постепенно и к этим новым пенициллинам появились резистентные штаммы стафилококков и других бактерий. Их резистентность также была связана с образованием -лактамаз, разрушающих -лактамное кольцо.12
В дальнейшем для преодоления устойчивости к -лактамным антибиотикам использовали принципиально новый подход. Он заключался в поиске таких антибиотиков, которые бы разрушали -лактамазу. Ингибиторы -лактамаз (клавулановая кислота, сульбактам, тазобактам), подобно -лактамным антибиотикам, содержат лактамное кольцо. Они захватываются -лактамазами, вследствие чего происходит необратимое ингибирование этих ферментов, и при сочетании их с антибиотиками последние имеют возможность полностью проявлять свое антимикробное действие; их активность и спектр действия даже несколько увеличивается. Сами ингибиторы -лактамаз обладают весьма слабой антимикробной активностью.13
Наиболее мощным ее ингибитором оказалась клавулановая кислота.
Ее продуцентом является один из грибов Streptomyces. Молекула клавулановой кислоты способна проникать в активный центр -лактамазы и вызывать реакции, а результате которых фермент утрачивает свою активность.
На основе амоксициллина (полусинтетического пенициллина широкого спектра действия) и клавулановой кислоты синтезирован комбинированный антибиотик. Использование амоксициллина, а не ампициллина, обусловлено тем, что амоксициллин обладает более сильным бактерицидным действием и лучше проникает в ткани и жидкости организма.
В ветеринарной практике также используется ряд препаратов на основе амоксициллина и клавулановой кислоты. По своей антибактериальной активности они превосходят большинство антибиотиков широкого спектра действия, активны в отношении грамположительных и грамотрицательных, аэробных и анаэробных бактерий, в том числе и тех, которые вырабатывают -лактамазу. Эти препараты незаменимы при инфекциях, где имеется ассоциации разрых возбудителей, при различных гнойно-воспалительных заболеваниях, септицемиях, в случае смешанных аэробно-анаэробных инфекций, а также для эмпирического лечения в тех случаях, когда возбудитель еще не установлен. Примером таких препаратов могут служить «Кламоксил» и «Синулокс» (производство Pfizer), Нороклав (производство Norbrook) и др.
Синулокс (Synulox Palatable Tablets 50 mg, 250 mg, 500 mg).
Это комплексное антибактериальное средство, содержащее в качестве действующих веществ амоксициллина тригидрат и клавулановую кислоту.
Синулокс обладает широким спектром антибактериального действия в отношении большинства грамположительных бактерий (Staphyllococci, Corynebacteria, Streptococci, Clostridia, Peptostreptococcus) и грамотрицательных бактерий (E.coli, Salmonella, Bordetella bronchiseptica, Proteus, Pasteurella, Klebsiella, Proteus spp., Fusobacterium necrophorum, Campylobacter spp.). Синулокс активен в отношении бактерий, продуцирующих -лактамазу.
Синулокс применяют для лечения инфекционных заболеваний собак и кошек бактериальной этиологии, включая:
кожные заболевания, в т.ч. пиодермы;
инфекции мочевыводящих путей;
респираторные инфекции верхних и нижних дыхательных путей;
энтериты.
Препарат назначают орально, задают с руки или в смеси с кормом. Прием пищи не влияет на биодоступность препарата.
Препарат назначают в дозе 12,5 мг/кг живой массы дважды в день. В случае, если заболевание трудно поддается лечению, особенно респираторные инфекции, следует увеличить дозу в 2 раза, до 25 мг/кг массы животного два раза в сутки. обычная продолжительность терапии Синулоксом – 5-7 суток. В случае хронических или трудноизлечимых заболеваний, которые часто сопровождаются значительным повреждением тканей, рекомендован более длительный курс терапии, так как для восстановления поврежденных тканей необходимо продолжительное время. Основываясь на клинических опытах, можно рекомендовать следующую длительность курса лечения:
хронические кожные заболевания – 10-28 дней;
хронические циститы – 10-28 дней;
респираторные заболевания – 8-10 дней.
Синулокс запрещено применять животным с аллергической реакцией на пенициллины.14 Синулокс таблетки, как и другие антибиотики пеницилинового ряда, не следует назначать кроликам, морским свинкам и другим мелким грызунам. Синулокс не назначают при заболеваниях, вызванных псевдомонадами.
Для лечения маститов у крупного рогатого скота применяют Синулокс LC15, который выпускают в форме стерильной суспензии, расфасованной по 3 г в пластиковые шприцы для интрацистерального введения. В 3 г суспензии в качестве действующих веществ содержится: 200 мг амоксициллина тригидрата, 50 мг клавулановой кислоты (в форме кальция клавуланата), 10 мг преднизолона, а в качестве вспомогательного вещества - минеральное масло. Применяют для терапии маститов бактериальной этиологии у лактирующих коров. Для пищевых целей молоко можно использовать через 72 часа после последнего введения Синулокса LC, а убой на мясо разрешается производить через 7 суток.
Для парентерального введения применяют Синулокс-RTU16 – стерильную суспензию для инъекций светло-кремового цвета, которая содержит в 1 мл в качестве действующих веществ 140 мг амоксициллина и 35 мг клавулановой кислоты. Выпускают Синулокс-RTU расфасованным по 40 или 100 мл в стеклянных флаконах соответствующей вместимости.
Синулокс-RTU применяют крупному и мелкому рогатому скоту, свиньям, мелким домашним животным для лечения респираторных инфекций бактериальной этиологии, маститов и метритов, инфекций мягких тканей (таких, как абсцессы, флегмоны и т.д.), урологических инфекций. Дозировка: 1 мл на 20 кг живой массы внутримышечно 1 раз в сутки. Курс лечения обычно составляет от 3 до 5 дней.
Молоко можно использовать для пищевых целей не ранее чем через 80 часов после последнего применения препарата. Молоко, полученное до истечения указанного срока, может быть использовано для кормления животных после термической обработки.
Убой животных на мясо разрешается не ранее чем через 14 суток, а мясо в месте введения препарата можно использовать для пищевых целей через 31 сутки. Если убой производят ранее 31 суток после последнего введения препарата, место инъекции зачищают и выбраковывают. Мясо животных, вынужденно убитых до истечения указанного срока, может быть использовано для кормления пушных зверей или для производства мясокостной муки.
Нороклав таблетки (Noroklav Tabulettae).
Это лекарственный антибактериальный препарат, предназначенный для лечения собак и кошек при болезнях бактериальной этиологии. В качестве действующих веществ содержит те же компоненты, что и Синулокс. По спектру антибактериального действия, по механизму действия, дозировке, показаниям к применению, побочным действиям сходен с Синулоксом. Активные компоненты Нороклава, также как и Синулокса, хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте и проникают в большинство органов и тканей животного, сохраняясь в терапевтической концентрации до 12 часов после введения препарата; выводятся из организма в основном с мочой.17