13.6. Растворители для стерильных и асептически приготовляемых лекарственных средств

В качестве растворителей применяются вода и не­водные растворители природного, синтетического и полусинтетического происхождения. К ним предъ­являются следующие требования: высокая растворя­ющая способность, фармакологическая инднфферент-

364

ность, химическая совместимость, устойчивость при хранении, доступность и дешевизна.

13.6.1. Вода для инъекционных препаратов

По ГФ «Вода для инъекций» должна удовлетво­рять всем требованиям, предъявляемым к воде дистил­лированной и быть апирогенной. Пирогенные вещества представляют собой липополисахаридные или липо-полисахаридно-протеиновые комплексы наружных мем­бран микроорганизмов и могут иметь разные размеры и форму: агрегаты с кальцием или магнием в виде пузырьков диаметром около 0,1 мкм; мицеллы, не проходящие через фильтр, комплексы малых размеров (молекулярные массы соответственно 1 000 000 и 2 000 000). Фосфолипидная часть сообщает комплек­сам отрицательный заряд, поэтому они адсорбируются на положительно заряженных поверхностях фильтру­ющих перегородок. Введение их в организм в дозе 1 мкг вызывает лихорадку через 30—60 мин, что объясняется стимулированием лейкоцитоз к выделе­нию эндогенных пирогенов и повышением синтеза простагландинов. Липополисахареды термостойки и разрушаются только при температуре 250—300 °С в течение 1—2 ч.

Получение воды для инъекционных препаратов. Вода для инъекционных растворов получается методом перегонки питьевой или обессоленной воды в специаль­ных аквадистилляторах. Фармакопея США XX раз­решает, кроме этого, использовать обратный осмос. Основными узлами аквадистилляторов являются испа­ритель, конденсатор и сборник. Пирогенные свойства дистиллят приобретает в результате переброса капель­ной фазы, содержащей пирогенные вещества из испа­рителя в конденсатор и сборник. При кипении воды в испарителе происходит пузырьковое и поверхностное парообразование. В первом случае в пристенном слое зоны нагревания испарителя при кипении образуются пузырьки пара, которые вырываясь из жидкости, увлекают ее за собой в виде тончайшей пленки и пре­вращаются в мельчайшие капельки. Поверхностное парообразование не дает выброса капель. Поэтому конструктивным решением вопроса повышения качест­ва дистиллята является применение пленочных испа­рителей. В установках, где это возможно, следует

305

уменьшать толщину кипящего слоя. Целесообразно регулировать обогрев, обеспечить равномерное кипе­ние и оптимальную скорость парообразования. Не­равномерный и интенсивный нагрев ведет к бурному кипению и перебросу капельной фазы. Удаление из воды солей, ПАВ и других соединений также умень­шает пенообразование и, следовательно, выделение капель воды в паровую фазу. Кроме того, снижается образование накипи и увеличивается срок службы дистиллятора. Очистка воды способствует удалению многих микроорганизмов и пирогенных веществ.

Подготовка воды включает осаждение кальция и магния гидрокарбонатов с помощью кальция гидро-ксида и осаждение кальция и магния сульфатов и хлоридов — натрия карбонатом. Для коагуляции коллоидных примесей используют алюминия сульфат или квасцы алюмокалиевые. Эти соединения связыва­ют и аммиак. Многие органические вещества и микро­организмы разрушаются обработкой калия перманга-натом в концентрации 25 мг на 1 л воды (см. том 1). Наиболее полное удаление примесей в воде достигает­ся с помощью ионного обмена катионитами КУ-1, КУ-2, КУ-23 и анионитами ЭДЭ-10П, АВ-171.

В аквадистилляторах предусматривается удаление капельной фазы разными способами. Так, например, в верхней части испарителя и в месте em соединения с паропроводом укр_£щщются отбойники (брызгоулав-ливатели), которые меняют направление движения капель и они, ударяясь о влажную поверхность от­бойников, стекают, вниз^ На пути от испарителя в конденсатор многократно меняется направление, скорость движения и давление пара в результате его перехода из цилиндрической части малого диамет­ра в емкость большого диаметра. Капли воды теряют скорость и при этом выводятся из парового потока. Большое внимание уделяется созданию достаточной высоты парового пространства, чтобы основная масса капель, не преодолев большого расстояния, укрупня­лась и оседала в испарителе. Эффективно отделение капельной фазы в центробежном поле в дистиллято­рах «Финн-аква». С этой целью с помощью специаль­ных направляющих создается спиралеобразное враща­тельное движение потока пара с большой скоростью. Возникающая центробежная сила прижимает капли к влажным стенкам аппарата и они стекают в ниж-

306

нюю часть испарителя. В термокомпрессионных уста­новках испарение производится внутри тонких обогре­ваемых трубок. Капли, продвигаясь вверх, соприка­саются с нагретой стенкой трубок и испаряются. В дистилляторах «Вапоникс» США эффективно со­четается несколько способов: резкое изменение ско­рости потока пара, его фильтрование через специаль­ный фильтр с диаметром отверстий 40 мкм и отделение капель в центробежном поле. В трехступенчатом горизонтальном дистилляторе Мариупольского завода технологического оборудования сочетается большая высота парового пространства и прохождение пара через слой проточной воды апирогенной в барботаж-ной ситчатой тарелке.

Традиционные конструкции конденсаторов-холо­дильников имеют существенные недостатки, так как в них происходит смешивание и растворение газов и летучих компонентов, выделяющихся из воды при перегонке, и в зоне охлаждения конденсата возможно размножение микроорганизмов. Для устранения этих недостатков в конденсаторах новой конструкции пар подается не сверху, а снизу, при этом он конденси­руется в нижней части, а газы и другие примеси поднимаются в верхнюю часть и удаляются. В этих конденсаторах дистиллят охлаждается до температуры 80—95 °С, что предотвращает рост микроорганизмов. Наиболее часто в промышленном производстве применяют аквадистилляторы — многоступенчатые; они имеют три и более корпусов, расположенных вертикально или горизонтально (рис. 13.11). Каждый корпус (1) представляет собой испаритель с трубча­тым паровым нагревателем (5). Технический греющий пар подается в его верхнюю часть, а отработанный выводится в нижней части в парозапорное устройство линии конденсата технического пара. Внутрь испари­теля заливается нагретая в конденсаторе-холодиль­нике (2) вода деминерализованная до постоянного уровня и нагревается до кипения. Вторичный пар в верхней части каждого корпуса проходит через ситчатую тарелку с постоянным слоем проточной воды ч апирогенной (4). Барботаж способствует эффективно- Ч му .задерживанию капель из пара. Очищенный пар поступает в нагреватель второго корпуса и нагревает воду, находящуюся в нем, до кипения. Вторичный пар второго корпуса барботирует через слой воды

307

4
¥ft-
"реющий ; -: пар ! \ ь-—~'\ \

Выход

отработанного

пара

Рис. 13.11. Принцип работы трехступенчатого горизонтального аквадистиллятора. Объяснение в тексте.

апирогенной в ситчатой тарелке и поступает в нагре­ватель третьего. Очищенный вторичный пар третьего корпуса поступает в конденсатор-холодильник (2), являющийся общим для всех корпусов. Вторичный пар первого и второго корпусов из соответствующих нагревателей, проходя подпорные шайбы, подается вместе с образовавшимся дистиллятом в конденсатор-холодильник. Дистиллят собирается в сборнике с воз­душным фильтром. Восполнение воды в испарителях всех корпусов происходит нагретой водой из конден­сатора-холодильника. Для последовательного нагрева­ния воды до кипения в нагревателях корпусов автома­тически с помощью подпорных шайб поддерживается соответствующее давление и температура пара. В ис­парителях первого корпуса — 120—140 °С, второго — ПО—120 °С и третьего— 103—ПО °С. Качество ди­стиллята хорошее, так как в корпусах достаточная высота парового пространства и предусмотрено эффек­тивное удаление капельной фазы из пара.

Термокомпрессионный аквадистиллятор отличается тем, что питание аппарата осуществляется водой деминерализованной (рис. 13.12), которая подается в регулятор давления (4) и через регулятор уровня поступает в нижнюю часть конденсатора-холодиль-

308

Рис. 13.12. Принцип работы термокомпрессионного аквадистиллято­ра. Объяснение в тексте.

ника (1), заполняет его межтрубное пространство, направляется в камеру предварительного нагрева (5), а из нее —в трубки испарителя (6). Здесь предвари­тельно нагретая вода доводится до кипения и обра­зующийся пар откачивается из парового простран­ства (2) компрессором (3). В камере испарения создается небольшое разрежение 0,88 атм и закипание зоды в трубках — при температуре 96 °С. Вторичный пар в компрессоре сжимается, его температура по­вышается до 103—120 °С. Как греющий, он проходит

309

Y

Рис. 13.13. Принцип работы аквадистиллятора «Финн-аква». Объ­яснение в тексте.

в межтрубное пространство испарителя и нагревает воду в трубках до кипения. В межтрубном простран­стве образуется конденсат, который направляется в верхнюю часть конденсатора-холодильника, охлаж­дается и собирается в сборнике дистиллята. Качество воды апирогенной, получаемой в этом аппарате, высокое, так как капельная фаза испаряется на стен­ках трубок. Нагревание и кипение в трубках испа­рителя происходит в тонком слое, равномерно и без перебросов. Задерживанию капель из пара способ­ствует также высота парового пространства. Не­достатками являются сложность устройства и эксплуа­тации.

Аквадистиллятор «Финн-аква» (Финляндия) — трехкорпусной (рис. 13.13). Исходная вода демине­рализованная подается через регулятор давления (1) в конденсатор-холодильник (2), проходит теплообмен­ники камер предварительного нагрева (3) — III, II и I корпусов, нагревается и поступает в зону испаре­ния (5), в которой размещены системы трубок, обогре­ваемых изнутри греющим паром. Нагретая вода с по­мощью распределительного устройства направляется на наружную поверхность обогреваемых трубок в виде пленки, стекает по ним вниз и нагревается до ки­пения.

Поверхность кипящих пленок воды очень большая, поэтому в испарителе создается интенсивный поток пара, специальными направляющими ему задается спиралеобразное вращательное движение снизу вверх 310

с большой скоростью — 20—60 м/с. Центробежная сила, возникающая при этом, прижимает капли к стен­кам и они стекают в нижнюю часть корпуса. Очищен­ный вторичный пар направляется в камеру предвари­тельного нагрева и трубки нагревателя II корпуса. I корпус обогревается техническим паром, который поступает в камеру предварительного нагрева, затем в трубки испарителя и выводится через парозапорное устройство в линию технического конденсата (4). Избыток питающей воды через трубу (6) из нижней части I и II корпусов подается в испарители, где вода также в виде пленки стекает по наружной по­верхности (обогреваемых внутри трубок) по трубе (7) в конденсатор-холодильник в качестве целевого ди­стиллята. В III корпус питающая вода поступает из нижней части корпуса II. Конденсат внутри тру­бок III корпуса также передается по трубе (7) в кон­денсатор-холодильник. Обогрев зоны предварительного нагрева и трубчатых испарителей II и III корпусов осуществляется соответственно вторичным паром I и II корпусов. Вторичный очищенный пар из III кор­пуса по трубе (8) поступает непосредственно в хо­лодильник и конденсируется. Объединенный конденсат из холодильника проходит специальный теплообмен­ник (9), где поддерживается температура от 80 до 95 °С. На выходе из него в дистилляте постоянно замеряется удельная электропроводность и, если вода оказывается недостаточного качества по этому показа­телю, она тотчас отбрасывается в канализационный слив. Основной поток получаемой воды апирогенной поступает в специальную систему сбора и хранения. Хранение воды для инъекционных растворов. Наиболее предпочтительным является использование свежеприготовленной воды. При хранении вода погло­щает из воздуха углерода диоксид и кислород, может взаимодействовать с материалом емкости, вызывая переход ионов тяжелых металлов и является средой для размножения микроорганизмов.

Надежное хранение гарантируется в специальных системах из инертного материала, где вода находится при высокой температуре и постоянном движении. Система состоит из двух емкостей с паровой рубашкой и стерилизующим воздушным фильтром и насоса, который перекачивает воду из одной емкости в другую с постоянной скоростью 1—3 м/с. Температура цирку-

311

лирующей воды поддерживается теплообменниками в пределах 80—95 °С. Соединяющие трубы должны иметь наклон 2—3°, чтобы при промывании системы можно было полностью слить воду. Резервуары, трубопроводы и арматуру изготавливают из стойких к химическим воздействиям материалов специальных марок нержавеющей стали, титана или стекла. Макси­ мальный срок хранения воды для инъекций —124 ч (в асептических условиях). ^ ~

Оценка качества. Основным показателем качества является апирогенность. По фармакопейной методике она определяется на трех кроликах введением 0,9 % изотонического раствора натрия хлорида, приготовлен­ного на испытуемой воде, в ушную вену 10 мл на 1 кг массы. Три раза с интервалом в 1 ч у каждого кролика замеряют температуру. Вода считается апирогенной, если ни у одного из трех кроликов в каждом из трех измерений температура не повышалась более чем на 0,6° по сравнению с исходной, а в сумме не превышала 1,4°. Относительная чувствительность обнаружения пирогенных веществ составляет 1 —10 нг/мл.

Недостатки методики: зависимость результатов от индивидуальной чувствительности животного; боль­шее восприятие пирогенной реакции человеком по сравнению с кроликом; высокие затраты на содер­жание и уход за животными.

Фармакопея США XX (1980 г.) включила наряду с испытанием на кроликах определение пирогенных веществ с помощью реакции гелирования лизата амебоцитов (РГЛА) крови (гемолимфы) подково­образных крабов Limulus polyphemus. В настоящее время установлены такие же свойства лизата амебо­цитов краба Tachypleus tridentatis, мечехвостов и ома­ров. Для проведения реакции получают препарат лизата амебоцитов краба. Их отделяют от плазмы гемолимфы центрифугированием, промывают 3 % стерильным апирогенным раствором натрия хлорида и разбавляют водой апирогенной в соотношении 2:1, вызывая лизис. Лизат центрифугируют и получают препарат для анализа, имеющий все компоненты энзимной системы, которая обеспечивает переход свертывающего белка (коагулогена) в гель (коагулин) под действием пирогена. Он стабилен в течение 9 мсс при температуре 4 °С. Анализ на пирогенность про­водят в пробирке, помещая в нее 0,1 мл препарата

312

лизата амебоцитов и 0,1 мл пробы исследуемой воды и инкубируют при температуре 36—38 °С в течение 1 ч. Значение рН должно быть 6,0—8,0. Наличие геля проверяется поворотом пробирки на 180° отно­сительно вертикальной ££_и, что не должно разрушать его. Обычное время РГЛА 10—15 мин, при пороговой концентрации эндотоксина — 20—25 мин, чувствитель­ность — до 0,05 нг/мл. По стандартным препаратам липополисахаридов проверяют чувствительность ли­зата и наличие в исследуемом образце ингибиторов РГЛА.

Для непрерывной оценки качества получаемой воды используется измерение удельной электропро­водности. Метод недостаточно объективен, так как результат зависит от степени ионизации молекул воды и примесей. Обязательно проверяют значение рН (5,0—6,8), наличие восстанавливающих веществ уголь­ного ангидрида, нитритов, нитратов, хлоридов, суль­фатов, кальция и тяжелых металлов. Аммиака допу­скается не более 0,00002 %, сухого остатка — не более 0,001 %.