Глава 12

РАСТВОРЫ (SOLUTIONES)

Растворы — это жидкие гомогенные системы, сос­тоящие из растворителя и одного или нескольких ком­понентов, распределенных в нем в виде ионов или молекул.

12.1. Классификация растворов

Растворы отличаются большим разнообразием свойств, состава, способов получения и назначения. Их изготавливают в основном на фармацевтических производствах Всесоюзного объединения «Союзфарма-ция». Отдельные растворы, технология которых преду­сматривает проведение химических реакций, получают на химико-фармацевтических заводах Министерства медицинской промышленности СССР (например, жид­кость Бурова и др.).

Растворы имеют ряд преимуществ перед другими лекарственными формами, так как лекарственные ве­щества, находящиеся в виде ионов и молекул, быстрее всасываются в желудочно-кишечном тракте. Недостат­ками растворов являются большой объем, возмож­ность гидролитических и микробиологических процес­сов, вызывающих быстрое разрушение готового про­дукта. Знания технологии растворов важны при из­готовлении почти всех других лекарственных форм, где они являются полупродуктами или вспомогательными компонентами.

В зависимости от применяемого растворителя все многообразие растворов можно подразделить на сле­дующие группы: водные (solutiones aquosae seu liquo-res); спиртовые (solutiones spirituosae); глицериновые (solutiones glycerinatae); масляные (solutiones oleosae seu olea medicata); ароматные воды (aquae aromati-cae; aquae medicinales); сиропы (sirupi).

12.2. ТЕХНОЛОГИЯ РАСТВОРОВ

Получение растворов состоит из следующих ста­дий: подготовка или получение лекарственных ве­ществ и растворителя, растворение, очистка раствора

244

от механических включении, стандартизация, фасовка и упаковка.

Подготовка лекарственного вещества и раствори­теля включает такие операции как отвешивание, от­меривание по объему, измельчение, просеивание, филь­трование или процеживание некоторых растворителей, получение воды дистиллированной, этанола заданной концентрации. В технологии некоторых веществ ис­пользуют химические реакции, например при получе­нии алюминия ацетата основного и свинца ацетата основного. Участок подготовки оснащается дистилля­торами, мерниками, мельницами, ситами, весами и т. д. Далее осуществляется стадия растворения.

12.3. ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ ВОПРОСЫ РАСТВОРЕНИЯ

Растворение — диффузионно-кинетический процесс, протекающий при соприкосновении растворяемого ве­щества с растворителем. В фармацевтической практи­ке растворы получают из твердых, порошкообразных, жидких и газообразных веществ. Как правило, полу­чение растворов из жидких веществ протекает без особых трудностей как их простое смешивание. Раст­ворение же твердых веществ, особенно медленно- и труднорастворимых является сложным и трудоемким процессом. При растворении можно выделить условно следующие стадии:

1. контактирование поверхности твердого тела с растворителем, сопровождающееся смачиванием, ад­ сорбцией и проникновением растворителя в микропоры частиц твердого тела;

2. взаимодействие молекул растворителя со слоя­ ми вещества на поверхности раздела фаз, сопровож­ дающееся сольватацией молекул или ионов и их от­ рывом;

3. переход сольватированных молекул или ионов в жидкую фазу;

4. выравнивание концентраций во всех слоях раст­ ворителя.

Длительность 1 и 4 стадии зависит преимущест­венно от скорости диффузионных процессов, 2 и 3 час­то протекают мгновенно или достаточно быстро и име­ют кинетический характер (механизм химических реак-

245

ций). Из этого следует, что „в основном скорость растворения зависит от диффузионных процессов.

Впервые диффузионный механизм растворения опи­сан А. Н. Шукаревым в 1896 г. в виде уравнения, на основании которого скорость процесса зависит от разности концентраций и поверхности раздела фаз. Современная теория исходит из представления о том, что могут протекать как диффузионные, так и меж­фазные химические процессы. Эта теория развита в трудах советских ученых. Исходным положением диф­фузионно-кинетической теории следует считать нали­чие пограничного диффузионного слоя и его влияния на изменение скорости процесса, кинетика которого описывается следующим уравнением:

ас ~~аТ ~

' ^s ■^(C°~

(1С где —г—.— количество вещества, растворяющегося в

единицу времени (скорость растворения), кг/с; D— коэффициент диффузии; у — коэффициент скорости межфазного процесса; а — эффективная толщина по­граничного диффузионного слоя, м; S — площадь по­верхности твердой фазы, м²; С — концентрация на­сыщенного раствора, кг/м³; C_t — концентрация раст­вора в данный момент времени, кг/м³; п — порядок реакции растворения, который в воде почти для всех лекарственных веществ равен единице (кинетическая область растворения).

Константа скорости растворения K_v при постоян­ном объеме жидкой фазы определяется выражением

* _ У°

' О + ау

В зависимости от соотношения диффузионных и кинетических (межфазных) механизмов возможны три основных типа растворения: диффузионный у >■ ^> D/a; Кч ->- D/a; кинетический- у <С D/a; К* -*■ у и диффузионно-кинетический, когда значения коэффици­ента скоростей межфазного и диффузионных про­цессов являются сопоставимыми.

В производстве растворение желательно прово­дить, ускоряя диффузию за счет перемешивания жид­кой фазы. Однако для медленно- и труднорастворимых

246

веществ межфазный процесс имеет место даже при интенсивном перемешивании.

Смачивание твердого тела зависит от полярности растворителя и поверхности, свойства которой могут изменяться за счет адсорбции воздуха, влаги или при­месей, ее пористости и шероховатости, наличия де­фектов кристаллической решетки и микротрещин. Для увеличения смачиваемости целесообразно измель­чение проводить в среде растворителя, предупреждаю­щего адсорбцию, например воздуха, или добавляя по­верхностно-активные вещества. Молекулы или ионы твердой фазы и растворителя взаимодействуют, об­разуя соответствующие сольваты или их ассоциаты. Близкие по свойствам и структуре растворимые сис­темы, например соединения гомологического ряда или изомеры, между собой почти не взаимодействуют, их свойства сохраняются, изменяется только концентра­ция веществ в растворе и иногда — агрегатное состоя­ние. Однако чаще между растворителем и поверхност­ными молекулами твердых тел образуются водородные связи, происходит междипольное взаимодействие. Это приводит к образованию сольватов, ассоциированных комплексов с разной степенью устойчивости и диссо­циации комплексов и молекул на ионы. В таких раст­ворах вещество и растворитель находятся в изменен­ном состоянии по сравнению с исходным.

Согласно молекулярно-кинетической теории гидра­тации при растворении веществ, дающих частицы с достаточно высокой плотностью заряда (ионы Li⁺, Са⁺⁺, Mg⁺⁺, F~~ и др.), молекулы растворителя, на­ходящиеся вокруг этих частиц, притягиваются, их под­вижность уменьшается, реже происходит обмен с дру­гими молекулами. Это явление получило название положительной гидратации. Некоторые ионы, такие как К⁺, Na+, Rb+, Cs⁺, Br"\ J~, СГ\ как бы оттал­кивают молекулы растворителя, что вызывает увели­чение обмена между ними по сравнению с чистым рас­творителем, возрастает их неупорядоченность, проис­ходит отрицательная гидратация, для которой харак­терен только определенный диапазон температур. При достижении предельных температур отрицательная ги­дратация переходит в положительную. Так, для ионов Na⁺, Cs⁺, Cl~, J~ эти температуры соответственно равны +11 °С, 89 °С, 27 °С, 75 °С. Это объясняется тем, что с повышением вышеуказанной температуры

247

преобладает тепловое движение молекул растворителя. Многообразие взаимодействий так велико, что до на­стоящего времени нет единой теории растворов.

Современные представления о процессе растворе­ния позволяют уже сейчас на научной основе тракто­вать закономерности в изменении биологической до­ступности и терапевтической активности лекарствен­ных веществ в растворах в зависимости от диэлект­рической проницаемости, наличия постоянных и инду­цированных дипольных моментов, поляризуемости ио­нов и молекул растворенного вещества. В технологии растворов становится понятной роль выбора среды, добавок электролита, высокомолекулярных соединений, ПАВ и т. д.

При растворении разрушаются связи между моле­кулами или ионами в растворяемом веществе и раст­ворителе, что связано с затратой энергии. Одновре­менно с этим начинается процесс комплексообразо-вания, т. е. возникают новые связи между молекулами и ионами, образуются сольваты. Процесс сопровож­дается выделением энергии. Общее энергетическое из­менение в системе может быть положительным или отрицательным. Так, при растворении этанола, многих щелочей, кислот и других веществ в воде выделяется тепло, поэтому дополнительное нагревание приводит к уменьшению растворимости и, наоборот, при погло­щении тепла, нагревание увеличивает растворимость. Иногда растворение сопровождается изменением сум­марного объема (явлением контракции). Это проис­ходит при смешивании метанола, этанола, глицерина и других спиртов с водой.

Очевидно, что данным процессом можно управлять, варьируя различными технологическими факторами. Так, для увеличения скорости растворения можно из­менять температурный режим, увеличивать разность концентраций, уменьшать вязкость и толщину погра­ничного диффузионного слоя путем изменения гидро­динамических условий, измельчать исходное вещество, увеличивая поверхность контакта с растворителем. Для реализации этих возможностей технологический процесс ведут в реакторах, имеющих рубашку для обогрева паром или охлаждения системы рассолом, и перемешивающее устройство. Перемешивание поз­воляет перемещать слои жидкости в реакторе, увели­чивая разность концентраций и заменяя молекуляр-

248

ную диффузию в жидкой среде на конвективный и турбулентный массоперенос. Интенсивное перемешива­ние уменьшает толщину диффузионного пограничного

слоя.

В условиях гетерогенного массообмена жидкость обтекает частицы твердой фазы разными способами. Прямое обтекание происходит, когда жидкость пере­мещается между неподвижными частицами твердой фазы. Его скорость зависит от скорости движения жидкости. Гравитационное обтекание возникает при падении частиц твердой фазы в движущейся жидкос­ти. Естественная циркуляция осуществляется за счет разности плотностей жидкости и твердой фазы. Инер­ционное обтекание происходит под действием сил инер­ции в тех случаях, когда поток или струя жидкости меняет свое направление, а твердые частицы, движу­щиеся в этой жидкости с определенной скоростью под действием инерции, не могут изменить направление движения. Скорость обтекания частиц в этом способе будет самой большой, а толщина диффузионного по­граничного слоя у частиц твердой фазы — мини­мальной.

В реальных условиях массообмен происходит с участием нескольких способов обтекания, наиболее благоприятные условия создаются при гравитационном и инерционном. Гидродинамический режим процесса связан не только со способом обтекания, но и со скоростью потока жидкости. При ламинарном движе­нии скорость конвективной диффузии увеличивается только в направлении движения потока и зависит от молекулярной вязкости. При турбулентном (вихре­вом) потоке массоперенос может осуществляться даже в поперечном направлении и скорость массопереноса не зависит от молекулярной вязкости. Интенсивный массоперенос способствует быстрому завершению рас­творения.

12.4. ПЕРЕМЕШИВАНИЕ. ТИПЫ МЕШАЛОК

Перемешивание в жидкой среде осуществляется следующими способами: механическим с помощью ме­шалок различной конструкции; пневматическим — сжатым воздухом или инертным газом с пульсацией или без нее; гравитационным; перемешиванием в тру-

249

бопроводе; акустическим (ультразвуковым); циркуля­ционным.

Наиболее распространенным является механиче­ское перемешивание с помощью мешалок различной конструкции. Они различаются в зависимости от ско­рости вращения на тихоходные (0,2—1,3 об/с) и быстроходные (2—30 об/с). Рабочей частью их яв­ляются лопасти различной формы, которые крепятся на валу и приводятся во вращательное движение от электродвигателя через передаточные механизмы (ре­менные, зубчатые, шестереночные и т. д.). По уст­ройству лопастей различают мешалки лопастные, про­пеллерные, турбинные и др.

Лопастные мешалки состоят из двух или большего числа лопастей, расположенных перпендикулярно или наклонно к оси вала. Скорость конца лопасти состав­ляет 1—5 м/с, поэтому перемешиваются только слои, находящиеся в непосредственной близости от лопас­тей, создавая ламинарные, радиальные потоки жидкос­ти. Они применяются для перемешиваемых жидкостей с малой вязкостью. Для увеличения объема переме­шиваемых слоев создаются многорядные (многоярус­ные) мешалки, когда на одном валу крепится несколь­ко лопастей на разной высоте. Для увеличения осе­вых потоков лопасти делают наклонными. К лопаст­ным относятся мешалки специального назначения: якорные, рамные и планетарные.

Якорные мешалки имеют форму, соответст­вующую внутренней поверхности реактора. Их диа­метр близок к внутреннему диаметру аппарата. Они служат для перемешивания вязких жидкостей. При вращении лопасти постоянно очищают стенки и дно аппарата. Скорость вращения (п) небольшая и состав­ляет 1,3 об/с.

Рамные мешалки как и якорные прочны и предназначены для вязких жидкостей. Состоят из не­скольких лопастей, соединенных в виде рамы для перемешивания широких по всей толщине аппарата слоев жидкости (п = 1,3 об/с).

Планетарные мешалки состоят из централь­ной и боковых, связанных с главной системой зубча­тых передач. Боковые мешалки вращаются вместе с центральной, а также имеют собственное вращение — вокруг своей оси. Обеспечивают равномерное переме-

250

шивание вязких и густых жидкостей во всех слоях аппарата.

Пропеллерные мешалки, принцип работы которых представлен на рис. 12.1, имеют винтообразно изогну­тые лопасти'—угол наклона по длине от 45° у ступицы вала до 20° на конце лопасти. Поэтому разные участки лопасти под разным углом встречают жидкость и соз­дают интенсивные осевые вертикальные потоки, что приводит к захвату всех ее слоев и обеспечивает перемешивание во всем объеме аппарата. Скорость вращения для вязких, жидкостей составляет 2—8 об/с, для подвижных — 3—30 об/с.

Турбинные мешалки могут быть открытого и за­крытого типа с плоскими и наклонными лопастями. Они создают преимущественно радиальные и осевые потоки жидкости, обеспечивая интенсивное перемеши­вание во всем объеме (п — 2—30 об/с). Круговое (тангенциальное) движение жидкости постепенно на­чинает преобладать, образуя «воронку» и может на­ступить момент, когда скорость вращения мешалки будет равна скорости кругового движения жидкости. В этом случае эффективность перемешивания будет сведена к минимуму. Поэтому скорость вращения мешалок не должна превышать минимального зна­чения.

V_KpllT =

где R — радиус сосуда, м; п — расстояние от поверх­ности жидкости до верхнего края сосуда, м.

Для уменьшения этих явлений на стенках аппа­ратов укрепляются неподвижные перегородки или ме­шалка помещается в специальный диффузор.

Перемешивание с помощью сжатого воздуха или инертного газа (пневматическое) применяется для агрессивных сред и получения инъекционных раство­ров в атмосфере инертного газа. Для интенсификации перемешивания используются пульсаторы, которые по­дают воздух или газ в виде пульсирующего потока. Сжатый воздух или инертный газ подается под дав­лением до 2 атм по перфорированной трубе — барбо-теру.

Перемешивание, основанное на различной плотнос­ти растворителя и раствора (гравитационное). Оно

осуществляется самопроизвольно, например растворе-

251

Рис. 12.1. Принцип работы пропеллерной

мешалки.

Рис. 12.2. Устройство сме­сителя РПА.

РПА

ние йода и канифоли в этаноле. Растворяемое ве­щество помещают в сетку или тканевые мешки в верх­них- слоях растворителя. Образующийся более «тяже­лый» раствор опускается на дно, а чистый раствори­тель поднимается вверх и омывает вещество. Возни-252

кают циркулирующие потоки с разной концентрацией, растворение при этом значительно ускоряется.

Перемешивание в трубопроводе обычно проводят в Y-образном устройстве. По двум трубам подают две жидкости, которые попадают в третью — смеси­тель, где за счет большой скорости потоков и турбу­лентного, вихреобразного движения происходит их пе­ремешивание.

Перемешивание с помощью генераторов ультра­звука (акустическое). Оно достигается с применением магнитострикционных или гидродинамических типов жидкостных свистков и роторно-пульсационного аппа­рата РПА (рис. 12.2). В этом случае за счет кавита­ций, механического воздействия измельчается твердая фаза, что значительно ускоряет процесс растворения.

Перемешивание перекачиванием жидкости (цирку­ляционное). Оно осуществляется с помощью насоса из емкости и возвращением в нее через разбрызги­вающее устройство. Циркуляцию внутри сосуда можно создать подачей пара в жидкость через сопло, при этом одновременно производя нагревание.

12.5. РАЗДЕЛЕНИЕ ЖИДКИХ ГЕТЕРОГЕННЫХ СИСТЕМ

Основными следует считать отстаивание, филь­трование, центрифугирование. Выбор способа и усло­вий разделения связан со свойствами исходных дис­персных систем — взвесей, эмульсий и пен. При этом определяющими являются: удельная поверхность частиц или капелек и связанная с ней дисперсность, вязкость, плотность дисперсионных сред, величина по­верхностного натяжения. При обработке взвесей, ко­торые в зависимости от размера частиц делят на гру-бодисперсные (более 1,0 мм), средне- (0,1 —1,0 мм), тонко- (0,01—0,1 мм) и очень тонкодисперсные (ме­нее 0,01 мм), важны свойства образующего осадка: полидисперсность и форма частиц, пористость, воз­можность агрегации.

12.5.1. Отстаивание

Отстаивание жидких гетерогенных систем — разде­ление, под действием сил тяжести. Процесс прост в исполнении, не требует сложной аппаратуры и боль­ших энергетических затрат.

253

Рис. 12.3. Устройство отстойников периодического и полунепрерыв­ного действии

Движущей силой процесса является разность плот­ностей твердой фазы и дисперсионной среды. Частицы с большим диаметром осаждаются быстрее. Разделе­ние этим способом зависит от характера движения твердых частиц в ламинарном или турбулентном режиме.

Увеличение вязкости и нешарообразная форма час­тиц понижают скорость отстаивания. В суспензиях с большой концентрацией твердой фазы следует учи­тывать физико-химические взаимодействия между частицами фазы друг с другом и с дисперсионной средой, которые могут приводить к укрупнению частиц или к образованию у них одноименных зарядов, что вызывает в первом случае ускорение процесса, а во втором — может сформировать трудноразделяемые и седиментационно устойчивые системы.

Отстаивание проводят в отстойниках или седимен-таторах периодического, полунепрерывного (рис. 12.3) или непрерывного действия.

Отстойники периодического действия — это емкос­ти, имеющие краны для слива осветленной жидкости на разной высоте. После отстаивания открывают кра­ны, начиная с верхнего, и сливают прозрачную жид­кость. Отстаивание можно производить и в обычных

254

емкостях без крана, в этом случае используется си­фон или отсасывание с помощью шланга, соединенно­го с монтежю.

В отстойниках полунепрерывного действия непре­рывно подается взвесь и сливается осветленная жид­кость, а осадок удаляется периодически. За счет уве­личения диаметра раструба скорость движения жид­кости в нем уменьшается и частицы по инерции осе­дают на дне. Жидкость в виде ламинарного потока со скоростью меньшей, чем скорость оседания частиц поднимается вверх, не увлекая их за собой.

В отстойниках непрерывного действия взвесь по­дается в центральную часть аппарата непрерывно, осадок с помощью скребка выводится через штуцер в нижней части отстойника. Осветленная жидкость через кольцеобразный желоб, расположенный в верх­ней части аппарата, постоянно сливается. Производи­тельность отстойников рассчитывается по следующей формуле.

V = F ■ W_s,

где V — производительность отстойника, м³/с; Ws — скорость отстаивания, м/с; F — площадь отстаива­ния, м².

Повышение производительности в основном дости­гается за счет увеличения площади отстаивания.

Недостатками процесса являются малая произво­дительность и длительность. Полнота разделения не достигается и осадок обычно содержит до 40—70 % жидкости.