13.7.6. Фильтрование растворов

Требования, предъявляемые к фильтрам и фильт­рующим материалам для инъекционных растворов, значительно выше таковых в отношении препаратов для внутреннего и наружного применения. Фильтрую­щие материалы должны максимально защищать раст­вор от контакта с воздухом; задерживать очень мелкие частицы и микроорганизмы; обладать высокой меха­нической прочностью, чтобы препятствовать выделе­нию волокон и механических включений; противодей­ствовать гидравлическим ударам и не менять функцио­нальные характеристики; не изменять физико-химиче­ский состав и свойства фильтрата; не взаимодейство­вать с лекарственными, вспомогательными веществами и растворителем; выдерживать тепловую стерили­зацию.

Различают следующие виды фильтрования в

П* 323

зависимости от размера удаляемых частиц: удаление грубых частиц размером более 50 мкм; удаление тонких частиц — от 50 до 5 мкм; микрофильтрова­ние — от 5 до 0,02 мкм (можно удалить все микроор­ганизмы), ультрафильтрование — выделение молекул или микрочастиц (пирогенные вещества, коллоидные частицы и высокомолекулярные соединения), размеры которых примерно в 10 раз больше размера молекул растворителя — от 0,1 до 0,001 мкм, перепад давлений для осуществления процесса— 1—5 кг/см²; гипер­фильтрация (обратный осмос) — удаление из раство­ра молекул, имеющих один и тот же порядок с разме­рами молекул растворителя с молекулярной массой менее 500 и размерами от 0,0001 до 0,001 мкм.

В фармацевтической технологии, как уже указыва­лось в разделе 13.6.2, обратный осмос используется для получения воды деминерализованной особой чи­стоты. При этом удаляются все пирогенные вещества, органические соединения и в зависимости от селек­тивности мембраны соответствующая доля солей.

Тонкое фильтрование применяется в технологии инъекционных растворов как основное или предвари­тельное, предшествующее микрофильтрованию.

Фильтрующие материалы могут осаждать частицы на поверхности и в его глубине. Последние изготав­ливают из волокон или из спеченного, спрессованного зернистого материала в виде тканей и листов. К зерни­стым материалам относятся уголь активированный, диатомит, перлит, к тканям: бельтинг, шелк, марля, ткань ФПП, миткаль, лавсан, .капрон. Материалы ка­пиллярно-ячеистой структуры выделяют в фильтрат механические загрязнения, восстанавливающие веще­ства и изменяют значение рН среды, поэтому их пред­варительно обрабатывают; марлю кипятят 2 раза по 15 мин в воде дистиллированной, бельтинг и шелк — 6 раз.

В 1976 г. в США и ряде других стран запрещены фильтры асбестовые и стеклянные, как выделяющие вредные, труднообнаруживаемые волокна. Удаляемые в фильтрах частицы по размерам на порядок меньше их пор. Если при этом фильтрующая перегородка от­носится к сжимаемым пульсация давления может вызвать продавливание накопившихся в порах, частиц. Для придания прочности в материалы фильтра вво­дят связывающие средства или наносят пленочное

324

покрытие с определенным размером пор. Большая поверхность адсорбции может привести к потерям действующих веществ на фильтре, а задерживание в порах микроорганизмов — к их размножению и за­грязненности фильтрата. Поэтому рекомендуется фильтры эксплуатировать не более 8 ч.

Фильтры, где осаждение частиц происходит на по­верхности, работают по принципу сита, задерживая частицы больших размеров, чем поры фильтрующей перегородки. К этой группе относятся мембранные фильтры, изготовленные из полимерных материалов. Фторопластовые мембраны устойчивы в разбавленных и концентрированных растворах кислот, щелочей, спиртов, эфиров, хлороформа и масел. Нейлоновые и полиамидные — неустойчивы в концентрированных кислотах, поликарбонатные — в сильных щелочах и хлороформе. Полиамидные ограниченно совместимы со спиртами. Заводы-изготовители указывают жидко­сти, не подлежащие фильтрованию, и предельные значения рН, которые выдерживает данный фильтр. Используются фильтры, работающие под давлени­ем столба жидкости, друк- и нутч-фильтры.

Нутч-фильтры применяются только в процессе предварительной очистки для отделения осадка или адсорбента. Фильтр-грибок (см. том 1) представляет собой металлическую или стеклянную воронку с пори­стой поверхностью, на которую укрепляется фильт­рующая ткань в несколько слоев: бельтинг, фильтро­вальная бумага, капрон.

Фильтр ХНИХФИ (Ф. А. Конева) работает под постоянным давлением столба жидкости (рис. 13.15). В напорные емкости (8), (9) подается поочередно фильтруемая жидкость из бака (7), затем она посту­пает в регулятор постоянного уровня (10), который имеет в верхней части трубу для слива избытка жид­кости. Из регулятора уровня жидкость подается под постоянным давлением на фильтр (12). Фильтрат про­ходит устройство для визуального контроля (13) и по­ступает в сборник (14). Фильтр состоит из двух цилиндров. На внутренний перфорированный (2) меньшего диаметра наматывается до 90 м марли в виде ровницы. Он укреплен внутри наружного ци­линдра. Фильтруемая жидкость по патрубку (5) по­дается на наружную поверхность фильтра, проходит через слой фильтрующего материала и по стенкам

325

14

Рис. 13.15. Устройство фильтра ХНИХФИ.

ильт-

11,

1 — корпус; 2 — перфорированная труба; 3, 5, б — патрубки; 4 — ф

рующий материал; 7 — фильтруемый раствор; 8, 9, 10 — баки;

12 — фильтры; 13 — сосуд для просмотра фильтрата; 14 — сборник фильт

рата.

Рис. 13.16. Устройство фильтра мембранного патронного «Милли-пор».

1 — конический соединитель; 2 — гильзы; 3 — полисульфоновый трубо­провод; 4 — мембрана обратного осмоса; 5 — прокладка для исполь­зуемой воды; 6 — прокладка для дренажа; 7 — внешний слой из фтор-этиленпропилена; 8— наружный слой защитный.

внутреннего цилиндра выходит через патрубок (6). Слой ровницы в 3—4 см и плотностью 0,3 г/см³ задер­живает частицы размером 10 мкм. Высота столба жидкости должна быть около 1 м. Для более тонкого фильтрования на внутренний цилиндр укрепляется 2 слоя ткани ФПП-15-3 и слой марли толщиной 1,5 см. В этом случае задерживаются частицы раз­мером 5 мкм.

Друк-фильтры работают при перепаде давления от 49033,25 Н/м² до 196 133 Н/м², которое создается стерильным сжатым воздухом или инертным газом. В качестве фильтрующего материала используется бельтинг, несколько слоев фильтровальной бумаги и картон или ткань ФПП-15-3, фильтровальная бумага и капрон. Фильтр защищает раствор от контакта с воз­духом, можно фильтровать по принципу газовой за­щиты. К ним также относятся ленты из пористой нержавеющей стали марки ПНС-5 с размерами пор 7—13 мкм и из фильтрующей нержавеющей стали ФНС с порами 3—8 мкм. Керамические фильтры получаются спеканием керамических порошков с добавками связывающих веществ и пластификаторов в виде пластин и патронных элементов с размером пор 5—7 мкм.

Керамические свечи — фильтры ГИКИ (разрабо­таны в Государственном институте керамических из­делий) . Для предварительного фильтрования применя­ется фильтр <Е>2 (размер пор 2,5—4 мкм), для стери­лизации— Фц (0,9 мкм). Задерживание частиц про­исходит за счет адсорбции и ситового эффекта. Фильт­ры термически устойчивы и подвергаются регенерации прокаливанием с одновременной стерилизацией.

Мембранные фильтры работают под вакуумом или давлением. По конструкции фильтрующего элемента различают дисковые и патронные. Толщина мем­бран— 50—120 мкм, диаметр пор — 0,002—1 мкм. Применяются для тонкого и стерилизующего фильтро­вания растворов. На рис. 13.16 показан мембранный фильтр патронного типа, основная мембрана которого (4) находится между рядом фильтрующих прокладок (5), (6) и дренажных листов. Общий принцип защиты мембраны состоит в том, что мембрана с малым размером пор, например, 0,22 мкм находится между двумя мембранами — 0,44 мкм. В нашей стране выпу­скают несколько типов стерилизующих фильтров.

327

Например, Владипор марки МФА-А № 1 на основе аиетатцеллюлозы. Минздравом СССР разрешены к применению мембранные фильтры из нитратцеллюло-зы и поликарбамида. Разработаны и используются в производстве вакцин и сывороток фильтры, поры в которых размером 1 мкм получаются бомбардировкой мембран на основе полиэтилентерефталата в ядерных реакторах с последующим травлением по следам ядер­ных частиц. Созданы трубчатые фильтры и установки с полыми волокнами УПВ-05/3 и УПВ-6/3 с волокна­ми типа УПА-50. Получают фильтрат очень высокого качества, не засоренный волокнами, с точно извест­ными размерами частиц, отделяемых полностью. Целостность мембраны проверяют фильтрованием сус­пензии тест-культуры Pseudomonas dimimuta; как наи­меньший микроорганизм с размерами около 0,27 мкм. Более простой и доступный метод контроля — опре­деление минимального давления, необходимого для возникновения первого пузырька с обратной стороны мембраны. В паспорте мембран указывается требуемое для этого давление. Чистота раствора во время филь­трования контролируется с помощью специальных счетчиков частиц проточного или периодического типа. После окончательной стерилизации раствора по всем показателям он подается на наполнение.

13.8. АМПУЛИРОВАНИЕ

Стадия состоит из следующих операций: наполне­ние ампул раствором, запайка ампул и проверка ее

Таблица 13.6. Нормы наполнения ампул

Номиналь­ный объем,	Объем заполнения.		мл	Коли­чество
мл	растворы			сосудов для конт-
	невязкие		вязкие

1,0	1,10	1,15	20
2,0	2,15	2,25	20
5,0	5,30	5,50	20
10,0	10,50	10,70	10
20,0	20,60	20,90	10
50,0	51,00	51,50	5
Более 50,0	Не более 2 %	На 3 % более
	номинального	номинального

328

Рис. 13.17. Принцип работы аппарата модели АП-4М2 для напол­нения ампул.

I — корпус аппарата; 2 — крышка; 3—кассета с ампулами; 4 — ложное дно; 5 — патрубок подачи раствора; б — клапан нижнего спуска; 7 — бак для слива раствора из аппарата; 8 — контактный вакуум-манометр (наполнение аппарата); 9—контактный вакуум-манометр (дозирование раствора при наполнении ампул); 10 — трубопровод подачи раствора;

II — вакуумпровод.

качества, стерилизация ампулированных растворов, бракераж ампулированных растворов, маркировка и упаковка.