Лекция 24. Средства, влияющие на миометрий. Средства, влияющие на сист
.docЛекции по Фармакологии на весенний семестр
Лекция № 24:
Средства, влияющие на миометрий. Средства, влияющие на систему крови.
Средства, нарушающие тромбообразование
ЛВ, влияющие на свертываемость крови:
-
антиагреганты
-
антикоагулянты
-
фибринолитики
Антиагреганты – препятствуют агрегации тромбоцитов.
Физиологические антиагреганты:
-
PGI2
-
NO
Некоторые механизмы тромбообразования:
-
При повреждении тромбоциты связываются с фактором Вилебрандта, коллагеном, фибриногеном и др. белками субэндотелиального матрикса с помощью тромбоцитарных гликопротеиновых рецепторов (GP IIb/IIIa). Связь с фибриногеном является мишенью для многих антиагрегантгых средств.
-
Тромбоциты активируются через IIa→высвобождается АДФ, серотонин→стимуляция агрегации тромбоцитов;
-
Повышение Ca2+ в тромбоцитах→повышается активность ФЛА2→образуется арахидоновая кислота→посредством ЦОГ превращается в PG G2/H2→посредством Tx-синтазы превращается в TxA2→аутоактивация ФЛС в тромбоцитах→повышение Ca2+ в тромбоцитах→повышение высвобождение АДФ, активация гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa→взаимодействие с фибриногеном→агрегация тромбоцитов
События от адгезии тромбоцитов до агрегации.
Механизм действия простагландинов.
ЛВ, действующие на систему TxA2-PGI2
Ацетилсалициловая кислота.
PGI2
Возможное объяснение преимущественного действия АСК на синтез TxA2:
-
АСК ингибирует ЦОГ необратимо
-
в тромбоцитах не синтезируется новой ЦОГ→агрегационные свойства утрачиваются до конца жизни тромбоцита
-
эндотелий синтезирует новую ЦОГ и через несколько дней восстанавливает её пул→синтез PGI2 продолжается
Таким образом, необходимо:
-
в качестве антиагреганта назначать АСК реже, чем в качестве противовоспалительного средства (пул тромбоцитов восстанавливается через 2 суток→назначается 1 раз в сут)
-
назначать в минимальных дозах для снижения действия на эндотелий (75-325 мг)
Отрицательные черты:
-
угнетение образование гастропротективных PG I2/E2→ульцерогенное действие
-
повышение кровоточивости (ЖКТ-кровотечения)
-
бронхоспазм (повышение синтеза лейкотриена)
Индобуфен
-
ингибирует ЦОГ и Tx-синтазу
-
повышает относительное количество PGI2 по отношению к Tx
-
снижает агрегацию и адгезию тромбоцитов
Эпопростенол
-
препарат PGI2
-
вводится только внутривенно
-
минимальное время действия (быстро разрушается)
-
применяется: при экстракорпоральном кровообращении, как вазорелаксант при лечении гипертензии
Дипиридамол
-
ингибирует ФДЭ→вызывает снижение разрушения цАМФ→↑цАМФ→↓Ca2+→снижается агрегация тромбоцитов
-
повышает уровень аденозина в крови, т.к. препятсвует его захвату эндотелием и эритроцитами. Аденозин обладает антиагрегантным действием (аденозин→α2-рецепторы в тромбоцитах→GS→АЦА→↑цАМФ)
-
вазорелаксант
ЛВ, препятствующие действию АДФ на ТЦ
АДФ-R в мембранах тромбоцитов→Gi→↓АЦА→↓цАМФ→↑Ca2+→↑агрегация
ЛВ: тиклопидин, клопидогрел
-
избирательно и необратимо ингибируют рецепторы к АДФ
-
действуют их активные метаболиты
-
латентное время 2-7 дней
-
время после отмены до 7 дней
Отрицательные черты тиклопидина:
-
20-25% диспепсия
-
10% кожные сыпи
-
нейтропения (2-2,5%)
-
апластическая анемия
-
более активен (суточная доза 75 мг)
Отрицательные черты клопидогрела
-
те же, но вероятность их развития меньше
Блокаторы GP IIb/IIIa
-
моноклональные АТ – абциксимаб
-
препараты химерных АТ (Fab-мышиные, Fc-человеческие)
-
действует необратимо
-
вводится внутривенно
-
действует до 48 часов
-
применение: профилактика тромбозов при коронароангиопластике
Отрицательные черты:
-
повышенная кровоточивость
-
образование АТ к себе→тромбоцитопения
-
блокаторы GP-рецепторов (по аминокислотному составу напоминают фибриноген, связываются с IIb/IIIa, подобны ядам некоторых змей, например, варфарину)
-
энтифабатид
-
действует быстро и обратимо (время действия 4-6ч)
-
тирофибан
-
непептидный ингибитор GP-рецепторов
-
Отрицательные черты:
-
кровоточивость
-
тромбоцитопения
Антикоагулянты
-
снижают свёртываемость крови
-
прямого действия – действуют на факторы свертывания в крови
-
непрямого действия – угнетают синтез факторов свёртывания в печени
Гепарин
-
прямого действия
-
смесь различных гликозоаминогликанов
-
активирует антитромбин III
-
вводится внутривенно, можно подкожно, действует быстро
Отрицательные черты:
-
связывается с белками плазмы, в т.ч. фактором IV тромбоцитов→инактивирует гепарин, вызывает тромбоцитопению (из-за образования АТ к комплементарному пептиду – IV ф-р)-2-2,5%
-
необходим контроль – коагуляционные тесты
Низкомолекулярные гепарины
Эноксапарин-Na
Нандропарин Ca
-
меньше связываются с белками крови→концентрация относительно постоянна
-
тромбоцитопения реже
-
большая биодоступность при подкожном введении
-
выше время действия (меньше инактивация)
-
применяется преимущественно при венозном тромбозе, ИМ, стенокардия, экстракорпоральном кровообращении
Отрицательные черты:
-
высокая цена