13.7. Приготовление растворов для ампулирования

13.7.1. Требования к исходным веществам. Растворение

Получение растворов проводят в помещениях второго класса чистоты с соблюдением всех правил асептики при периодическом включении бактерицид­ных ламп. Растворение осуществляется в герметически закрываемых реакторах из фарфора, стекла или реакторах, покрытых эмалью (с паровой рубашкой и мешалкой). Общая схема технологии представлена следующими операциями: растворение, изотонирова-ние, стабилизация, введение консервантов, стандарти­зация, фильтрование (простое и стерилизующее). В зависимости от свойств лекарственных веществ некоторые из стадий могут быть исключены, например изотонирование, стабилизация, введение консервантов. При растворении легкоокисляющихся веществ из воды удаляют кислород,^астворимость которого при темпе­ратуре 20 °С составляет 50 мг/л. Обычно предлагается дидячелде. или барботирование инегггного газа, а для полного удаления кислорода необходимо их сочетание. Вода подвергается кипячению в течение 15 мин, 320

охлаждается и насыщается инертным газом с потоком 200 мг/мин. Более эффективно применение углерода а_ч так как его растворимость в воде — Тл1 азота — 15 мг/л, аргона — 56 мг/л и ге-

8 мг/л. Однако при насыщении воды углерода

диоксидом изменяется реакция среды, так как при растворении 690 мг/л значение рН достигает4,16; 55 мг/л —4,71; 2,8 мг/л ^~*5^х Это нежелательно при ампулировании растворов, содержащих соли Са⁺⁺, но способствует стабилизации соединений, подверженных декарбоксилированию. Перед барбота-жем газ обязательно подвергают стерилизующей фильтрации. Перекачивать воду сжатым воздухом при получении растворов лекарственных веществ, подверженных окислению, нельзя, так как она насы­щается кислородом из воздуха, поэтому применяют вакуум. Изготовление масляных растворов и раство­ров медленно растворяющихся лекарственных веществ ведут при нагревании и перемешивании.

Все исходные вещества должны удовлетворять требованиям ГФ или НТД — ГОСТ, ТУ, ВФС и дру­гим. Для некоторых веществ ГФ предъявляет повы­шенные требования к чистоте «сорт для инъекции». К ним относятся: магния сульфат, кальция хлорид, кофеин-бензоат натрия, эуфиллин, гексаметилентетра-мин, натрия цитрат, натрия гидрокарбонат, натрия гидроцитрат. Для глюкозы и желатина ГФ введено требование апирогенности, так как они являются хорошей питательной средой для микроорганизмов. Если лекарственное вещество не отвечает этому требованию, его подвергают очистке.

13.7.2. Изотонирование

Расчеты изотонических концентраций см. том 1

13.7.3. Стабилизация растворов

Некоторые лекарственные вещества нестойки при хранении, не выдерживают тепловую стерилизацию и подвергаются различным химическим превращениям в растворе. При этом обычно протекают следующие химические реакции: гидролиз, окислительно-восстано­вительные реакции, фотохимические процессы, изо­меризация и др. Многие реакции инициируются под

321

11—942

действием света, кислорода воздуха, повышенной температуры при стерилизации, изменения значения рН раствора и выделения катализаторов за счет выщелачивания стекла в присутствии воды. В растворе из воды дистиллированной могут оказаться ионы тяжелых металлов, так как гидриды многих из них перегоняются с водяным паром. Уменьшения их коли­чества ниже 10~⁶ моль/л достигают лишь ионообмен­ной очисткой воды.

Стабилизация растворов проводится физическими и химическими методами. К физическим относятся: раздельное ампулирование вещества и растворителя, соблюдение принципа газовой защиты, подбор ампул из химически стойкого материала, замена стекла на полимер. Химические методы основаны на добавлении стабилизаторов или антиоксидантов.

Обоснование стабилизации растворов солей слабых оснований и сильных кислот и сильных оснований и слабых кислот см. том 1.

Особенности стабилизации растворов легкоокис-ляющихся веществ в промышленном производстве представлены в разделе 13.7.1. Кроме того, из ампул удаляется воздух, а наполнение и запайка их про­водятся в атмосфере инертного газа. В тех случаях, когда этого недостаточно, добавляют антиоксиданты : (1—3 г/л). В порядке уменьшения активности их можно расположить следующим образом: натрия суль­фит и метабисульфит > тиомочевина > мерказо-лил > цистеин >■ метионин.

При стабилизации масляных растворов, кроме га­зовой защиты, добавляют жирорастворимые анти-оксиданты: бутилокситолуол, бутилоксианизол, ос-токо-^ ферол, пропилгаллат, аскорбилпальмитат, кислоту йЪрдигидрогваяретовую, кверцетин и их синергические смеси. Эффективность антиоксидантов этой группы в значительной степени зависит от исходной концент­рации гидропероксидов и других продуктов окисления масла. Предложен надежный способ их удаления введением в масло вторичных и третичных аминов гидрохлоридов, и гилробромидов с последующей термо­обработкой (предварительной стерилизацией) при тем­пературе 180 °С в течение 30 мин, что приводит почти к полному разрушению гидропероксидов. Подобное действие оказывают и некоторые лекарственные вещества — аминазина гидрохлорид, димедрол в кон-

322

центрациях Ы0 ³—1-10 ⁴ моль/л. Стабильность растворов при этом повышается в несколько раз.

раствор тетацин-

10

Для связывания ионов тяжелых металлов, ката-лизирующих процесс окисления, используют комплек­сы: например, ЭДТА и ее соли; динатриевую соль ЭДТА и тетацин-кальций. Так, в 20 и 50 % растворах

билигноста применяется кальция.

13.7.4. Введение консервантов

Добавление консервантов в раствор производится в тех случаях, когда нельзя гарантировать сохранение стерильности. При этом возможно снижение темпера­туры стерилизации или сокращение времени ее проведения. Характеристику консервантов и область их применения см. том 1

13.7.5. Стандартизация

После получения раствора его анализируют в соот­ветствии с требованиями общей и частных статей ГФ. Особое внимание уделяется определению количест­венного содержания лекарственных веществ, значению рН, прозрачности, степени мутности и цветности растворов. Затем растворы фильтруют.