11.4. Микрокапсулы

Микрокапсулы — мельчайшие частицы твердого, жидкого или газообразного вещества, покрытые обо­лочкой из полимерного или другого подходящего ма териала. Мйкрокапсулирование — технологический про­цесс упаковки этих частичек в индивидуальную обо­лочку.

Микрокапсулы имеют размеры от 1 до 500 мкм, содержание действующих веществ в них составляет от 15 до 99%. Частицы менее 1 мкм (нанокапсулы) предназначаются для парентерального введения.

Форма микрокапсул определяется агрегатным со­стоянием содержимого и методом получения: жидкие и газообразные лекарственные вещества придают ша­ровидную форму, твердые — овальную или неправиль­ную геометрическую форму

Микрокапсулированию подвергают целый ряд ле­карственных веществ, в том числе витамины. Фермен­ты, антибиотики, сердечно-сосудистые, снотворные, диагностические средства, которые затем выпускают

238

в виде различных лекарственных форм: порошков. таблеток, капсул, суспензий, эмульсий и др. Основ-ными целями этого процесса являются: маскировка вкуса и запаха лекарственных веществ, предохранение их от воздействия внешних факторов, предотвращение несовместимости, возможность выпуска жидких или газоооразных веществ в удооной готовой лекарствен­ной форме. Мйкрокапсулирование позволяет получить препараты с направленным действием и регулируемой скоростью выделения лекарственного вещества, чтчЗ достигается нанесением оболочек, которым в зависи­мости от назначения, фйЗИки-Хймических показателей капсулируемого вещества можно придать необходи­мые свойства. В качестве материалов для оболочек, хорошо прилипающих к капсулируемому веществу, обеспечивающих герметичность, эластичность, опреде-ленную проницаемость, прочность и стаоильностьпри хранении, используют большое количество натураль­ных и синтетических полимеров. Это водораствори­мые соединения: желатин, гуммиарабик, крахмал, ПВП, КМЦ, спирт поливиниловый. Из__вод.Р1Шрасхво.^_ римых соединений используют каучук, силиконы, этил-целлюлоза, ацетатцеллюлоза, полиэтилен, полипропи­лен, полиметакрилат, полиамид. Применяют также воски и липиды: парафин, спермацет, воск пчелиный, кислота стеариновая, кислота пальмитиновая. Из спиртов используют цетиловый, стеариловый, лаури-ловый. Применяют также и энтеросолюбильные со­единения: шеллак, зеин, ацетофталат-, ацетобутират-, ацетосукцинат целлюлозы.

11.4.1. Методы микрокапсулирования

Их можно разделить на три основные группы: фи­зические, физико-химические и химические.

Физические методы основаны на механическом на­несении оболочек на частицы лекарственного ве­щества. К физическим методам относятся: дражиро-вание, распыление, диспергирование, напыление в псевдоожиженном слое.

Наиболее простым является метод дражирования, при котором однородные фракции кристаллов во вра­щающемся дражировальном котле покрываются раст­вором пленкообразователя. Толщина оболочки микро­капсул зависит от природы и концентрации пленко-

239

Рис. 11.7. Принцип работы системы для получения микрокапсул методом напыления в псевдоожиженном слое. Объяснение в тексте.

образователя, скорости пульверизации раствора и тем­пературы.

Метод распыления используется при получении ми-крокапсул с твердым ядром и жировой оболочкой. Ядра лекарственного вещества суспендируют в раст­воре или расплаве жирового компонента и распыляют в распылительной сушилке. При этом частицы ле­карственного вещества покрываются жидкими обо­лочками, которые затвердевают в результате испаре­ния растворителя или охлаждения.

Микрокапсулы с твердым или жидким ядром ле­карственного вещества часто получают .методом дис­пергирования жилкости. Раствор пленкообразователя с диспергированным лекарственным веществом в виде капель или тонкой струи подается в сосуд с несмеши-вающейся жидкостью (часто масло). Раствор с по­мощью мешалки диспергируется на мелкие капельки, которые охлаждаются, затвердевают, их отделяют от масла, промывают и сушат.

240

\

Широко используют методы напыления в псевдо­ожиженном слое (рис. 11.7). Лекарственное вещество растворяют или эмульгируют при нагревании в сме­сителях в водном растворе пленкообразователя (1) и (2). Нагретую жидкость насосом (3) подают в рас­пылительное устройство (4) и распыляют в камере (6) под действием сжатого воздуха или газа, посту­пающего из ресивера (5). В нижней части камеры находится псевдоожиженный слой порошка, который создается потоком воздуха, подаваемого под решетку (9). Отработанный воздух из камеры отводится через патрубок (7). Капельки жидкости, попадая в псевдо­ожиженный слой порошка, постепенно затвердевают и удаляются из камеры. В камере устанавливается го­ризонтальная мешалка с электронагревателем для более интенсивного перемешивания порошка, который подается из питающего бачка (8) насосом (9). Полу­ченные микрокапсулы имеют правильную сферическую форму и одинаковый размер, который зависит от вязкости и поверхностного натяжения распыляемого раствора и характеристик применяемого "устройства. В настоящее время имеется ряд усовершенствован­ных аппаратов, например, в которых кристаллы ле-кадственного вещества- интенсивно перемешиваются во всем объеме аппарата и на них" распыляется раствор пленкообразователя. При"этом происходит моменталь­ное отложение последнего на кристаллах и одновре­менное испарение растворихёляТ

Физико-химические методы основаны на разделе­нии фаз, они позволяют заключить в оболочку ве­щество в любом агрегатном состоянии и получить микрокапсулы разными по размеру и свойствам пле­нок (толщина, пористость, эластичность и др.). Ле­карственные вещества диспергируют в растворе или расплаве пленкообразователя. При изменении какого-либо параметра дисперсной системы (температура, состав, значение рН, введение химических добавок) добиваются образования мельчайших капелек — ко-ацерватов (от лат. coacervare — сгребать в кучу) вокруг частиц диспергируемого вещества в виде «оже­релья». Коацерваты сливают. После затвердения от­деляют, получившиеся микрокапсулы от дисперсионной среды.

В настоящее время коацервацию рассматривают как процесс расслоения двух фаз, обогащенной и

241

обедненной молекулами растворенного вещества. Фа­за, более богатая растворенным веществом, выделяет­ся в виде коацервата. Коацервация из раствора сопровождается сближением, концентрированием мо­лекул в меньшем объеме, потерей ими воды и перехо­дом в осадок. В зависимости от химического состава и характера сил взаимодействия между веществами она может быть простой и сложной. Простые коацер-ваты образуются при обезвоживании гидрофильных коллоидов, что приводит к снижению их растворимос­ти. Например, капсулируемое вещество (масла или растворенные в них вещества) эмульгируют при на­гревании (50 °С) в растворе желатина, добиваясь при этом размера капель в эмульсии 2—5 мкм. При по­стоянном перемешивании добавляют 20 % водный рас­твор натрия сульфата. Дегидратирующие свойства натрия сульфата вызывают коацервацию желатина, образуя гетерогенную жидкую систему, состоящую из обогащенной и обедненной фаз. В частности, в 3 % рас­творе желатина 2,02 % его будет находиться в ко-ацерватном слое и 0,98 % — в равновесной жидкости. С понижением температуры микрокапли коацервата концентрируются вокруг капель масла, образуя вна­чале «ожерелье», а затем покрывают их сплошной тонкой оболочкой, для застудневания которых смесь выливают в холодный раствор натрия сульфата (19 °С). Микрокапсулы отфильтровывают, промывают. После чего они затвердевают при 37 % воздействии водного раствора формалина или 25 % глутарового раствора.

В настоящее время успешно применяют метод сложной коацервации, основанный на взаимодействии между положительными и отрицательными зарядами двух полимеров. Сложные коацерваты могут быть одно-, двух- и трехкомплексные. В однокомплексных коацерватах оба полимера относятся к одной и той же группе химических соединений и несут равное ко­личество положительных и отрицательных зарядов, т. е. являются амфионами. Положительные заряды одного амфиона притягиваются к противоположному и наоборот.

В двухкомплексных коацерватах оба полимера не­сут противоположные заряды: положительные макро­ионы — макрокатионы или отрицательные — макро-

анионы. Коацерваты возникают при взаимодействии двух противоположно заряженных ионов.

При образовании трехкомплексных коацерватов участвуют амфион (макрокатион или макроанион) и микроион (катион или анион).

Для получения коацерватов используют и целый ряд других методов: испарение легколетучего раство­рителя в жидкой среде; затвердение пленкообразую­щего материала при охлаждении в жидкой среде и др

Химические методы основаны на образовании обо­лочек вокруг ядер микрокапсулируемого вещества в результате полимеризации или поликонденсации плен­кообразующих компонентов. Реакция идет на поверх­ности раздела двух фаз при определенных количест­венных соотношениях капсулируемого вещества и ма­териала оболочки при определенных концентрациях полимера в растворе. Материал оболочки должен лег­ко адсорбироваться на поверхности диспергированных частичек. Химические методы применяются для микро-капсулирования как твердых, так и жидких веществ. Размеры микрокапсул можно изменять в широком диапазоне, с содержанием капсулированного вещест­ва до 99 %

В зависимости от целей, технологических возмож­ностей, свойств капсулируемых веществ и полимерных материалов выбирают метод микрокапсулирования

Контрольные вопросы

1. Дайте характеристику капсул и микрокапсул

2. Какие виды капсул выпускает фармацевтическая промышлен­ ность?

3. Какими способами получают желатиновые капсулы?

4. Перечислите основные стадии технологического процесса полу­ чения желатиновых капсул Дайте анализ факторов, влияющих на качество капсул

5. Каковы принципы работы машин для получения капсул методами погружения, капельным и прессования

6. Какие требования предъявляет ГФ XI к капсулам и по каким показателям проводится контроль качества?

7 Перечислите лекарственные средства, выпускаемые а твердых и мягких капсулах

8. В чем состоит процесс микрокапсулпрования? Охарактеризуйте основные методы микрокапсулирования

9 Каковы перспективы развития производства капсул и микро­капсул?

242

243