9.9 Тритурационные таблетки

Тритурационными называются таблетки, формуе­мые из увлажненной массы, путем втирания ее в спе­циальную форму с последующей сушкой. Они изго­товляются в тех случаях, когда необходимо получить микротаблетки (диаметр 1—6 мм), таблетирование которых на современных таблеточных машинах осу­ществить сложно или если при прессовании может произойти изменение лекарственного вещества. Так, например, таблетки нитроглицерина по 0,0005 г полу­чают как тритурационные во избежание взрыва при воздействии на нитроглицерин повы"шеТПтетода^етПЩ1

Тритурационные таблетки получают из тонксГ из­мельченных лекарственных и вспомогательных ве­ществ. В качестве вспомогательных используются обычно вещества, растворимые в воде: лактоза, саха-роза, глюкоза и их смеси. Порошкообразную смесь увлажняют чаще всего 40—95 % раствором этанола который берется в точно определенном количестве до получения пластичной, но не маркой и не вязкой мас­сы. Для формования тритурационных таблеток созда­ны специальные довольно сложные машины. Для по­лучения тритурационных таблеток можно использо­вать простое приспособление — пластину-матрицу с большим количеством сквозных цилиндрической фор­мы отверстий, изготовленную из химически устойчи­вого материала (пластмассы, эбонита, нержавеющей стали). Влажная масса втирается в пластину-матри­цу, помещенную на стекло или лист плексигласа, с по­мощью шпателя или целлулоидной пластинки, и по­верхность ее сглаживается таким образом, чтобы она была наравне с поверхностью пластины. Затем с по­мощью поршней пуансонов влажные таблетки вытал­киваются из матриц и сушатся на воздухе или в су­шильном шкафу при температуре 30—40 °С. По дру­гому способу сушка таблеток осуществляется непо­средственно в пластинах и с помощью пуансонов вы­талкиваются уже высохшие таблетки.

Тритурациониый способ приготовления, а также полное отсутствие скользящих и других нераствори­мых вспомогательных веществ обеспечивают образо­вание легко растворимого пористого тела. Поэтому тритурационные таблетки перспективны для некоторых прописей глазных капель и инъекционных растворов.

201

9.10. Оценка качества таблеток (бракераж)

К таблеткам, выпускаемым фармацевтической про­мышленностью, предъявляется ряд требований, изло­женных в ГФ XI (табл. 9.3).

ГФ XI наряду с традиционными требованиями, определяющими качество таблеток (внешний вид, средняя масса и отклонения в массе отдельных табле­ток, точность дозирования, распадаемость и др.), предъявляет новые, в том числе соблюдение однород­ности дозирования лекарственного вещества. Это свя­зано с тем, что высокая биологическая активность многих лекарственных веществ обусловливает приме­нение их в чрезвычайно малых терапевтических дозах (0,005 г и менее). Даже незначительные отклонения

Таблица 9.3. Оценка качества таблеток

Показатель

Внешний вид табле­ток

Средняя масса и от­клонения в fjacce от­дельных та­блеток

Прочность на истира­ние

Распада­емость

Метод контроля

Таблетки осматривают визуально

Взвешивают 20 табле­ток с точностью до 0,001 г и полученный результат делят на 20. Взвешивают 20 табле­ток порознь и сравнива­ют их массу со средней массой

Взвешивают 10 табле­ток с точностью до 0,001 г и определяют истираемость в бара­банном истирателе Помещают 6 таблеток по одной в каждую трубку прибора «кача­ющаяся корзинка» и

Требования и нормы ГФ XI

Таблетки должны иметь круглую или иную форму, с плоскими или двояковы­пуклыми поверхностями, цельными краями. Поверх­ность должна быть гладкой и однородной, цвет — рав­номерным, если в частных статьях нет других ука­заний

Колебания в массе отдель­ных таблеток допускаются в следующих пределах: ± 10 % (масса 0,1 г и мень­ше) ; ± 7 % (масса более 0,1 г и менее 0,3 г); ± 5 % (масса 0,3 г и более). Мас­са отдельных таблеток, по­крытых оболочкой методом наращивания, не должна отличаться от средней мас­сы более чем на ± 15 % Прочность таблеток на истирание должна быть не менее 97 %

Время распадаемости табле­ток: не покрытых оболоч­кой — не более 15 мин, по­крытых оболочкой — не бо-

Показатель

Растворение

Точность дозирования лекарствен­ного веще­ства

Однород­ность дози­рования

Метод контроля

определяют время их распадаемости

Таблетку помещают в прибор «вращающаяся корзинка». Корзинку опускают в среду раст­ворения и приводят ее во вращение. Через 45 мин или время, ука­занное в частных стать­ях, определяют и рас­считывают количество вещества, перешедшего в раствор. Для каждой серии определяют раст­ворение 5 таблеток ин­дивидуально и вычисля­ют среднее значение Количественное содер­жание лекарственного вещества в таблетках определяют в навеске растертых таблеток (не менее 20 штук). Коли­чество таблеток, покры­тых оболочкой, для ис­пытания указано в част­ных статьях

От испытуемой серии таблеток без оболочки, содержащих 0,005 г и менее лекарственного вещества, и таблеток, покрытых оболочкой, с содержанием лекарст­венного вещества 0,01 г и менее отбирают 30 та­блеток. В каждой из 10 таблеток в- отдель­ности определяют со­держание лекарственно­го вещества

Продолжение

Требования и нормы ГФ XI

лее 30 мин. Таблетки, рас­творимые в кишечнике, не должны разрушаться в те­чение 1 ч в 0,1 н. растворе кислоты хлороводородной, а после промывки водой долж­ны распадаться в 1,5 % растворе натрия гидрокар­боната (значение рН 7,5— 8,0) в течение 1 ч Серия считается удовлетво­рительной при растворе­нии в воде в течение 45 мин (при режиме перемешива­ния— 100 об/мин) в сред­нем не менее 75 % действу­ющего вещества от его содержания в таблетке, если нет других указаний в част­ных статьях

Колебания в содержании лекарственных веществ до­пускаются в следующих пре­делах: ± 15 % (содержание до 0,001 г); ± 10 % (содер­жание от 0,001 г до 0,01 г); ± 7,5 % (содержание от 0,01 г до 0,1 г); ±5% (содержание 0,1 г и более), если в частных статьях нет других указаний Допустимые отклонения в содержании лекарственного вещества — ± 15 % от сред­него содержания, но ни в одной таблетке .не должно превышать 25 %. Если у 2 таблеток из 10 отклонения составляют 15 %, то опре­деляют содержание лекар­ственного вещества в каж дой из оставшихся 20 табле ток. Ни в одной таблеткъ отклонения не должны пре­вышать 15 %

202

203

Рис. 9.27. Барабанный истира-тель.

Рис. 9.28. Прибор модели ТВТ фирмы «Эрвека».

в применяемых дозах могут привести к заметному изменению терапевтической эффективности. Поэтому при получении точно дозируемой лекарственной формы важным становится вопрос об однородности (равно­мерности) распределения действующего вещества в каждой отдельной дозировке -в пределах серии. Введение показателя однородности дозирования явля­ется следствием дальнейшего развития фармацевтиче­ской науки, направленного на улучшение качества готовых лекарственных средств, повышения терапевти­ческой эффективности и безопасности лекарственных препаратов.

Прочность таблеток. Твердость, ломкость, хруп­кость характеризуют качество таблеток. От таблеточ­ной машины до потребителя таблетка проходит слож­ный путь: производственные процессы контроля, обес­пыливание, транспортные операции внутри цеха, покрытие оболочками (для таблеток с покрытиями), фасовочные и упаковочные операции и, наконец, транспортирование, хранение и сбыт. В современных упаковочных машинах все большее применение нахо­дят различные вибробункеры, питатели, специальные передающие и транспортные системы, в которых таблетка под действием вибрации, трения и падения может быть повреждена. Возникающие повреждения таблеток приводят к ухудшению товарного вида, частичной потере заданной дозировки. Поэтому таб­летки должны обладать достаточной прочностью, чтобы оставаться неповрежденными при механических воздействиях в процессе упаковки, транспортировки и хранения.

В ГФ XI в качестве показателя принята прочность на истирание, определяемая в приборе — барабанном истирателе (фриабиляторе). Он представляет собой цилиндрический барабан из органического стекла, закрытый съемной крышкой, на внутренней поверх­ности которого расположены лопасти, а в центре втулка с отверстием для установки барабана на вале редуктора. Барабан в приборах 545 Р-АК-8 МНПО «Минмедбиоспецтехоборудование» (рис. 9.27) и фир­мы «Эрвека» (ФРГ) имеет 12 лопастей и вращается со скоростью 20 об/мин. При вращении барабана лопасти забирают таблетки так, что они трутся о его стенки и при каждом обороте барабана падают с вы­соты нескольких сантиметров. Реле времени, которым

204

снабжены приборы, обеспечивает полуавтоматическую их работу. Для определения прочности на истирание 10 таблеток обеспыливают, взвешивают с точностью до 0,001 г и помещают в барабан, прикручивают крышку и поворотом ручки реле времени включают прибор на 5 мин, что соответствует 100 оборотам барабана. По истечении установленного времени авто­матически отключается привод и барабан останавли­вается. -Целые и слегка истертые таблетки высыпают из барабана, отсеивают пыль и сколы и определяют массу оставшихся после отсева таблеток с точностью

205

до 0,001 г. Геометрическая форма таблеток не должна изменяться в процессе испытания.

Прочность таблеток на истирание в процентах определяют по формуле:

П = 100 - ^m"'"-"'"■!! . юо %, т_на„

где П — прочность таблеток на истирание, %, т_нач — масса таблеток до истирания, кг; т_КОн — масса табле-ток после истирания, кг.

Известны приборы, определяющие прочность табле­ток на сжатие, изгиб, удар и др. Наиболее распростра­нены приборы на сжатие таблетки, преимущество которых заключается в простоте укладки таблетки, универсальности, т. е. пригодности для таблеток различного диаметра и формы, относительно малых разрушающих усилиях.

В приборе модели ТВТ фирмы «Эрвека» (рис. 9.28) нагрузка передается на таблетку рычажно-весовым способом, обеспечивающим минимальную погрешность измерений. Прибор работает полуавтоматически. Ис­пытуемую таблетку (1) помещают в специальную вставку (2) на наковальне, регулируемой по высоте, и подводят к конусовидному поршню (3), который оказывает давление на таблетку до ее разрушения. Величина давления, вызвавшая разрушение таблетки, фиксируется на шкале прибора с делениями от 0 до 15 кг. Механическая прочность таблетки рассчитывает­ся по формуле:

Р_г

<7т =

где q_m — механическая прочность таблетки на ради­альное сжатие, мПа; Р_г — разрушающее усилие, Н; Кф — коэффициент формы; h — высота таблетки, мм; d — диаметр таблетки, мм.

Коэффициент формы (/С) для плоских таблеток равен 1, для сферических таблеток К<$> < 1. Его значе­ние нетрудно определить.

Распадаемость таблеток. Эффективность лечебного действия лекарственных форм, как было установлено многочисленными исследованиями, зависит не только от содержания в них действующих веществ, но и от биологической доступности последних (степени всасы-

206

вания и периода действия). На-биологическую доступ­ность действующих веществ в таблетках оказывает влияние ряд фармацевтических факторов: физико-химические свойства действующих и вспомогательных веществ, количество последних, способ гранулирова­ния, величина давления прессования, применяемые покрытия и др. Вообще сложный многостадийный процесс таблетирования, включающий различные тех­нологические операции, на уровне каждой из них способен изменить скорость и полноту высвобождения действующих веществ из таблеток, а в конечном итоге и их терапевтическую эффективность.

Наиболее полные данные о биологической доступ­ности лекарственных веществ можно получить в опы­тах in vivo. Однако совершенно ясно, что исследования in vivo не могут быть использованы для массовой оценки качества лекарственных форм. Для подобной оценки необходим надежный тест in vitro, с помощью которого можно было бы судить о доступности лекар­ственных веществ.

Такими контрольными тестами являются распада­емость и растворение.

Распадаемость в течение времени, не превышающе­го регламентируемого НТД, является одной из основ­ных характеристик таблеток. В соответствии с требо­ваниями ГФ XI определение распадаемости проводят на приборе «качающаяся корзинка». Такой прибор 545-АК-1 выпускается МНПО «Минмедбиоспецтехобо-рудование». Прибор (рис. 9.29) устроен и работает следующим образом: на корпусе основания (1) уста­новлены термостат (2) и полая колонка (3). В термо­стат помещается стеклянный сосуд (5) для жидкости вместимостью 1 л, внутри которого на тяге (6) под­вешивается сборная корзинка с трубками (7) для испытуемых образцов. Корзинке сообщается возврат­но-поступательное движение в вертикальной плоскости при помощи кривошипно-шатунного механизма от электропривода (8). Число качаний корзинки состав­ляет 28—32 цикла (двойных ходов) в 1 мин, величина хода корзинки — 55,0 ± 5,0 мм.

Сборная корзинка состоит из двух пластмассовых дисков диаметром 90 мм с шестью концентрически расположенными отверстиями диаметром 24 мм, нахо­дящимися на равном расстоянии друг от друга и от центра диска. В отверстия дисков вставлены шесть

207

Рис. 9.29. Устройство прибора «качающаяся корзинка» 545-АК-1. Объяснение в тексте.

стеклянных трубок длиной по 77,5 ± 0,025 мм с внут­ренним диаметром 21,5 мм и толщиной стенок 2 мм. К нижней поверхности нижнего диска прикрепляют проволочную сетку из нержавеющей стали с размером отверстий 2 мм, за исключением случаев, указанных в частных статьях. Корзинка снабжена шестью на­правляющими пластмассовыми дисками, которые вставляются в стеклянные трубки. Общая масса диска составляет 1,8—2,1 г, диаметр — 20 мм, высота — 10 мм. Применение дисков оговаривается в частных статьях.

Термостат представляет собой емкость, в нижней

208 i

части которой расположен электронагреватель (4). Над нагревателем устанавливается стеклянный сосуд (химический стакан), в котором проводится испытание распадаемости таблеток. Перед началом исследований камеру термостата на ²/з заполняют водой дистилли­рованной. В химический стакан наливают воду дистил­лированную (0,1 н. раствор кислоты хлороводородной или раствор натрия гидрокарбоната, имеющий значе­ние рН 7,5—8,0) с температурой 30 °С и включают нагрев. Желаемую температуру — 37 ± 2 °С устанав­ливают и поддерживают постоянной в течение опыта и контролируют контактным термометром (9), поме­щенным в термостат. При достижении температуры, установленной на контактном термометре, начинают определение распадаемости. Для проведения испыта­ний отбирают 18 единиц исследуемой лекарственной формы. В каждую трубку сборной корзинки помещают 1 таблетку, что позволяет проводить определение распадаемости 6 таблеток одновременно. Корзинку опускают в стакан, заполненный жидкостью, разме­щают так, чтобы при движении она не касалась его стенок и включают прибор. За процессом распадаемо­сти наблюдают визуально. Таблетка считается распав­шейся, если все частицы разрушившейся таблетки, за исключением остатков пленочного покрытия, про­шли через сетку нижнего диска корзинки.

Определение проводят в течение времени, указан­ного в общей статье «Таблетки» ГФ XI (см. табл. 9.4). Все 6 таблеток должны полностью распасться. Если 1 или 2 таблетки не распались, испытания повторяют на оставшихся 12 таблетках. Не менее 16 из 18 табле­ток должны полностью распасться. Испытание табле­ток, растворимых в кишечнике, проводят в течение 1 ч в 0,1 н. растворе кислоты хлороводородной, затем корзинку с таблетками извлекают, промывают водой и помещают в сосуд, содержащий раствор натрия гидрокарбоната, имеющего значение рН 7,5—8,0. Таблетки должны выдерживать требования, оговорен­ные в общей статье «Таблетки», если в частных стать­ях нет других указаний.

Ряд приборов для определения времени распада­емости предложен фирмой «Эрвека» (ФРГ), в частно­сти, наибольший интерес заслуживает ZT-6, состоящий из собственно прибора для определения времени рас­падаемости и электронного блока для автоматической

209

регистрации времени распада индивидуально каждой таблетки, помещенной в трубки сборной корзинки. Каждая таблетка, находящаяся в отдельной трубке, прижата сверху грузиком, связанным с контактной системой датчика. После распада грузик опускается, действуя на датчик, который останавливает соответ­ствующий счетчик времени в электронном блоке. Благодаря автоматическому определению времени рас-падаемости таблетки отпадает необходимость визуаль­ного контроля процесса. Это особенно важно при длительности времени испытаний и определении рас-падаемости таблеток, дающих помутнение дезинтегри­рующей жидкости и затрудняющих визуальное наблю­дение за процессом.

Скорость растворения действующих веществ. Опре­деление распадаемости таблеток не дает информации о высвобождении лекарственных веществ из распав­шейся лекарственной формы и не позволяет сделать заключение об их доступности.

Более надежным контролирующим методом являет­ся «тест-растворение». Он проводится в обычной автоматической аппаратуре для определения распада­емости лекарственных форм, но при этом анализи­руют количество лекарственного вещества (в интер­валах времени), диффундирующего из целых или распавшихся таблеток в растворяющую жидкость (вода, 0,1 н. кислота хлороводородная, 0,1 н. раствор натрия гидроксида, буферные растворы, искусственные пищеварительные соки и др.).

Для определения скорости растворения предложе­ны разнообразные приборы. Основной частью их явля­ется сосуд, в котором происходит растворение. Он может быть плоско- и круглодонной колбой, специаль­ным сосудом, диализирующей кюветой, пробиркой и др. Объем их разный — от нескольких миллилитров до 20 литров (при исследовании плохо растворимых веществ).

Перемешивание в аппаратах достигается за счет вращения самого сосуда, специальными мешалками (лопастные, цилиндрические) или движением иссле­дуемых образцов в растворяющей жидкости. Послед­нее достигается размещением образцов в движущейся части аппарата, которая представляет собой или сет­чатый цилиндр, так называемую корзинку, или трубку с сетчатым дном, которые совершают вращательное 210

или возвратно-поступательное движение. Скорость перемешивания оказывает существенное влияние на скорость растворения. Поэтому необходим контроль числа оборотов мешалки. Оптимальным считается то число оборотов, при котором достигается самая тесная корреляция in vitro и in vivo.

Скорость растворения лекарственных веществ опре­деляют при температуре 37 °С. Это, вероятно, един­ственный in vivo параметр, который может быть с легкостью воспроизведен в лаборатории. Сосуд для растворения почти во всех аппаратах погружают в водяную баню, где с помощью различных типов термостатирующих устройств избегают изменения тем­пературы и поддерживают ее при 37 ± 1,0 °С.

Существенным недостатком, который имеет «тест-растворение», является длительность. Время, необхо­димое для выполнения определений этого типа, конеч­но, зависит от растворимости лекарственного вещества и от метода анализа, используемого для количествен­ного определения вещества в растворе. Обычно на определение скорости растворения одной таблетки требуется не более часа. В каждой серии проводят испытания не менее 5 таблеток индивидуально (ВФС 42-1500-85). По фармакопее США XX исследуют 6 таблеток. Если все 6 таблеток имеют величину раст­ворения, соответствующую требованиям, то партия принимается. Если 1 или 2 из 6 образцов не удовлетво­ряют требованиям, то 6 таблеток дополнительно должны быть проверены на «тест-растворение». Из 12 полученных величин 10 должны удовлетворять требованиям.

Приборы для определения скорости растворения. Используют отечественный прибор «вращающаяся корзинка» 545-АК-7 или прибор фирмы «Эрвека».

Прибор 545-АК.-7 (рис. 9.30) устроен и работает следующим образом: на основании (1) установлен термостатированный сосуд (2), в который помещается химический стакан (3) для растворителя (объем до 1 л). Требуемая температура (37 ± 1,0 °С) обеспечи­вается с помощью контактного термометра (4). Ос­новной рабочей частью прибора является цилиндри­ческой формы сетчатая корзинка (5) с определенным диаметром отверстий, в которую помещается испыту­емый образец. Вращение корзинки осуществляется от электромотора (6) через ступенчатые шкивы (7)

211

«вращающаяся корзинка» типа

Рис. 9.30. Устройство прибора 545-АК-7. Объяснение в тексте.

ременной передачей. Привод укреплен на колонке (8), стоящей на основании (1). Привод прибора обеспе­чивает частоту вращения корзинки в пределах 50, 100, 150 и 200 мин~' и поддерживает ее с точностью ± 5 %. Перед началом работы термостат наполняют водой дистиллированной. Сосуд заполняют водой дистиллированной или другим растворителем, указан­ным в частных статьях (0,1 н. кислота хлороводород­ная, 0,1 н. раствор натрия гидроксида, буферные следы с различными значениями рН и др.). Испытуемый образец — таблетку помещают в сухую корзинку, которую опускают в среду растворения так, чтобы

212

Рис. 9.31. Устройство прибора «вращающая­ся корзинка» фирмы «Эрвека». Объяснение в тексте.

расстояние от дна сосуда было 20 ± 2 мм, сосуд за­крывают крышкой, затем приводят корзинку во вра­щение, режим которого обусловлен в частной статье или составляет 100 мин~¹.

Через 45 мин или время, указанное в частных статьях, пипеткой отбирают пробу раствора, который затем фильтруют через фильтр «Владипор» марки МФА-2А-№2 (ТУ6-05-221-483-79) или «Миллипор» с диаметром пор 0,45 мкм. В фильтрате определяют содержание вещества, перешедшего в раствор. Для каждой серии (из 5 таблеток) рассчитывают коли­чество вещества, перешедшего в раствор (в процентах от содержания в таблетке).

Прибор фирмы «Эрвека» (рис. 9.31) для опреде­ления скорости растворения имеет специальный со­суд (1) для среды растворения. Сосуд сделан из нейтрального стекла, его высота составляет 16 см, внутренний диаметр — 10 см, номинальный объем —

213

I

1000 мл. Сосуд покрыт крышкой (2), имеющей четыре отверстия: через центральное проходит ось мотора с корзинкой (3), в одно помещают термометр (7), а два других используются для взятия пробы на ана­лиз и восполнения адекватного количества растворя­ющей среды. Сосуд помещают в термостат (4), снаб­женный электронагревателем воды (5), мешалкой и контактным термометром (6).

Фирма «Эрвека» выпускает прибор, в котором производится растворение одновременно 6 образцов. Прибор состоит из 6 колб по 1000 мл для растворения, помещенных в общую водяную баню. Платформа поддерживает 6 корзинок и их моторчики. Общий мотор приводит в движение корзинки (постоянная скорость их вращения обеспечивается тахиметриче­ским генератором).

Предложены приборы с автоматическим отбором проб для анализа. В этих приборах в определенные интервалы времени пробы среды растворения пере­носятся в проточную кювету спектрофотометра, где автоматически анализируются и регистрируются, а затем возвращаются в сосуд растворения или пере­носятся в собирающий сосуд (приемник). В последнем случае в сосуд среды растворения вносится адекватное количество растворителя. Автоматизация позволяет снизить погрешность анализа, повысить производи­тельность исследований и контрольно-аналитических служб предприятий.