13.8.3. Стерилизация ампулированных растворов

Тепловая стерилизация. Ампулы и флаконы с раст­вором стерилизуют в заводских условиях насыщен­ным паром при избыточном давлении 0,11 ±0,02 мПа (1,1±0,2 гкс/см², температура 120+2 °С) или 0,2± ±0,02 мПа (2,2±0,2 кгс/см² — 132±2 °С) в паровых стерилизаторах типа АП-7, АП-18. Стерилизатор имеет две двери (рис. 13.22), через одну происходит за­грузка нестерильной продукции, через другую — вы­грузка простерилизованной (2). Корпус стерилизатора прогревается глухим паром, чтобы не было его кон­денсации в рабочей камере. Затем в стерилизацион-ную камеру (4) для вытеснения воздуха подается острый пар (8). Отсчет времени начинается с момента достижения заданного давления по манометру. Стери­лизаторы оснащены автоматической контрольной аппаратурой, типа прибора Бабенкова, с помощью которой непрерывно на контрольной ленте записыва-

336

ется давление и время. Кроме этого в четыре разные точки камеры перед стерилизацией помещают макси­мальные термометры и регистрируют их показания. ГФ для контроля за режимом стерилизации предла­гает применять вещества с известной температурой плавления, например, кислоту бензойную — 122— 124,5 °С; сахарозу — 180 °С, динитрофенилгидразин — 195 °С. Стерилизаторы оснащаются предохранитель­ными клапанами (5). Условия стерилизации готовой продукции указаны в регламентах и нормативно-технической документации.

В ампульном производстве используется метод воз­душной стерилизации при температуре 180 или 200 °С. Лучшими являются стерилизаторы с ламинарным по­током стерильного воздуха, нагретого до требуемой температуры, что улучшает создание равномерного температурного поля и устраняет загрязнения окали­ной от обогреваемых стенок и из воздуха в момент

выгрузки.

Стерилизация фильтрованием. Эффект достигается при применении мембранных и других фильтров с раз­мером пор 0,22 и 0,3 мкм. Для этой цели выпуска­ются фильтры Владипор из ацетатцеллюлозы марки МФА-0,2 и МФА-0,3 с размерами пор соответственно 0,2 и 0,3 мкм. Перед работой фильтры промывают в подходящем растворителе, указанном в паспорте и стерилизуют. ГФ рекомендует стерилизовать фильтры диаметром 13 и 25 мм при температуре 120±2 °С — 15 мин; 47, 50, 90 и 142 мм при температуре 120± ±2 °С — 30 мин; 293 мм — 45 мин в специальных сте-рилизационных коробках или упакованными в два слоя бязи и пергамента.

Радиационная стерилизация. Для бактерицидного эффекта достаточно от 15 до 25 кГр. Верхний предел необходим для инактивации спор. Источниками иони­зирующих излучений служат: долгоживущие изотопы Lo₂7, CS55, ускорители электронов прямого дейст­вия и линейные ускорители электронов. В настоящее время накоплен большой опыт применения этого мето­да. Его ограничением считалось то, что при облучении многие вещества подвергаются разрушению, а в воде накапливаются продукты разложения, например водо­рода пероксид. Для уменьшения этого процесса пред­лагается:

первый способ — введение стабилизирующих доба-

337

вок, выполняющих роль акцепторов продуктов радио-лиза;

второй способ программированной криорадиацион-ной стерилизации основан на том, что раствор предва­рительно замораживают и облучают. В этом случае отрицательный эффект минимальный;

третий способ основан на снижении стерилизую­щих доз субстерилизацией, затем выдерживанием в течение 0,5—3 мес и повторной стерилизацией в малой дозе. Таким образом, вместо 10-25 кГр можно про-стерилизовать дозой 2,5—6 кГр.

Газовая стерилизация. Применяется для термо­лабильных веществ. Объекты могут стерилизоваться в пластмассовой упаковке, проницаемой для газов. В герметическую камеру вводят смесь этилена оксида и углерода диоксида в соотношении 9:1. Время стери­лизации — 4—6 ч при температуре 43—45 ^СС под дав­лением 196133 Н/м². После стерилизации этилен оксид удаляют продуванием стерильного воздуха или азота в течение 14 дней или вакуумируют. Этилен-оксид взаимодействует с ионами хлора с образованием ядовитого вещества — 2-хлорэтанола, в присутствии воды — гликоля. Поэтому перед применением должно тщательно изучаться возможное химическое взаимо­действие.

13.9. БРАКЕРАЖ АМПУЛИРОВАННЫХ РАСТВОРОВ

После запайки и стерилизации ампулы из паро вого стерилизатора __тотчас помещаются в раствор метиленовои сини комЯатной температуры. Они быстро охлаждаются, внутри конденсируется пар и образует­ ся разрежение. Если в ампулах имеются трещины, внутрь засасывается краситель й их легко отбрако­ вывать. Для обнаружения-™оченЬ^: мелких трещин пред­ лагается эту операцию проводить в стерилизаторе

АП-18М, в камеру которого после стерилизации заливают раствор метиленовои сини или другого кра­сителя и создают избыточное давление пара. В этом случае перепад давлений значительно больше, конт­роль чувствительнее. Раствор красителя сливают из камеры и ампулы визуально отбраковывают. Их моют теплой водой с моющим средством для удаления ги-338

профобньи веществ и загрязнений, мешающих качест­венному нанесению 2<адп_иси (маркировке).

Контроль на механические включения. Ампулы или флаконы вращаются, чтобы создать в них спирале­образный поток жидкости. После разрушения пузырь­ков воздуха их просматривают на черном и белом фоне при освещении матовой лампочкой в 60 Вт. На черном фоне проверяется прозрачность и механи­ческие включения — стеклянная пыль, волокна, на светлом — цвет раствора, отсутствие механических включений черного цвета и целостность стекла. Метод позволяет отделять пузырьки воздуха, определять форму и вид частиц, так как ампула 20 мм в диаметре дает их увеличение в 2 раза. Метод имеет недостатки: субъективность — острота зрения, опыт работы, уста­лость контролера, время анализа, условия взбалтыва­ния и др. Метод не дает количественной оценки, до­пустимая ошибка ±30 %. При осмотре некоторые уча­стки ампул не видны.

Визуально-оптические методы основаны на исполь­зовании проекторов, увеличительных линз, поляриза­ционного света, лазерного луча и т. д.

Оптические методы — с автоматической регистра­цией фотоэлементами поглощения или рассеивания проходящего света.

Мембранно-микроскопические методы. Раствор с помощью пробоотборника пропускают через расчер­ченную на клетки фильтрующую мембрану диаметром 25 мм с размером пор 0,8 или 0,44 мкм. После анализа флаконов большого объема (1л) на стенках остается мало загрязнений. Все мелкие ампулы и флаконы про­мывают очищенной водой и фильтруют через мембран­ный фильтр, который предварительно желательно окрасить в черный цвет, фильтр высушивают. Осве­щают под углом 10—20° — частицы дают длинные тени. Поверхность просматривают под микроскопом при увеличении в 40 раз и определяют тип и равно­мерность загрязнений. С помощью окуляр-микрометра регистрируют частицы в трех диапазонах — до 50, 50—100 и более 200 мкм. Выбирают семь квадратов, рассматривают их при увеличении 100Х, суммируют частицы в диапазоне 5—25 и 25—50 мкм и умножают на соответствующий коэффициент для определения их количества на фильтре и, следовательно, во всем объеме раствора. Кроме того, преимуществами мето-

339

Источник ^?фС света J

Блок обработки информа­ции

Нонтроли руемая ампула

Световая¹

контрольная

полоса

да являются определение истинных размеров частиц и идентификация их вида.

Проточные методы. Возможны два варианта. Первый — раствор протекает через чувствительный канал с небольшим калиброванным отверстием, на­пример 10 мкм. На обоих концах канала имеются электроды, являющиеся проводниками электрического тока. Механические частицы изменяют силу тока и прибор регистрирует импульс продолжительностью несколько микросекунд. Амплитуда зависит от раз­мера частицы и ее диаметра.. Во втором случае ис­пользуют электронно-счетный прибор. Раствор пропу­скают через прямоугольную ячейку с датчиком. Пучок света дает постоянный сигнал, который изменяется проходящей частицей в зависимости от ее диаметра. Предлагается использовать сочетание двух методов: для постадийного контроля — приборы, действие кото­рых основано на регистрации поглощения или рассеи­вания света, на последней стадий — мембранно-ми-кроскопический метод.

В нашей стране прошли промышленные испытания установки для объективного контроля инъекционных растворов в ампулах (рис. 13.23). Чувствительным элементом является передающая трубка телевизион­ной камеры на базе установки ПТУ-29. Оптическая часть представлена двумя осветителями, приспособ­лением для расширения зоны просмотра и диафраг-менной системой. Ампула с раствором раскручивается с большой скоростью, чтобы создать воронку жидкос­ти, доходящую до дна сосуда, затем скорость умень­шается, но раствор продолжает вращаться в ампуле по инерции. Частицы переходят во взвешенное состоя­ние, а пузырьки воздуха разрушаются. Световой по­ток от осветителей проходит раствор, а присутствую­щие частицы его рассеивают. Это улавливается объективом передающей телевизионной камеры. Си­гнал поступает на блок обработки информации, где фиксируется наличие механических частиц (мини­мальный размер — 5 мкм) и объем наполнения ам­пулы. Время наблюдения может быть от 1 до 3,5 с. ■Результат работы установки в 4 раза выше произво­дительности 5 контролеров.

Определение стерильности. На специальных тест-микроорганизмах устанавливается наличие или отсут­ствие антимикробного действия лекарственного и вспо-340

	Блок видео­контроля
Передаю­щая теле­визионная камера			Блок усиления

Механизм

розмущения|

жидкости

Рис. 13.23. Устройство установки для объективного контроля чисто­ты раствора в ампулах (схема).

м огательных веществ. При обнаружении антимикроб­ного действия используют инактиваторы, например, для сульфаниламидов — кислоту парааминобензой-ную, для пенициллинов и цефалоспоринов — пеницил-линазу и т. д. Если активатора нет, используют метод мембранного фильтрования для отделения антими­кробных веществ. При тепловой стерилизации для ис­пытания берется 10 ампул, для других методов мини­мальное количество образцов определяют по фор­муле: n = 0,4-\/N, где N — общее число ампул в ис­следуемой серии. Число образцов должно быть в пре­делах не менее 3 и не более 40 штук. В зависимости от объема содержимого ампулы изменяется количе­ство посева Например, при объеме 1—4 мл посев — 1 мл, 5—19 мл — 2 мл и т. д. Растворы высевают на Две среды: тдш£ликолевую и Сабуро, инкубируют 14 суток при соответств"уюТцйх тёлшературах, просма-

341

Г

тривая ежедневно. При обнаружении роста микроор­ганизмов хотя бы в одной пробирке испытания повто­ряют на таком же количестве ампул. И только при отсутствии роста при повторном посеве партия счита­ется стерильной.

Метод мембранного фильтрования при определении стерильности рекомендован пр_и__ выраженном антими­кробном действии лекарственног6~?ё*Щ*ё~ства и испы­тании растворов в больших объемах (более 100 мл). Отбирается 30 амТТуТН й5Г~дёлят""на 3 группы по 10 штук, 20 используют для испытания на стериль­ность, 10 — для контроля полноты отмывания мем­браны от лекарственного вещества. Для фильтрования применяют установку с мембраной диаметром 47 мм и размером порС0_г45±(Т,02~'мкМ? Фильтры стерилизуют при температуреТ21"3£1"^аС"20 мин. Если испытывают порошок, его растворяют в воде для инъекций, фильтруют через стерильную мембрану, которую про­мывают от раствора 3—5 порциями растворителя по 100 мл, разрезают стерильными ножницами на 2 части, одну из них помещают в колбу с тиогликолевой средой, вторую — в среду Сабуро, 7 дней инкубируют при ежедневном просмотре. Все операции проводят в асептических условиях. При отсутствии роста на двух средах делают заключение о стерильности серии.

13.10. МАРКИРОВКА И УПАКОВКА

Нанесение надписи на ампулы производят на полу­автомате (рис. 13.24). В бункер (7) загружают ампу­лы и барабаном подачи (8) направляют к офсетному цилиндру, на котором нанесены буквы и цифры надписи, вдавленные в виде углубления в 40—50 мкм. Формный цилиндр (5), вращаясь в ванне с быстро-высыхающей краской для глубокой печати, подает ее на офсетный цилиндр. Избыток краски с помощью ракеля (4) и регулирующего устройства снимается с поверхности офсетного цилиндра и остается в углубле­ниях надписи. При контакте надпись наносится на ампулу, быстро высыхает и ампулы передаются на упаковку.

На автомате для упаковки ампул вместимостью 5 мл (модель 529) на полимерной пленке при нагре­вании формируются ячейки пуансонами и сжатым воз­духом. Из питателя в ячейки попадают ампулы, а

342

Рис. 13.24. Устройство полуавтомата для маркировки ампул. 1 — корпус; 2 — регулирующее устройство; 3 — ванна; 4 — ракель; 5 — формный цилиндр; 6 — офсетный цилиндр; 7 — бункер; 8 — барабан подачи ампул; 9 — направляющие.

сверху накладывается фольга, термосклеивающаяся под действием пресса. Из общей ленты вырезаются готовые упаковки, они поступают в накопитель.

На автомате для упаковки ампул вместимостью 1 мл (модель 570) происходит одновременно упаковка и маркировка. Пленка полихлорвинила размягчается нагревателем, ячейка формируется вакуумом при одновременной маркировке ампул. Они загружаются в ячейки, происходит термосклеивание с верхним по­кровным материалом. На упаковку горячим теснением наносится серия, срок годности препарата, готовая упаковка вырезается и попадает в накопители. Име­ются автоматы для упаковки ампул в картонные ко­робки по 10 штук.

В качестве примера приводим технологию несколь­ких растворов.

Р^аствор желатина медицинского 1"/Ь для инъекций (Solutio Gelatinae medici-nahs 10 % p_ro injectionibus) получают из желатина медицинского, проверяют силу и крепость 10 % геля,

343

относительную вязкость 14,82 % раствора, проводят бактериологические исследования. Желатин для инъекции в растворе 1:10 не должен быть мутнее эталона № 3 и выдержать испытание на пирогенность при введении 10 мл его на 1 кг массы животного.

Желатин в виде мелких пластинок ставят на 20 мин для набухания в воде, переносят в реактор и заливают кипящей водой. После полного растворения значение рН раствора доводят щелочью до 9,0—9,7, а кон­центрацию вещества — до 10 %, устанавливают тем­пературу 80 °С и выдерживают 40 мин для частичного разрушения примесей белкового характера и пироген-ных веществ. Раствор охлаждают до 60 °С, значение рН доводят до 6,8—7,0, добавляют 3 белка куриных яиц на 1 л, уголь активированный, натрия хлорид (для стабилизации желатина) и с помощью миксера интенсивно перемешивают. Температуру повышают до 105 °С и выдерживают 15—20 мин. Белковые примеси коагулируют и адсорбируют углем. Раствор охлаж­дают до 90 °С, фильтруют на друк-фильтре через 4 слоя бязи и слой фильтровальной бумаги, затем через фильтр ХНИХФИ с толщиной ровницы 3—4 см, ампулируют по 10 и 25 мл. Стерилизуют при темпе­ратуре 105 °С 30 мин, медленно повышают ее до 120 °С и выдерживают 15 мин. После стерилизации ампулы помещают в термостат на 7 сут при 38—40 °С. Раствор не должен мутнеть. Проводится анализ рас­твора по следующим показателям: подлинность, отно­сительная вязкость, температура плавления, значение рН, прозрачность и цветность. Препарат испытыва-ется на пирогенность и стерильность. Технология раствора преследует цель — максимально удалить пирогенные вещества и белки с антигенными свойст­вами и одновременно сохранить способность желати­нирования (гелеобразования). Перед введением рас­твор подогревается до 37 °С.

Раствор кальция глюконата 10% для инъекций (Solutio Calcii gluconatis 10% pro injectionibus). Кальция глюконат медленно рас­творим в 50 частях воды и растворим в 5 частях кипя­щей воды, таким образом, 10 % раствор пересы­щен. В отличие от многих солей кальция глюконат при нагревании улучшает растворимость. Поэтому растворение проводят при нагревании в течение 3 ч.

В кальция глюконате содержится примесь кальция

344

оксалата как побочный продукт при получении веще­ства, который во время растворения образует комп­лекс с кальция глюконатом, а при стерилизации и хранении выпадает в осадок. Его удаляют добавле­нием кристалликов кальция оксалата в качестве затравки и для повышения концентрации одноименных ионов. При охлаждении образуется осадок, поэтому раствор фильтруют в горячем состоянии. Его анали­зируют, проверяют значение рН, расфасовывают и стерилизуют паром под давлением при температуре 110°С в течение 1 ч. При более высоких температурах происходит карамелизация. Перед введением раствора больному необходимо убедиться, что шприц и игла не содержат этанол, так как в этом случае в момент введения препарата выпадает осадок. Выпускают в ампулах по 10 мл.

Раствор глюкозы 5, 10, 25 и 40% для инъекций (Solutio Glucosi 5, 10, 25, 40% pro injectionibus). Исходная глюкоза подвергается ана­лизу на прозрачность и цветность ее растворов, ки­слотность, наличие хлоридов, сульфатов, кальция, бария. Тяжелых металлов допускается не более 0,0005 % при отсутствии мышьяка. Раствор получают с учетом содержания кристаллизационной воды в глю­козе двойной очисткой активированным осветляющим углем марки «А». Гидратную глюкозу растворяют при температуре 50—60 °С и добавляют уголь активиро­ванный, обработанный кислотой хлороводородной. Для удаления примесей и активирования перемеши­вают 10 мин и еще добавляют уголь активированный, перемешивают, фильтруют через бельтинг и бязь. Затем раствор доводят до кипения, охлаждают до температуры 60 °С, добавляют уголь активированный, перемешивают 10 мин и фильтруют. К раствору до­бавляют стабилизатор Вейбеля (натрия хлорид и 0,1 н. раствор кислоты хлороводородной), перемеши­вают, анализируют и фильтруют через фильтр ХНИХФИ, ампулируют и стерилизуют в паровом сте­рилизаторе при температуре 100—102 °С в течение 1 ч. В растворе проверяется подлинность, цветность, значение рН среды (должно быть 3,0—4,0). 5 % рас­твор при введении 10 мл на 1 кг массы животного должен быть апирогенным. Проверяется его стериль­ность".

Номенклатура растворов для инъекций включает

345

около 250 наименований. Имеются особенности приго­товления других растворов в промышленном производ­стве. Например, раствор гексаметилентетрамина при повышенной температуре гидролизуется, поэтому он изготовляется в асептических условиях без стерили­зации. Для приготовления раствора эуфиллина (2,4 %) используют специальный сорт «для инъек­ций» с повышенным содержанием этилендиамина — 18—22 % вместо 14—18 %. Раствор цианкобаламина получают на 0,9 % растворе натрия хлорида для изо-тонирования, раствор диколина — с 0,25 % натрия цитрата для поддержания значения рН в интервале 4,2—4,9. Проверена и доказана необходимость газовой защиты для растворов папаверина гидрохлорида, алкалоидов спорыньи, тиамина хлорида. Раствор кон-валлотоксина 0,03 % консервируют 0,1 % нипагином и этанолом. Раствор коргликона 0,06 % — 0,4 % хлор-бутанолгидратом.

Кроме лекарственных форм для инъекций в про­мышленном производстве готовят глазные лекарствен­ные формы.