Глава 16

НОВОГАЛЕНОВЫЕ (НЕОГАЛЕНОВЫЕ) ПРЕПАРАТЫ (PRAEPARATA NEOGALENICA)

Новогаленовые (м^акгимально очищенные экстрак- ционные) препараты — это фитопрепараты, содержа­ щие в своем составе д^иТт^^ющие__вещества исхбД- ног^ьл£К,ар£ха£нногд__сырья, в их.натиадом (природ­ ном) состоянии, максимально освобожденные от бал­ ластных веществ. Глубокая очистка повышает их ста­ бильность, устраняет побочное действие ряда балласт­ ных веществ (смолы, танниды и др.), позволяет ис­ пользовать для инъекщюнного применения. Кроме то­ го, в отличии "от Талено^ыЗс7ТГоторь1е~Т5~^де случаев стандартизуют по сухому остатку, новогаленовые пре­ параты выпускают~станда"рТизованными биологически­ ми H^H^xjmv^ecjttfM^ ве­ ществам. ~

Первый новогаленовый препарат под названием ди-гипурат предложен в конце XIX в. в Германии. Ис­следования по разработке технологии отечественных новогаленовых препаратов впервые выполнены во

420

ВНИХФИ. В 1923 г. профессор О. А. Степун предло­жил адонилен. Затем разработаны способы получения и организовано производство ряда новогаленовых пре­паратов, которые в настоящее время заменены новы­ми, более эффективными. Исследования приводились ВИЛР, в ХНИХФИ, в институте фармакохимии им. К. Г. Кутателадзе АН Грузинской ССР.

16.1. ТЕХНОЛОГИЯ НОВОГАЛЕНОВЫХ ПРЕПАРАТОВ

Технология.—ыО-Вогаленовых. пре-паратов характери­ зуется резко выраженным индивидуальным подходом, обусловленным характером исходного лекарственного растительного сырья, свойствами действующих и со­ путствующих веществ и типом получаемого препарата. Поэтому общие принципы их производства могут быть описаны лишь в самых общих чертах. Технологи­ ческий процесс складывается из следующих стадий: экстракция жж^фств^щох^_„да,сш.тедь_ного сырья, рчис^гка^кстракТаТ стандартизация, получение лекар- стБенных фврм^ " "

'""Большое внимание уделяют вьи^эу_^сгр_агента и метода экстракции. Экстрагент--подбирают с учетом избирательности (селективности), т. е. стремятся к тому, чтобы он максимально извлекал комплекс дей­ствующих веществ и как можно меньше сопутствую­щих. При этом он должен не только хорошо растворять действующие вещества, но и легко десорбиро-вать их с растительного материала. Последним обстоя­тельством объясняется Тгепол~ьзование смеси раствори­телей. При получении новогаленовых препаратов наря­ду с широко употребляемыми экстрагентами (этанол, вода,), используют водные растворы кислот^ солей^ смё" си-этанола с хлороформом и др. """"

При выборе метода экстракции стремятся с наи­меньшей затратой времени и экстрагента получить концентрированное, т. е. обогащенное действующими веществами, извлечение. Наиболее широко при полу­чении новогаленовых препаратов используют гпхэтивсь. _rjp4_Hyp__3KCTpaKiigjQv иногда мацерацию_^11ДДКулЯЩ1^ей экстрашндр'а"" или с механическиж.. перемешиванием ""(При-работающей мешалке); при применении легко ле-тучих_ экстрагентов — циркуляционную экстракцию.

421

16.1.1. Способы очистки извлечений, _;%/ применяемые для выделения суммы действующих веществ

На стади_и_р.ннс.тки извлечения подвергают последо­вательной обработке, целью которой является выделе­ние комплекса действующих веществ в нативном со­стоянии, свободного от балласта. Приемы и способы очистки первичных извлечений весьма разнообразны и индивидуальны.

Наиболее широко используют избирательное, фрак­ ционное осаждение действующих или балластных ве­ ществ, чкгтрякццт r гистемах жидкость — жидкостью, адсорбцию и ионный обмен. ~~~— ~—Фракционное осаждение действующих или балласт­ ных веществ может быть достигнуто сменой раство­ рителя. При проведении экстракции неполярным или малополярдым. (органическим) растворителем очистка Извлечения от гидрофобных веществ (хлорофилл, смо­ лы и др )^гдЪетигается,,удалением~ (отгонкой) экстра гента и добавлением к остатку воды. Растворимость гидрофобных веществ при этом понижается, они вы­ падают в осадок и удаляются фильтрованием или

центрифугированием"." Добавляя к этанольным раство­ рам эфир, осаждают и удаляют сапонины (кардино- лиды остаются в растворе) Введением к водным из­ влечениям Ща^1ю^__в^_тон_цент2ации не _менее 50 % осаждают белки, пектины, слизи и другие гидрофиль­ ные биопддимёры. Извлечения, частично очищенные

от биополимеров, получают при непосредственном ис­пользовании в качестве экстрагента этанола в кон­центрации не ниже 70 %. Этанол, являясь гидрофиль­ным, отнимает в рлгторе у молекул природных ВМС гидратную оболочку, вызывает их осаждение, а сам при этом гидрашр^шгтся. Для избирательного «выса ливания» высокомолекулярных соединений (белки, ка меди, слизи, пектины) исггользуют растворы нейтраль­ных солей. Механизм высаливания состоит в том, что доба"вля'е"кгБге""анионьГ и катионы солевтЗго раствора гидратируются, отнимая воду у молекул биополимера, способствуя их слипанию и осаждению.

Способность к высаливанию наиболее выражена у анионов солей. По силе высаливающего действия ани­оны и катионы располагаются в следующие ряды убывающей активности-

422

г- > Г >CNS'

адГ>СвН₅О?->СНзСОО~>С1 >Na₃">B ■ Li⁺>Na+ >K⁺> Pb⁺ >Cs"

Эти ряды называются липотропными. Наибольшим высаливающим эффектом обладает лития сульфат На практике для высаливания чаще применяют натрия сульфат или натрия аммония хлориды.

Экстракция в системах жидкость — жидкостью яв­ляется процессом диффузионным, при котором одно или несколько растворенных веществ извлекаются из одн"6х,"жйдкрсти. другой," 'нерастворимой или ограни­ченно растворимой в ..H.eJL_

В результате взаимодействия экстрагента с исход­ной жидкостью, получают экстракт — раствор извле­ченных веществ и рафинат — остаточный исходный раствор, обедненный извлекаемыми, веществами и содержащий некоторое количество экстрагента. Пере ход веществ происходит при наличии разности кон­центрации между жидкими фазами по закону равно­весного расщределё'н'йя""до динамического равновесия между_н,ици^..Согласно этому закону, отношение равно­весных концентраций^ распределяемого между двумя жидкими фазами веществ есть величина постоянная (для. данной температуры), называемая коэффициен­том расдределения:

...,;.-... .~- - _у

~1Г'

где Y и X — равновесные концентрации распределяе мого вещества в экстракте и рафинате, %.

Процесс экстракции в системах жидкость — жид­костью складывается из следующих стадий: смешива­ние исходного раствора с экстрагентом для создания-между ними тесного контакта, разделение двух не-смеШйвающихся жидких фаз, регенерация экстраген-^та> _Т-Гё.„удале.ние его из экстракта и рафината Для экстракции в системах жидкость — жидкостью ис­пользуют следующие основные типы экстракторов'. ^с^£{1^т^^л_^ь"^о"^отстой^НЬ1е. колонные, центробежные.

СмёситЖШнб-отстойные экстракторы. Простейшим из них является аппарат с мешалкой. В аппарат за­гружают исходный раствор и экстрагент, их переме­шивают до состояния, возможно более близкого к рав-нбвесному. Затем разделяют на два слоя: экстракт и рафинат. Экстракцию обычно проводят многократно: один и тот же раствор обрабатывают несколькими

423

Р ис. 16.1. Устройство колонного полого (распылительного) экс­трактора.

Тяжелая жидкость

порциями экстрагента, каждый раз смешивая, расслаивая и выводя его из аппарата. Процесс об­работки ведут до тех пор пока не получат рафинат заданного состава. Недо­статками способа являет­ся Дсшоиши расход эк­страгента и затруднения при ^азд£Л.ении жидких фаз, так как при меха­ническом перемешивании несмешивающихся жид­костей часто возникают устойчивые, плохо разде­ляющиеся эмульсии. \УКолонные экстракто­ры. Это экстракторы под­разделяют на аппараты без подвода дополнитель­ной "знергни:::ттзтзте:3 гра -в.итационны£) и с подво­дом внешней энергии, во взаимодеАствущшле_жид-

КОСТ-И..

■^/■Гравитационные экстракторы подразделяют на по­лые распылительные экстракторы. насадочные_._экст-ракторы и экстрактщыi ^^итч_а^гыми_*7а^ё1жа11й. Они отличаются простотой конструкции, обусловленной отсутствием движущихся частей Однако высокую ин­тенсивность массопередачи в них можно достичь толь­ко в том случае, если жидкости обладают достаточной разностью плотностей (более 100 кг/м³) и низким межфазным натяжением.

А1 ,П о.л ые распылительные экстракторы представляют собой полую колонну (рис. 16.1), внутри которой имеются лишь устройства для ввода тяжелой и легкой фаз. Колонна полностью заполняется тяже­лой жидкостью, которая движется сплошным потоком сверху вниз. Она удаляется из корпуса колонны через

424

гидравлический затвор. Для создания возможно боль­шей поверхности контакта фаз и соответственно для увеличения скорости массопередачи легкая жидкость вводится в аппардт через распылитель- и в виде ка­пель подщшае^ся_вверх. В верхней части экстрактора ■капли"сл^йваются и образуют слой легкой фазы, кото­рая" отводится сверху колонны. Распылительные ко­лонны обладают низкой интенсивностью массопереда­чи, что объясняется укрупнением капель дисперсной фазы и обратным перемешиванием, при возникнове­нии которого капли дисперсной фазы увлекаются час тицами сплошной фазы (или наоборот) В результате в колонне создаются местные циркуляционные токи, нарушающие их противоток. Для уменьшения обрат­ного перемешивания в таких колоннах устанавливают перегородки различных конструкций (чередующиеся диски, кольца, тарелки с сегментными вырезами и др.). Капли дисперсной фазы, коалесцируя, обтекают перегородки в виде тонкой пленки, омываемой сплош­ной фазой.

г-).Насадочные экстракторы представляют собой колонны, заполненные насадочными телами, в качестве которых используют керамические и сталь­ные кольца или цилиндры. Насадка в экстракторах обычно располагается на опорных колосниковых ре­шетках слоями высотой от 2 до 10 диаметров колонны. „„Одна ил_41ал_.мсп£4хс1фуе.т€я-с помощью распредели-тельно!^_уст43пЙ£ХБиа..,н-,движе1ся,...в-- колонне противо­током к СПЛПИ1НПЙ фяя£- Насадка способствует более эффективному взаимодействию фаз в аппарате, так как, проходя через нее, капли многократно коалесци-. руют и вновь дробятся. Окончательная коалесценция кжвгтъ. и образование слоя диспергируемой фазы происходит в отстойной зоне колонны по выходе из слоя насадки.

В насадочных и распылительных экстракторах осу-Ществляется постоянная противоточная экстракция — иеходньТЙ""раствор непрерывно отдает распределяемое вещество движущемуся противотоком экстрагенту •Экстракторы с ситчатыми тарелками выполнены в виде колонн, разделенных тарелками на секции (рис. 16.2). Аппарат заполняется сплошной фазой (например, тяжелой жидкостью), которая про­текает с тарелки на тарелку через переливные трубки. Диспергируемая фаза (в данном случае легкая жид-

425

Рис. 16.3. Устройство роторно-дискового колонного экстрак тора

Тяжелая жидкость

Рис. 16.2. Устройство колонного экстрактора с сетчатыми тарел ками

кость), вводимая противотоком к сплошной, проходя через отверстия ситчатых тарелок, многократно дро­бится на капли и струйки, которые в свою очередь распадаются на капли в межтарелочном пространстве Капли под действием подъемной силы движутся в сплошной фазе и сливаются вновь, образуя слой лег кой фазы под каждой расположенной выше тарелкой В случае если диспергируется тяжелая .—фаза, слой Этой жидкости образуется над тарелками Когда гид ростатическое давление слоя жидкости становится до­статочным для преодоления сопротивления отверстий тарелки, жидкость, проходя через них, диспергируется вновь.

К экстракторам с подводом внешней энергии во

426

взаимодействующие жидкости относятся ротор_нд.-дис-кпвыеэкстракторы, колонные экстракторы с мешалка-~~ми и пульсационные экстракторы.

Р отор но-д и сков ые экстракторы (рис. 16.3) сделаны в виде колонны, которая кольцевыми пере­городками, укрепленными на ее стенках, разделена на секции. По оси колонны вращается ротор-вал, на ко­торый насажены плоские диски, размещенные сим­метрично относительно перегородок. Две соседние кольцевые перегородки и диск между ними образуют

секцию колонны.

Одна из фаз (например, легкая) диспергируется с помощью распределителя и, двигаясь противотоком с тяжелой фазой, многократно смешивается с ней (редиспергируется) в секциях колонны вращающими­ся дисками. Расслоение фаз происходит в верхней и нижней отстойных участках колонны, отделенных от смесительной перфорированными перегородками. Колонные экстракторы с мешалка-м и различаются конструкцией перемешивающих устройств. Вместо плоских дисков на валу устанав­ливают лопастные или открытые турбинные мешалки. Имеются экстракторы, у которых между смесительны­ми секциями расположены отстойные зоны, заполнен­ные сеткой или насадочными телами (рис. 16.4).

В пульсационных экстракторах вве­дение дополнительной энергии в жидкости осуществля­ется приданием им возвратно-поступательного движе­ния — пульсации, которая увеличивает турбулентное движение потоков и степень дисперсности фаз, повы­шая тем самым эффективность массопередачи. Наибо­лее часто пульсация жидкостей как средство интен­сификации массообмена используется в ситчатых и насадочных экстракторах. В качестве пульсатора применяют бесклапанный поршневой, плунжерный и мембранный насосы или же специальное пневмати­ческое устройство.

Центробежные экстракторы. Они выгодно отлича ются от других тем, что позволяют проводить экстрак­цию с максимальной скоростью и использовать раство­рители, плотности которых мало различаются между собой.

Устройство трубчатого центробежного экстрактора представлено на рис. 16.5. Цилиндрический бара­бан (3) имеет скорость вращения 1500—5000 об/мин.

427

Рис. 16.4. Устройство колонного смесительно-отстойного экстракто­ра с мешалками и зонами расслоения 1 - смеситель, 2 "отстойник

Рис. 16.5. Устройство трубчатого центробежного экстрактора. Объ­яснение в тексте.

Внутри барабан разделен перфорированными пере­городками (7) на ряд экстракционных II, IV, VI и сепарационных I, III, V, VII участков. Жидкости поступают в барабан по обособленным каналам, проходящим внутри неподвижного цилиндра (4). Тяжелая жидкость подается по каналу (2) в нижний экстракционный участок VI, легкая — по каналу (6) в верхний экстракционный участок II. Двигаясь в барабане противотоком, жидкости многократно

428

/Ar -

перемешиваются, проходя между неподвижными пер­форированными дисками (5), закрепленными на цилиндре (4). Эмульсия, образовавшаяся при этом, предварительно расслаивается при прохождении через перфорированные отбойные перегородки (7), которые сделаны в виде нескольких дисковых или конусных тарелок, как у тарельчатого сепаратора. Окончатель­ное разделение фаз происходит под действием центро­бежной силы в сепарационных участках. Жидкие фазы (экстракт и рафинат) удаляются из экстрактора через обособленные каналы: легкая — через верхний кольцевой слив (8), тяжелая — через нижний (1)

Адсорбция — это процесс поглощения одного или нескольких компонентов из газовой смеси или раство­ра твердым веществом, называемым адсорбентом. В качестве адсорбентов в технологии лекарственных форм применяют пористые твердые вещества с боль­шой удельной поверхностью, наиболее распространен­ными являются: алюминия оксид, силикагель (гель , кислоты кремневой), уголь активированный, кизельгур Адсорбенты бывают зернистыми — в виде частиц неправильной или почти сферической формы разме­ром 2—8 мм и пылевидными, состоящими из частиц размером 50—200 мкм.

Процессы адсорбции избирательны и обратимы. Поэтому возможно удаление из раствора балластных веществ или поглощение твердым адсорбентом дей­ствующих. Затем благодаря обратимости процесса происходит выделение поглощенных веществ из адсор­бента или их десорбция. Адсорбцию проводят в спе­циальных аппаратах — адсорберах, простейшим из них является вертикальный цилиндрический аппарат периодического действия, заполненный адсорбентом. Вначале через адсорбент пропускают раствор и насы­щают его поглощаемым веществом, затем фильтруют десорбент — растворитель или смесь растворителей, вытесняющую поглощенное вещество.

Для проведения непрерывной адсорбции применяют установки из нескольких адсорберов периодического действия, в которых попеременно происходят адсорб-Ция и десорбция.

Ионообменные процессы — взаимодействие раство­ров электролитов с ионитами, способными обменивать подвижные ионы на эквивалентное их количество, находящееся в растворе. Иониты, содержащие кислые

429

активные группы и обменивающиеся с раствором электролита подвижными анионами, называются анио-нитами, а иониты, содержащие основные активные группы и обменивающиеся подвижными катионами — катионитами В качестве ионитов наиболее широко применяют синтетические ионообменные смолы