Глава 20

СУСПЕНЗИЙ И ЭМУЛЬСИИ

(SUSPENS1ONES ЕТ EMULSA)

Определение лекарственных форм — суспензии и эмульсии как систем гетерогенных, механизм стаби­лизирующего действия ВМС и ПАВ, их классифика­цию и характеристику см. том 1.

В данной главе найдут отражение особенности про­мышленного производства суспензий и эмульсий.

Производство суспензий и эмульсий. Получение суспензий и эмульсий на крупных фармацевтических предприятиях осуществляется разными способами: интенсивным механическим перемешиванием с по­мощью., быстроходных мешалок и РПА; размолом вердои фазы в жидкой среде на коллоидных мель-

491

ницах, ультразвуковым диспергированием с исполь­зованием магнитострикционных и электрострикцион-ных излучателей. Микрокристаллические взвеси по­лучают также конденсационным способом, направлен­ной кристаллизацией при смешивании растворов в определенных условиях температурного режима, ха­рактера перемешивания, значения рН среды и т. д.

Твердое вещество предварительно измельчают до мелкодисперсного состояния на специальных маши­нах, готовят концентрированную суспензию переме­шиванием в смесителях, затем многократно диспер­гируют на коллоидных мельницах или на ультразву­ковых и других установках. Для «сухих» суспензий, представляющих собой смесь лекарственного и вспо­могательных веществ, образующих взвесь после до-' бавления воды (в аптеке или домашних условиях), каждый ингредиент измельчают отдельно и просеи­вают через тонкое сито. После смешивания ингреди­ентов во избежание расслоения смесь вновь просеи­вают. Полученную готовую продукцию подвергают анализу в соответствии с требованиями НТД, стан­дартизуют и фасуют.

Для механического диспергирования применяют пропеллерные и турбинные мешалки закрытого и от­крытого типов. Пропеллерные мешалки создают кру­говое и осевое движение жидкости со скоростью 160— 1800 об/мин и применяются для маловязких систем. В процессе перемешивания часто используют вакуум для удаления пузырьков воздуха, которые понижают устойчивость системы. Более мелко диспергированные и стойкие суспензии и эмульсии можно получить с по­мощью турбинной мешалки, создающей турбулентное движение жидкости. Мешалки открытого типа пред­ставляют собой турбинки (рис. 20.1, а, б) с прямыми, наклонными под разными углами или криволинейны­ми лопастями.

Мешалки закрытого типа — это турбинки, уста­новленные внутри неподвижного кольца с лопастями, изогнутыми под углом 45—90° (рис. 20.1, в). Жидкость входит в мешалку в основании турбинки, где распо­ложены круглые отверстия, и под действием центро­бежной силы выбрасывается из нее через прорези между лопастями кольца, интенсивно перемешиваясь во всем объеме реактора. Скорость вращения тур­бинки 1000—7000 об/мин.

492

Рис. 20.1. Устройство турбинных мешалок, а, б — открытого; в — закрытого типа.

Рис. 20.2. Устройство РПА проточного типа.

1 - приводной вал; 2 - ротор; 3 - патрубок выхода суспензии; 4 - крыш-

ка-статор; 5 — патрубок входа.

В промышленной технологии суспензионных и эмульсионных препаратов широкое распространение нашли РПА. При получении дисперсных систем Him могут быть непосредственно погруженными в реактор

493

Рис

i

4 микрометрическим винт.

с перемешиваемой средой, иногда в дополнение к име­ющейся в нем мешалке. РПА погружного типа имеют ротор и статор с концентрически расположенными на них зубцами или цилиндрами с отверстиями и по фор­ме напоминают мешалки. РПА проточного типа уста­навливается вне реактора (рис. 20.2). Ротор и статор его заключены в корпус, имеющий входной и выход­ной патрубки. Обрабатываемая смесь поступает по осевому патрубку внутрь аппарата и под действием центробежной силы выбрасывается через выходной патрубок. Движение жидкости в аппарате осуществ­ляется от центра к периферии. Существуют РПА, в ко­торых движение обрабатываемой среды имеет противо­положное направление, от периферии к центру, и дис­пергированная жидкость выходит через осевой пат­рубок.

В процессе работы РПА развиваются интенсивные механические воздействия на частицы дисперсной фазы, вызывающие турбулизацию и пульсацию смеси. Для повышения эффективности диспергирования раз­работаны конструкции РПА с раздельной подачей компонентов обрабатываемой среды по специальным каналам в теле статора, с дополнительными рабочими элементами в виде лопастей на роторе или статоре, с диспергирующими телами (шары, бисер, кольца), свободно размещенными в полостях ротора, с роли­ковыми подшипниками в обоймах. Диспергирование в РПА такого типа происходит за счет соударения свободно размещенных тел с вращающимися и не­подвижными элементами, а также путем раздавли­вания и истирания материала в местах контакта роли­ков с вращающимися и неподвижными обоймами. Распространены РПА с рифлеными поверхностями рабочих частей с различного рода зазорами между ними. Чем меньше зазор между вращающимися и неподвижными цилиндрами, тем выше степень дис­персности. Наиболее приемлем для получения мелко измельченных дисперсий радиальный зазор в 0,15— 0,3 мм.

Значительно повышается эффективность диспер­гирования в РПА с увеличением концентрации сус­пензии, так как измельчение происходит не только за счет РПА, но и путем интенсивного механического трения частиц дисперсной фазы друг с другом. По­лученная концентрированная суспензия смешивается

494

ис 20 3 Устройство фрикционной коллоидной мельницы, -■основание с конический гнездом; 2 - отверстие в гнезде; 3 - ротор.

Рис. 20.4. Устройство коллоидной мельницы ударного типа. 1 _ корпус; 2 — диск; 3 — 4 — пальцы.

затем с остальной частью дисперсионной среды до получения требуемого готового продукта.

С помощью РПА можно совмещать операции дис­пергирования порошкообразных веществ и эмульги­рования смесей Таким образом, использование РИА обеспечивает получение многофазных гетерогенных систем — эмульсионно-суспензнонных смесей, таких как линимент стрептоцида, синтомицина и т. д.

Применение РПА в химико-фармацевтической про-

495

Рис. 20.5. Устройство роторно-бильной коллоидной мельницы.

1 -~ корпус; 2 — штуцер для ввода суспензии; 3 — ротор; 4 — билл

5 — контрударники; 6 — штуцер для вывода готовой продукции.

Рис. 20.6. Устройст­во виброкавитационной коллоидной мельницы. 1 — корпус; 2 — статор; 3 — ротор; 4 — канавки дна поверхности ротора и статора; 5 — штуцер для ввода суспензии; б — штуцер для вывода готовой продукции.

мышленности дает возможность получения высоко­качественной продукции, повышения производитель­ности труда, сокращения непроизводительных расхо­дов и т. д.

Для получения суспензий и эмульсий применяют 496

коллоидные мельницы, работающие по принципу исти­рания твердых частиц, фрикционные (рис. 20.3), уда­ра (рис. 20.4) или истирания и удара (рис. 20.5), ка­витации (рис. 20.6).

Измельчение осуществляется в основном в жид­кой среде. Рабочие поверхности мельниц гладкие или рифленые, по форме в виде усеченного конуса — ро­тора, вращающегося в коническом гнезде — статоре, или в виде плоских дисков, из которых один неподви­жен; или оба диска вращаются в разные стороны. На дисках укреплены пальцы или имеются канавки.

При работе фрикционной мельницы ротор враща­ется со скоростью до 20 000 об/мин, диспергируемая смесь засасывается в щель между ротором и статором, размер которой регулируется микровинтом и состав­ляет 0,025—0,05 мм. Смесь многократно прогоняется через щель до получения суспензии с очень небольшим размером частиц.

В коллоидную мельницу, работающую по принци­пу удара, смесь подается между вращающимся диском и корпусом с насаженными на них пальцами. При вращении диска частицы дисперсной фазы подвер­гаются мощному гидравлическому воздействию, воз­никающему в результате бесчисленных ударов паль­цев по жидкости, образуя тонкую суспензию или эмульсию.

Весьма эффективными в производстве эмульсий и суспензий являются устройства для ультразвуко­вого диспергирования. При озвучивании гетерогенных жидкостей в зонах сжатия и разрежения возникает давление. Избыточное давление, создаваемое ультра­звуковой волной, накладывается на постоянное гид­ростатическое давление и суммарно может составлять несколько атмосфер. В фазу разрежения во всем объ­еме жидкости, особенно у границ раздела фаз, в мес­тах, где имеются пузырьки газа и мельчайшие твер­дые частицы, образуются полости, кавитационные пузырьки. При повторном сжатии кавитационные пу­зырьки захлопываются, развивая давление до сотен атмосфер. Образуется ударная волна высокой интен­сивности, которая приводит к механическому разру­шению твердых частиц и вырывает с поверхности раздела фаз небольшие объемы жидкости, распадаю­щиеся на мелкие капельки и снова входящие в нее. В процессе озвучивания системы происходит не только

497

диспергирование частиц, но и коагуляция, если пре­взойден предел интенсивности ультразвука и вследст­вие этого нарушена целостность защитных слоев частиц дисперсной фазы. С введением стабилизиру­ющих веществ эффективность эмульгирующего дейст­вия ультразвука резко возрастает, повышается и сте­пень дисперсности.

Существует определенная зависимость между ин­тенсивностью ультразвука и типом получаемой эмуль­син. При низкой интенсивности ультразвука образу­ется эмульсия типа масло в воде, с увеличением ее — вода в масле.

Для получения ультразвуковых волн используют различные аппараты и установки, генерирующие ульт­развуковые колебания. Источниками ультразвука мо­гут быть механические и электромеханические излу­чатели, последние подразделяют на электродинами­ческие, магнитострикционные и электрострикционные.

К преобразователям механической энергии в ульт­развуковую относится жидкостной свисток.

Принцип его работы заключается в подаче под давлением струи жидкости через сопло на острие за­крепленной в двух точках пластинки (рис. 20.7). Под ударом струи жидкости пластинка колеблется п из­лучает два пучка ультразвука, направленных перпен­дикулярно к ее поверхности. При получении эмульсии жидкостной свисток помещают в сосуд с дисперсион­ной средой и через него под давлением в несколько атмосфер подают дисперсную фазу. Частота колеба­ний, возбуждаемых излучателем, составляет около 30 кГц.

К электродинамическим излучателям относится высокочастотный ротационный аппарат, построенный по типу турбинной мешалки. Возбудимый им ультра­звук имеет низкую интенсивность.

Магнитострикционные излучатели (рис. 20.8) пред­ставляют собой вибрационные устройства, состоящие из магнитопровода (металлического стержня) с об­моткой, вмонтированного в сосуд с диспергируемой средой. Магнитопровод изготавливают из ферромагнит­ных металлов, различных сплавов и других материа­лов, способных менять линейные размеры при намаг­ничивании. Такими свойствами обладают никель, же­лезо, кобальт, нержавеющая сталь, сплавы в систе­мах железо — никель, железо — кобальт и др. Для

498

Рис. 20.7. Жидкостной свисток (схема).

I — сопло; 2 — вибрационная пластинка; 3 — пучки ультразвука

Рис. 20.8. Устройство маг-нитострикционного излу­чателя.

1 — сосуд; 2 — никелевый стержень; 3 — муфта; 4 — обмотка для пропускания переменного тока.

уменьшения потерь на вихревые токи магнитопровод изготавливают из тонких изолированных друг от друга пластин толщиной 0,1—0,3 мм, покрытых никелем. Во. избежание повышения температуры при работе магнитостриктора внутри металлического стержня оставляют узкий канал, через который для его охлаж­дения циркулирует холодная вода. При пропускании

499

по обмотке переменного тока соответствующей час­тоты возникает магнитное поле и происходит дефор­мация магнитопровода по его продольной оси. Обра­зуются ультразвуковые колебания, размах которых увеличивается, когда излучатель работает в условиях резонанса возбуждаемых частот и собственных коле­баний стержня.

Электрострикционные (пьезоэлектрические) из­лучатели представляют собой устройства, действие которых основано на пьезоэлектрическом эффекте, используются при получении ультразвука высокой частоты, от 100 до 500 кГц. Пьезоэлементами служат пластинки, изготовленные из кварца или других крис­таллов, колеблющихся по толщине. Эти пластинки имеют прямоугольную форму, размер их не менее 10 X 15 X 1 мм³. Одна из граней пластинки должна быть параллельна оптической оси кристалла, другая — одной из его электрических осей. Для создания резо­нанса частот пластинка с обеих сторон снабжается металлическими обкладками. При сжатии или растя­жении таких пластинок вдоль электрической оси, на их поверхности возникают противоположные электри­ческие заряды. Это явление называется пьезоэффек-том. При наложении электрического поля пластинка испытывает деформацию растяжения (при отрицатель­ном заряде) или сжатия (при положительном заряде), т. е. в переменном электрическом поле прьезоквар-цевая пластинка совершает резонансные колебания (обратный пьезоэлектрический эффект). Для повы­шения интенсивности излучателя изменяют форму пластинки и применяют вогнутые, сферические и ци­линдрические излучатели.

Схема диспергирования с помощью электрострик-ционного излучателя представлена на рис. 20.9. Пьезо­электрический элемент (1) устанавливается в масля­ной бане на специальном механизме (2) (масло игра­ет роль изолирующего агента и является хорошим проводником акустической энергии). Над ним на рас­стоянии около 5 мм закрепляется колба с дисперги­руемыми веществами. К пьезоэлементу (металличе­ским обкладкам пластинки) подводится источник пе­ременного тока высокой частоты через газотронный выпрямитель и генератор, чтобы направление тока со­впало с электрической осью элемента. Чередующие­ся сжатия и разрежения в масле от пьезо-;:;еыента

500

Рис. 20.9. Устройство электрострикционного излучателя. Объясне­ние в тексте.

передаются через стекло колбы в диспергируемую систему. Для предохранения от перегрева содержи­мого колбы вокруг нее размещают змеевик для про­пускания холодной воды.

Применение ультразвука дает возможность полу­чить монодисперсные системы с размером частиц дис­персной фазы в интервале 0,1 —1,0 мкм и менее 0,1 мкм. Однородность и высокая степень дисперс­ности обеспечивает их более высокую биологическую доступность. Суспензии и эмульсии, полученные с по­мощью ультразвука, отличаются большей устойчи­востью при хранении, чем полученные путем механиче­ского диспергирования. Озвученные эмульсии назы­ваются реверзибильными — возвращенными. В случае расслаивания они легко ресуспевдируются при встря­хивании.

Благодаря бактерицидному действию усльтразвука, полученные эмульсии и суспензии стерильны.

Стандартизация. Оценка качества готовой продук­ции проводится по содержанию действующих веществ. Регламентируется показатель значения рН среды, степень дисперсности частиц твердой фазы суспензий и капель эмульсий, скорость оседания частиц дисперс­ной фазы суспензий. Контролируется термостабиль­ность и морозостойкость эмульсий: при выдерживании пробы эмульсии (30,0 г) в термостате при 45 °С в те­чение 8 ч отделяющийся масляный слой не должен превышать 25 % общей высоты эмульсии. При охлаж-

501

дении до — 20 °С в течение 10 ч после оттаивания при комнатной температуре не должно быть расслаивания.

Хранение. Суспензии и эмульсии хранят в стек­лянных флаконах или банках темного стекла, плотно закрытых винтовой крышкой, в прохладном, защи­щенном от света месте, с указанием на этикетке срока годности препарата.

Номенклатура суспензий и эмульсий многочислен­на и разнообразна. Для примера представлены неко­торые прописи суспензий, линиментов-эмульсий и ли­ниментов-суспензий промышленного производства.

Линимент нафталанской нефти 10% (Linimentum Naphthalani liquidi 10%). Состав: нефти нафталанской 10,0 г, эмульгатора № 1 6,0 г, воды дистиллированной до 100,0 г.

Линимент стрептоцида 5% (Linimentum Streptocidi albi 5%). Состав: стрептоцида белого 5,0 г, рыбьего жира трескового или жира других рыб и морских млекопитающих 34,0 г, бутилоксианизола 0,02 г, эмульгатора № 1 5,0—6,0 г, натрия карбокси-метилцеллюлозы 1,68 г, воды дистиллированной до 100,0 г.

Линимент синтомицина 1% с новока­ином 0,5% (Linimentum Synthomycini 1% cum Novocaino 0,5%). Состав: синтомицина 1,0 г, но­вокаина 0,5 г, масла касторового 20,0 г, эмульгатора № 1 4,0—6,0 г, эмульгатора Т-2 4,0 г, кислоты сор-биновой 0,2 г, этанола 95 % 1,4 г, воды дистиллиро­ванной до 100,0 г.

Линимент алоэ (Linimentum Aloe's). С ос та в: сока алоэ древовидного (консервированного) из био-стимулированных листьев 78,0 г, масла касторового 10,0 г, эмульгатора № 1 10,0 г, масла эвкалипта 0,1 г, кислоты сорбиновой 0,2 г, натрия карбоксиметилцел-люлозы 1,5 г.

Суспензия гризеофульвина (Suspensio Griseofulvini). Состав: гризеофульвина 1,0 г, са­хара 50,0 г, натрия бензоата 0,5 г, спирта поливинило­вого 1,2 г, натрия хлорида 0,4 г, раствора сахарина 0,4 мл, масла мяты перечной 0,015 г, воды дистилли­рованной до 100,0 г.

Бийохинол (Biiochinolum). Состав: 8% взвесь хинина йодовисмутата в нейтрализованном масле персиковом.

Суспензии инсулина см. главу 18.

502

Контрольные вопросы

1. Какими методами получают суспензии и эмульсии на фарма­ цевтических производствах?

2. Какие факторы обусловливают устойчивость суспензий и эмуль­ сий?

3. Какую роль играют вспомогательные вещества в производстве суспензий и эмульсий?

4. Из каких стадий складывается процесс получения дисперсион­ ных препаратов?

5. Какие препараты используются в производстве суспензий и эмульсий?

6. Каков принцип работы турбинных мешалок и РПА?