10.2. Гранулы

Гранулы (от лат. granula — зерно) — лекарствен­ная форма для внутреннего применения в виде кру­пинок круглой, цилиндрической или неправильТТой

223

формы, содержащих смесь лекарственных и вспомо­гательных веществ.

При помощи гранул можно совместить реагирую­ щие между собой ингредиенты, скрыть их неприятный вкус, повысить устойчивость к воздействию влаги и других факторов внешней среды. Они, как правило, характеризуются хорошей распадаемостью и биоло­ гической доступностью, их легко проглотить. Это дает возможность применять их в педиатрической прак­ тике. s~~^~'"^—-—^ ~— ""^""При производстве гранул и покрытии их оболоч­ ками используются процессы, принятые в таблетиро- вании и применяются те же вспомогательные ве­ щества.

В качестве примера приводим состав и технологию гранул уродана.

Уродан (Urodanum). Состав: пиперазина 2,5 части, гексаметилентетрамина 8 частей, лития бен-зоата 2 части, натрия бензоата 2,5 части, динатрия фосфата обезвоженного 10 частей, натрия гидрокар­боната и кислоты виннокаменной по 37,5 частей.

Все ингредиенты предварительно высушивают, про- сеивают через сито с отверстиями 0,6 мм, добавляют и смешивают в следующем порядке: лития бензоат, натрия бензоат, пиперазин — 10 мин; гексаметилен-тетрамин — 15 мин; динатрия фосфат — 20 мин, нат­рия гидрокарбонат и кислоту виннокаменную — 25 мин. После анализа к смеси добавляют 30 частей по объему 96 % этанола до получения однородной пластической массы, которую гранулируют и высу­шивают при температуре 70—80 °С до полного исчез­новения запаха этанола. Расфасовывают во флако­ны по 100,0 г.

Контроль качества проводят согласно общей статье «Гранулы» и частным статьям. Они должны быть опнорпгтны пп окраске, размеру, определяемому с по- мощью сита (0.2—3,0 мм), отклонение, в.размереjaac-тиц не должно___пг2евыщать^ Z5\%. Для определения содержания лекарственных веществ берут навеску не менее 1,0 г растертых гранул, допустимое отклоне­ние— ±10% (если нет других указаний в частных статьях). Определение распадаемости проводят из на­вески 0,5 г, согласно фармакопейной статье «Таблет­ки» (приложение 3) с использованием сетки с раз­мером отверстий 0,5 мм. Время, в течение которого

224

таблетки распадаются, должно быть указано в част­ных статьях. При отсутствии таковых оно должно со­ставлять не более 15 мин. При необходимости npl&o-дят испытание на растворение в соответствии со стать­ей «Таблетки» (приложение 4).

Гранулы должны выпускаться в полиэтиленовых пакетах, стеклянных банках с навинчивающимися пластмассовыми крышками, предохраняющими от внешних воздействий и обеспечивающими^ стабиль­ность вТечение установленноТо""срока~годности. В до­машних услЬЪ'йях"гГ|р1ё¹пТраТы~"дозируют ложками, ста­канчиками. Некоторые препараты выпускают в паке­тах с разовой дозой.

Гранулы хранятся в сухом, и если необходимо, прохладном, защищенном от света месте.

Номенклатура включает гранулы нескольких на­именований. Помимо уродана, описанного выше, ши­рокое применение нашли гранулы плантаглюцида, глицерофосфата, ретинола ацетата, оразы, «Фла-карбин», этазол-натрия для детей.

Гранулы плантаглюцида (Granulae Planta-glucidi) выпускаются во флаконах по 50,0 г.

Гранулы глицерофосфата (Granulae Gly-cerophosphatis) выпускают в полиэтиленовых пакетах по 100,0 г и для одноразового приема.

Гранулы ретинола ацетата (Granulae Reti-noli acetatis) по 300 000 ME или 500 000 ME в 1,0 г.¹

Гранулы оразы (Granulae Orazi) выпускают по 100,0 г во флаконе.

Гранулы «Флакарбин» (Granulae „Flacarbi-num") —по 35,0 и 100,0 г в стеклянных банках.

Гранулы этазол-натрия для детей (Gra­nulae Aethazoli-natrii pro infantibus) — по 60,0 г во фла­конах; перед приемом растворяют в свежекипяченной воде при ±30—40 °С, уровень воды доводят до метки 100 мл.

Контрольные вопросы

225

1. Что представляют собой драже и гранулы как лекарственные формы? Оцените их перспективность. Дайте определение.

2. Из чего состоит процесс получения драже и гранул?

3. Какие вспомогательные вещества применяются в производстве драже и гранул?

4. По каким показателям контролируется качество драже и гранул?

5. Назовите препараты, выпускаемые в виде драже и гранул.

8—942

Желатиновые капсулы с крышечкой

Глава 11

КАПСУЛЫ (CAPSULAE). МИКРОКАПСУЛЫ (MICROCAPSULAE)

11.1. КАПСУЛЫ

Капсулы (от лат. capsula — футляр, оболочка, ко­робочка) — дозированная лекарственная форма, состо­ящая из лекарственного средства, заключенного в обо­лочку. Чаще они предназначаются для приема внутрь, реже для ректального, вагинального и других способов введения. За последние годы эта лекарственная форма получила широкое распространение, что объясняется рядом ее особенностей: точность дозирования, лекарст-венные вещества защищены от воздействия света, иляги r нркоторых случаях исключается их ый вкус и чяпяу Капсулы имеют хороший и легко проглатываются, способны быстро набухать, растворяться и всасываться в желудочно-кишечном тракте, характеризуются высокой биологиче­ской доступностью. Производство их почти полностью механизировано или автоматизировано. Недостатки капсул связаны с гигроскопичностью желатина, из Которого в основном производят оболочки.

Различают два типа капсул: твердые с крышечками (capsulae durae operculatae, от лат. operculum — крышка) и мягкие, с цельной оболочкой (capsulae molles).

Твердые капсулы предназначены для дозирования сыпучих порошкообразных и гранулированных rphipptr Они имеют форму цилиндра с полусферическими кон­цами и состоят из двух частей: корпуса и крышечки; обе части должны свободно входить одна в другую, не образуя зазоров, иногда за счет специальных канав и выступов для обеспечения «замка». В зависимости от средней вместимости их выпускают восьми размеров от «000» (наибольшего) до «5» (наименьшего).

Номер	000	00	0	1	2	3	4	5
Средняя вме­стимость кап­сулы, мл		0,95	0,68	0,5	0,37	0,3	0,21

226

_В

000

Тубатины

Капсулы мягкие

Жемчужины (перлы)

л./}

с/

Рис. 11.1. Виды желатиновых капсул.

О D

О D

б

О D

Мягкие капсулы обычно имеют сферическую, яйце-виднуго, продолговатую или цилиндрическую форму с полусферическими концами и бывают различных раз­меров, вместимостью до 1,5 мл, со швом или без шва. В них капсулируют жидкие и пастообразные лекарст-венные вещества. Капсулы вместимостью 0,1—0,2 мл, наполненные маслянистыми жидкостями, называют иногда «жемчужины» или перлы (perlae gelatinosae), а с удлиненной шейкой — тубатины (tubatinae), из ко­торых легко выдавить содержимое, отрезав кончик шейки (предназначаются для детей).

Виды желатиновых капсул предст влены на рис. 11.1. Качество капсул во многом определяется пленкообразователями, которых в настоящее время на­считывается свыше 50: желатин, зеин, жиры, парафин, МЦ, ЭЦ, полиэтилен, нейлон, ПВХ и др. Основным сырьем для получения капсул является желатин.

11.2. ПОЛУЧЕНИЕ ЖЕЛАТИНА

Использование желатина (от лат. geiare — засты­вать) при изготовлении капсул основано на способ­ности его водных растворов при охлаждении образо­вывать твердый гель. Его получают из различного коллагенсодержащего сырья, главным образом костей. й

хрящей, сухожилий крупного рогятого гкдт^{я и} свиней, применяя 2 способа: кислотный и щелочной. Таким образом полученный продукт при кислой обра­ботке известен как желатин типа «А», при щелочной — типа «Б», различаются они изоэлектрическими точка­ми ' (при значении рН 7,0—9,0 и 4,7—5,0). В нашей стране применяют желатин типа «Б», хотя наиболее перспективным является желатин типа «А», при ко-

8* 227

тором получается раствор с более высокой прочностью и вязкостью.

В зависимости от сырья и способа получения фи­зико-химические свойства желатина меняются. По внешнему виду он представляет собой бесцветные или слегка желтоватые, просвечивающиеся'"гибкие листоч­ки или мелкие ПЛап'ИНКй Ьез вкуса и запаха." По­скольку желатин является продуктом частичного гид­ролиза коллагена, в основе его белковой молекулы лежит полипептидная цепь, образуемая 19 ами'но-кислотами, главными из которых являются глицин, пролин, оксипролин, аргинин, лизин, кислота глутами-новая и другие. Он не является однородным вещест­вом и представляет собой систему до 25 различных фракций, различающихся по вязкости, и двух модифи­каций: сс-золь-форма и (3-гель-форма. Макромолекула желатина в обычных условиях имеет форму палочко­образной винтовой спирали, витки которой скрепляют­ся водородными связями. При повышении температуры водородные связи разрушаются, и спираль свертывает­ся в беспорядочный клубок. Переход а^р — явление обратимое и происходит при изменениях температуры, значения рН сррпы растворителя, ионной силы раст-.вор_а. Спиральная форма молекул, существующая при температуре 20—25 °С, обусловливает структурную вязкость и застудневание растворов. С повышением температуры до 35—40 °С растворы приобретают свой­ства ньютоновской жидкости.

Утвержден ГОСТ 23058—78 «Желатин. Сырье для медицинской промышленности», в котором представле­ны наиболее важные показатели.

11.3. ПРОИЗВОДСТВО ЖЕЛАТИНОВЫХ КАПСУЛ

Производство капсул состоит из следующих основ­ных стадий: приготовление желатиновой массы, полу-чение оболочек_—- ф^дмигюияние яапсул. их наполне­ние, покрытие капсул оболочками, контроль качества. - В процессе изготовления капсул отдельные стадии могут совмещаться.

11.3.1. Приготовление желатиновой массы

Желатиновая масса во многом определяет качест­во капсул. Главными составными частями массы яв-

228

ляются желатин, глицерин и вода в разных количест­вах в зависимости от вида капсул.,. Для твердых кап-сул м^лха содержит небольшое количество глицерина ?ГГз%3 я мягких — его количество увеличивает-ся доС20—25 ^ В состав массы могут входить раз­личные вспомогательные вещества, разрешенные к ме­дицинскому применению, такие как пластификаторы, красители, ароматизирующие вещества, консерванты. Применяют в качестве пластификаторов: ^ сорбит^ _ полиэтиленсорбит (3—15%) с оксиэтиленом (4— "40%), гексантропол и др. В качестве красителей используют: титана двуоксид (белый цвет), аморант кислый, эритрозйн (красный), тартразин (желтый), индиготин (синий). Для обеспечения антимикробной устойчивости оболочек в состав массы вводят кон­серванты: калия метабисульфит (до 0,2%), кислоту бензойную и натрия бензоат (0,05—0,1%), кислоту салициловую (до 0,12%), нипагин и нипазол в соот­ношении 7:3 (0,1—0,5%).

Желатиновую массу готовят в чугунно-эмалиро-ванном реакторе с паровой рубашкой, снабженном якорной мешалкой (25—30 об/мин), автоматическим регулятором температуры, воздушным краном и под­водкой вакуума. Для получения устойчивой в отноше­нии бактерий и плесени массы инвентарь и производ­ственные помещения подвергают 2 раза в месяц дез­инфекции, а аппараты после каждой загрузки пропа­ривают острым паром в течение 1 ч.

В зависимости от вида капсул, свойств капсулируе-мых препаратов определяется состав и метод полу­чения желатиновой массы: 1) с набуханием желатина; 2) без набухания. 1) Желатин в реакторе заливают водой (температура 15—18 °С) на 1,5—2 ч, затем рас­плавляют его при температуре 45—75°С (в зависи­мости от концентрации желатина) при перемешивании в течение 1 ч, далее добавляют консерванты и другие необходимые вспомогательные вещества, продолжая перемешивание еще 30 миа. Затем отключают обогрев и мешалку, оставляют массу в реакторе на 1,5—2 ч с подключением вакуума для удаления из массы пу­зырьков воздуха. Приготовленную массу передают в термостат и выдерживают при температуре 50 или 60°С (в зависимости от концентрации желатина) для стабилизации 2,5—3 ч. Перед началом капсулирова-ния контролируют величину вязкости. Такая техно-

229

логия связана с высокой концентрацией желатина и применяется обычно для получения капсул методом штампования.

2) В воде, нагретой в реакторе до 70—75 °С; рас­творяют последовательно консерванты и пластифика­торы и загружают желатин при выключенной ме­шалке. Приготовленную массу выдерживают в термо­стате для стабилизации 2,5—3 ч при температуре 45—50 °С. Процесс капсулирования проходит в усло­виях термостатирования при постоянной температуре.

11.3.2. Получение оболочек — формирование капсул

Существуют 3 метода получения желатиновых кап­сул: «погружение», капельный- прессование (штампо­вание) .

Метод «погружения» состоит в том, что в термо-статируемую емкость с подготовленной желатиновой массой погружают металлические формы-штифты (оливы), разной величины и формы, укрепленные на раме, которые поднимают с одновременным вращением для равномерного распределения на них массы и про­водят по конвейеру через кондиционированные сушил­ки. Образовавшиеся капсулы подрезают, снимают их половинки — корпус и крышечку и затем комплектуют.

При получении мягких капсул желатиновую обо­лочку охлаждают, снимают с форм, наполняют масля­ными растворами или суспензиями лекарственных ве­ществ и запаивают. Все эти процессы механизированы и осуществляются на капсульных машинах различного типа, которые отличаются формой рам-держателей со штифтами, их количеством, механизмами устройства.

На Московском заводе «Мосмедпрепараты» им. Л. Я. Карпова изготовление твердых капсул произво­дится на полуавтомате фирмы „Colton", состоящем из следующих основных частей: сосуда из желатиновой массы в термостатируемом кожухе, погружающего механизма с формами-штифтами, сушильной установ­ки, автоматического узла для подрезания, снятия и комплектования капсул.

Цилиндрические формы-штифты на раме-держате­ле плавно погружаются при помощи автоматического устройства в желатиновую массу и, вращаясь вокруг своей оси, поднимаются и проходят несколько стадий

230

сушки, сначала при температуре воздуха 26—27 "С и

относительной влажности 45—50 %, затем при темпе­ратуре 18 °С и относительной влажности 70—75%. Из сушильной установки рамы попарно (одна с до­нышками, другая с крышечками) подаются в автома­тический узел, где оболочки капсулы подрезаются ротационным ножом, снимаются механическими лап­ками и подаются в соединительный блок, где проис­ходит комплектование капсул. Формы-штифты очища­ются, смазываются растительными или минеральны­ми маслами, цикл повторяется, продолжительность его составляет 45—47 мин. Полученные пустые кап­сулы с крышечками наполняются лекарственными ве­ществами на специальных автоматах или поступают в аптеки- пустыми, а там заполняются нужными ве­ществами.

Капельный метод получения желатиновых капсул основан на одновременном образовании желатиновой оболочки и заполнении ее дозой лекарственного ве­щества. Полностью автоматизированный процесс впер­вые предложен голландской фирмой „Globex", его принцип представлен на рис. 11.2.

Маслообразный препарат из резервуара (1) с ав­томатическим поддержанием температуры поступает в дозирующее устройство (3), откуда выталкивается одновременно с расплавленной желатиновой массой (2) в жихлерный узел (4), где происходит формиро­вание капель. С помощью пульсатора (5) капли от­рываются и поступают в охладитель (7), представ­ляющий циркуляционную систему для формирования, охлаждения и перемещения капсул, которые в гото­вом виде поступают в сосуд, заполненный охлажден­ным (+4°С) маслом оливковым или парафином жидким (8). Подача охлажденного масла к пульсато­ру и охладителю происходит с помощью системы насосов (6). Капсулы промывают и сушат в специ­альной камере.

Метод характеризуется высокой производительно­стью (28—100 тыс/ч), точностью дозирования лекар­ственного вещества (±3%), гигиеничностью, проч­ностью, выпуском капсул хорошего внешнего вида.

Недостатки метода связаны с возможностью при­менения капсулируемых веществ с плотностью и вяз­костью, близких к маслу. Поэтому капельный метод применяется главным образом для капсулирования

231

_т

Рис. 11.2. Процесс получения капсул капельным методом на маши­нах. Объяснение в тексте.

жидких веществ: витаминов A, D, Е, К, раствора нитроглицерина и др.

Метод прессования (штампования) заключается в получении желатиновой ленты (фольги), из которой штампуют капсулы, используя несколько типов ма­шин.

На машинах типа KS4 (ФРГ) желатиновую ленту, полученную из желатино-глицериновой массы, отвер­девшую и высушенную, помещают на нижнюю часть матрицы, внутрь которой поступает горячая вода (45—55^СС). Лента слегка расплавляется и заполняет углубления матрицы (рис. 11.3), в которое поступает лекарственное вещество. Сверху накладывают вторую желатиновую ленту и накрывают верхней матрицей. Обе матрицы соединяют и помещают под пресс, где вырезают капсулы со швом по периметру. Машины

232

Желатиновая фольга

Матрица

Выход нонденсага

Лекарственный препарат

_GG©

2-я матрица

2 -й слой фольги

Жемчужины (перлы) Рис. 11.3. Процесс получения капсул методом прессования.

Л

Рис. 11.4. Процесс получения капсул на машинах с вращающимися барабанами.

1 — поршневое устройство; 2 — желатиновые ленты; 3 — вращающиеся барабаны; 4 — клинообразное устройство.

233

Рис. 11.5. Процесс получения капсул роторно-матричным методом. Объяснение в тексте.

малопроизводительны и в настоящее время заменяют­ся другими.

Американский инженер Р. И. Шерер предложил горизонтальный капсульный пресс заменить двумя противоположно вращающимимся барабанами, снаб­женными рядами винторезных матриц (рис. 11.4). Две непрерывные желатиновые ленты накладываются на вращающиеся барабаны с противоположных кон­цов, по мере того как винторезные формы совмещают­ся, производится наполнение капсул жидкими или пастообразными лекарственными веществами, через клинообразное устройство образовавшиеся капсулы вырезаются и выталкиваются в охлаждающие емкости. Эти машины высокопроизводительны (до 20 тыс/ч) и отличаются высокой точностью дозирования (±1 %).

В настоящее время внедрены автоматы следую­щих поколений. На Горьковском химико-фармацевти­ческом заводе для получения мягких желатиновых капсул действует автоматическая линия SS-1 фирмы „Leiner" (Англия). Процесс получения капсул на ли­нии представлен на рис. 11.5.

Желатиновая масса из термостата (1), имеющего нагревательный элемент (3) с терморегулятором и циферблатным термометром (2), самотеком поступает по двум обогреваемым шлангам (4) в правый и ле­вый распределительные бункеры (5) с нагреватель­ными элементами (6) и затворами (7). Режим ра-

234

боты нагревательных элементов задается на пульте управления. Высота зазора для выливания массы на барабаны желатинизации (8) регулируется подъемом или опусканием зазора (7) и в зависимости от этого получают желатиновые ленты определенной толщины. Барабаны желатинизации (8) охлаждаются воздухом, поступающим от кондиционера (11). Температура и относительная влажность воздуха регулируются зада­ющим устройством (12) и контролируются термомет­ром (9), скорость движения — заслонкой (10). Жела­тиновая масса выливается на охлажденный вращаю­щийся барабан, застывает на нем в виде ленты, кото­рая поступает на узел (13) для нанесения на обе ее стороны парафина жидкого (для лучшего скольже­ния). Каландровыми валками (21) желатиновые лен­ты протягиваются между инъекционным сегментом (17) и двумя вращающимися навстречу друг другу штамповочными валками (14). Инъекционный сегмент (17) имеет нагревательные элементы (18), режим ра­боты которых задается на пульте управления. На цилиндрических штамповочных валках (14) помещены матрицы (15) с выступом (16). При прохождении между нагретым инъекционным сегментом (17) и вал­ками (14) ленты нагреваются. При подаче лекарст­венного вещества из питательного бункера (19) с помощью дозаторного насоса (20) ленты вдавливают­ся в матрицы (15), одновременно под давлением вы­ступов (16) получают половинки капсулы, которые склеиваются между собой горизонтальным швом. Фор­ма капсулы определяется конфигурацией матри­цы (15). Капсулы промывают изопропиловым спиртом и сушат сначала в барабанной сушилке при темпера­туре 24 °С и относительной влажности 20—35 %, а за­тем в тоннельной сушилке в течение 12—18 ч до со-держани;. влаги не более 10%.

11.3.3. Наполнение капсул

Для наполнения твердых разъемных желатиновых капсул используют автоматы различных фирм, отли­чающиеся производительностью (от 20 до 150 тыс/ч) и точностью дозирования 2—5 %. В зависимости от текучести и зернистости фасуемого лекарственного вещества автоматы строятся со шнековыми, тарелоч­ными, поршневыми, вакуумными или вибрационными

235

Выбрсс неот- Ориентация Раскрытие Бракераж крыз^ихсл Наполнение

_OtLjCkU

_п

Сушка Запайка Глянцовка Отбраковка Закрытие

вакуумом

Рис. 11.6. Процесс заполнения капсул лекарственным веществом.

дозаторами. В автоматах MG-2 (Италия) закрытые капсулы засыпают в бункер, из которого они посту­пают в блок питания и ориентации, имеющий 20 пи­тательных трубок, расположенных по окружности. Ориентированные капсулы (донышко вниз, крышечка вверх) передаются в блок наполнителя, где они с помощью вакуума открываются, наполняются лекарст­венным веществом, закрываются и заклеиваются, а затем передаются для очистки снаружи от лекарст­венных веществ и полировки. Схема наполнения кап­сул представлена на рис. 11.6.