9.6. Покрытие таблеток оболочками

•В тех случаях, когда это предусматривает регла­мент, таблетки покрывают оболочками. Нанесение оболочек преследует следующие цели: придать таб-

183

леткам красивый внешний вид увеличить их механи­ческую прочность, скрыть неприятный вкус, запах и пачкающие свойства таблеток, защитить от воздей­ствия окружающей среды (света, влаги, кислорода воздуха и т. д.), локализовать или пролонгировать действие лекарственного вещества, содержащегося в таблетке, защитить слизистые оболочки пищевода и желудка от разрушающего действия лекарственного вещества.

Покрытия, наносимые на таблетки, в зависимости от их состава и способа нанесения можно разделить на три группы: дражированные, пленочные и прес­сованные.

Рис. 9.21. Линия дражировочных котлов.

9.6.1. Дражированные покрытия

Этот тип оболочек применяется с начала XX в. и до настоящего времени.

Процесс нанесения оболочек методом дражирова-ния (наращивания) осуществляется в дражировочных котлах — обдукторах. Обдуктор представляет собой вращающийся котел овальной (чаще всего эллипти­ческой) формы, укрепленной на наклонном валу. Ско­рость вращения котла меняется в зависимости от хода технологического процесса (от 20 до 60 об/мин). Для получения таблеток с сахарным покрытием исполь­зуются в основном открытые дражировочные котлы, а также автоматические линии, имеющие от 2 до 6 кот­лов (рис. 9.21).

Наполнение обдуктора таблетками должно быть оптимальным, его загрузка обычно составляет 'Д— '/б объема. При большей загрузке таблетки могут разрушаться под тяжестью вращающейся массы, при меньшей — истираться за счет интенсивного переме­шивания внутри котла. Оболочкой покрывают обычно двояковыпуклые таблетки. Готовый продукт — таб­летки, покрытые оболочкой, имеют красивую, оваль­ной (или круглой) формы поверхность.

Процесс нанесения оболочек методом наращива­ния состоит из нескольких стадий: грунтовка (обво­лакивание), тестовка (наслаивание'), шлифовка (сгла-живание) и глянцевание. При этом используются сле­дующие вспомогательные вещества: мука, магния карбонат основной (просеянные через сито с разме­ром отверстий 0,2 мм), сироп сахарный (охлажден-

184

ный до температуры 20—25 °С и профильтрованный через сито с размером отверстий 0,12 мм), красители (тартразин, индиго, кислотный красный 2С и др.). Для глянцевания применяют массу, полученную сплав­лением растительного масла, воска и парафина или специальную пасту, состоящую из воска, спермацета, бутилацетата и спирта бутилового.

Грунтовка. Эта обработка проводится с целью со­здания на таблетках широховатой поверхности — ба­зисного слоя, на котором впоследствии легко нарас­тить другой слой, который будет хорошо держаться. Таблетки загружают в обдуктор и при вращении по­следнего (40 об/мин) увлажняют сиропом сахарным и равномерно обсыпают сначала мукой, а через 3— 4 мин магния карбонатом основным. После 25—30 мин в котел подают профильтрованный воздух, подогре­тый до температуры 40—50 °С. Масса высыхает через 30—40 мин. Операцию повторяют 2—3 раза.

Тестовка. Загрунтованные таблетки обливают тес­тообразной массой, состоящей из муки и сиропа са­харного (1 кг муки на 2 л сиропа), и обсыпают маг­ния карбонатом основным. Затем подают горячий воз­дух на 30—40 мин. Операцию повторяют 2—3 раза. Далее наслаивают тесто из муки и сиропа (1 кг муки на 2 л сиропа). Эту операцию проводят до 14 раз. В последние порции добавляют краситель. Операцию заканчивают тогда, когда на таблетке образуется слой покрытия, увеличивающий ее массу в 2 раза.

Шлифовка. Сглаживание поверхностей, шерохова­тостей, небольших выступов и щербинок на поверх-

185

ности оболочек осуществляется во вращающемся об-дукторе небольшим количеством сиропа сахарного с добавлением 1 % желатина. Затем таблетки сушат в течение 30—40 мин.

Глянцевание. Массу для глянца небольшими пор­циями вносят во вращающийся котел. Для ускорения процесса прибавляют небольшое количество талька. Процесс глянцовки может быть проведен и в отдель­ном котле, внутренние стенки которого предваритель­но покрыты слоем массы для глянца или слоем воска. Покрытие таблеток оболочками вышеописанным спо­собом отличается значительной трудоемкостью, дли­тельностью (от 8 до 80 ч), трудностью механизации и автоматизации процесса.

Во ХНИХФИ разработана технология покрытия таблеток методом дражирования, основанная на ис­пользовании суспензии, содержащей как увлажнитель, так и порошкообразные вещества. Этот метод позво­ляет полностью автоматизировать процесс, сократить его до 10 ч, уменьшить энергозатраты и в конечном итоге снизить себестоимость продукции. Технологи­ческий процесс состоит из следующих основных ста­дий: приготовление суспензии, покрытие таблеток, глянцевание.

При приготовлении суспензии в воде комнатной температуры растворяют ПВП в концентрации 0,75 %.' На полученном растворе готовят сироп сахарный. После охлаждения до комнатной температуры, при постоянном перемешивании последовательно в сироп вносят 1 % аэросила (стабилизатор), 1 % титана диоксида (пигмент), до 14% магния карбоната ос­новного и 1 % талька. В случае необходимости окра­шивания покрытия краситель растворяют в воде до внесения ПВП.

Покрытие таблеток осуществляется в обдукторах, у отверстия которых устанавливается форсунка. Пред­варительно проводится обкатывание и обеспыливание таблеток во вращающемся котле (под вакуумом), либо с помощью обдувания воздухом. Затем на по­верхность таблеток распыляется суспензия в количе­стве 4—5 % по отношению к массе покрываемых таб­леток. После равномерного распределения суспензии на поверхности таблеток обкатка продолжается в те­чение 3—5 мин (без подачи воздуха), затем с пода­чей воздуха при температуре 40—45 °С в течение

186

2—4 мин. Чередование этих операций повторяют до получения таблеток заданной средней массы.

Для придания покрытым таблеткам блеска (глян­цевание) во вращающийся котел вносят около 0,05 % массы, состоящей из воска, парафина жидкого и таль­ка, и обкатка продолжается в течение 30—40 мин.

9.6.2. Пленочные покрытия

Пленочные покрытия создаются на таблетках пу­ тем нанесения раствора пленкообразующего вещества с последующим удалением раствсритрпя При этом на поверхности таолеток ооразуется тонкая (порядка 0,05—0,2 мм) оболочка. Пленочные покрытия в зави­ симости от растворимости принято делить на следую­ щие группы: водорастворимые, растворимые в желу- дочном соке, растворимые в кишечнике и нераство- римые покрытия! " ' ""

Водорастворимые покрытия улучшают внешний вид таблеток, корригируют их вкус и запах, защищают от механических повреждений, но не предохраняют от воздействия влаги воздуха. Водорастворимые обо­лочки образуют ПВП, МЦ, оксипропиленметилцеллю-лоза, ЫаКМЦ и др., наносимые на таблетки в виде водно-этанольных или водных растворов.

Покрытия, растворимые в желудочном соке, пред­ставляют собой пленки, которые надежно защищают таблетки от действия влаги, в то же время не препят­ствуют быстрому разрушению их в желудке (в тече­ние 10—30 мин). К пленкообразователям этой груп­пы относятся полимеры, имеющие в молекуле замес­тители основного характера, главным образом амино­группы, например диэтиламинометилцеллюлоза, бен-зйламиноцеллюлоза, парааминобензоаты Сахаров и ацетилцеллюлозы и др. Покрытие таблеток осуществ­ляется растворами указанных веществ в органиче­ских растворителях: этаноле, изопропаноле, ацето­не и др.

Покрытия, растворимые в кишечнике, обладают выраженным влагозащитным эффектом. Они локали­зуют лекарственное вещество в кишечнике, пролон­гируя в определенной степени его действие. Варьируя различными полимерами и различной толщиной плен­ки, можно добиться распадения таблетки в определен­ном отделе кишечного тракта. Для получения покры-

187

тии, растворимых в кишечнике, применяют ацетил- фталилцеллюлозу, метафталилцеллюлозу, поливинил- ацетатфталат, фталаты декстрина, лактозы, маннита, сорбита, шеллака (природное высокомолекулярное соединение жироподобного характера) и др. За рубе­ жом широко используют сополимеры винилацетата с кислотами акриловой, метакриловой; смолы поли­ акриловые (Eudragit). На основе сополимеров али­ фатических эфиров кислот акриловой и метакриловой, например с кислотой акриловой или диметиламино- этилакрилатом, созданы лаковые покрытия, раство­ римые в желудке или кишечнике (Eudragit RS, RL фирмы «Rohm Pharma»). Пленкообразователи нано­ сят на таблетку в виде растворов в этаноле, изопро- паноле, этилацетате, ацетоне, толуоле или в смесях указанных растворителей. В Ленинградском химико- фармацевтическом институте разработана технология покрытия таблеток водно-аммиачным раствором шел­ лака и ацетилфталилцеллюлозы. Для улучшения ме­ ханических свойств пленок к ним часто добавляют пластификатор: диметилфталат, масло касторовое, диэтилстеарат и др. .

Нерастворимые покрытия представляют собой пленки с микропористой структурой. Создают их с по­мощью некоторых синтетических производных целлю­лозы, в частности этилцеллюлозы и ацетилцеллюло-зы, которые наносят на таблетки в виде растворов в этаноле, изопропаноле, ацетоне, хлороформе, этил-ацетате, толуоле и др. Для увеличения прочности и эластичности оболочек в их состав добавляют плас­тификаторы: масло касторовое, мочевину, уретан, воски.

Механизм высвобождения лекарственного веще­ства из таблеток с нерастворимыми оболочками со­стоит в том, что пищеварительные соки могут быстро проникать сквозь поры оболочки и растворять^дейст-вующее вещество таблетки или вызывать его набу­хание. В первом случае растворенное вещество диф­фундирует через пленку в обратном направлении, во втором — происходит разрыв оболочки, после чего лекарственное вещество высвобождается обычным способом. Равномерное высвобождение вещества сквозь неповрежденную оболочку происходит неза­висимо от состава, ферментного действия и значения рН содержимого желудочно-кишечного тракта. Оно

188

зависит только от растворимости и величины пор обо­лочки, которые могут быть модифицированы по же­ланию. Поэтому можно получать таблетки с заранее рассчитанной скоростью высвобождения лекарствен­ного вещества.

9.6.2.1. Методы нанесения пленочных покрытий

Нанесение пленочных покрытий на таблетки осу­ществляется в дражировочных котлах, установках центробежного действия и в псевдоожиженном слое.

Метод нанесения покрытий в дражировочном кот­ле. Данный метод прост, отличается высокой произ­водительностью, позволяет получить на таблетках тон­кое, равномерной толщины покрытие. Для нанесения покрытия двояковыпуклые таблетки загружаются в дражировочный котел, который в период работы вра­щается со скоростью 40—60 об/мин. Перед началом процесса покрытия с поверхности таблеток^удаляется пыль (с помощью воздушной струи, вакуума или от­сеивания). Покрывающий раствор вводится в котел обычно путем многократного разбрызгивания (с по­мощью установленной у отверстия котла форсунки), так как отдельные слои оболочки слишком тонки и непрочны. После нанесения последнего слоя покрытия таблетки во вращающемся обдукторе обдуваются в течение 5—10 мин холодным воздухом, затем выгру­жаются и, если необходимо, досушиваются при ком­натной температуре до полного удаления остатков растворителя.

Для нанесения пленочных покрытий на таблетки из растворов на основе органических растворителей применяется установка типа УЗЦ-25 (209), имеющая замкнутую систему улавливания и регенерации раство­рителя. Установка работает следующим образом (рис. 9.22). В дражировочный котел (6), вращаю­щийся от привода (4), загружаются подлежащие по­крытию таблетки. Система изолируется. В блоке (7), имеющем два аппарата с мешалкой, готовится покры­вающий раствор. Система трубопроводов (3) запол­няется азотом. На пульте управления (8) задаются параметры ведения процесса — температура осушаю­щего воздуха, время распыления раствора; на дози­рующем насосе — расход раствора. Вентилятором (13) азот подается в калорифер (12), где нагревает -

189

11 10 9

Инертный

газ Вакуум

Нонденсат

Рис. 9.22. Устройство установки типа УЗЦ-25 для покрытия таблеток (схема). Объяснение в тексте.

ся до заданной температуры, затем, входя в котел (6), омывает перемешиваемые таблетки (10), на ко­торые с помощью распыливателя (11) наносится по­крывающий раствор. Азот с парами растворителя поступает в конденсатор (2), где растворитель кон­денсируется и собирается в сборнике (14). При не­обходимости к конденсатору подключается водоох-лаждающая установка (1). Осушенный азот вновь поступает на вентилятор. Этот цикл повторяется мно­гократно до полного покрытия таблеток. По окончании процесса производится разгерметизация кожуха дра­жировочного котла (9), для чего предварительно из системы с помощью вакуума удаляется азот с пара­ми растворителя. Котел открывается, остаток паро­газовой смеси удаляется из котла местным отсо­сом (5). Покрытые таблетки выгружаются путем на­клона котла.

Масса таблеток, загружаемых в котел единовре­менно, составляет 25 кг. Продолжительность цикла — не более 4 ч. Покрытие наносится из этаноло-ацето-нового или ацетонового раствора.

Нанесение покрытий в псевдоожиженном слое. Дражировочные котлы имеют низкие показатели теп­ло- и массопереноса, поэтому при использовании вод-

190

ных растворов, процесс покрытия протекает медленно, что снижает производительность аппарата. Учитывая большую температуру парообразования и удельную теплоту испарения, покрытие водными растворами проводится, как правило, в псевдоожиженном слое, что позволяет за счет высокого коэффициента эффек­тивной теплопроводности и теплопередачи от тепло­носителя к покрываемым таблеткам значительно уско­рить процесс.

Использование водных растворов полимеров имеет ряд неоспоримых преимуществ: отпадает необходи­мость в улавливании и регенерации растворителя; готовить водные растворы проще, они лучше распре­деляются по поверхности таблеток, их пленки более эластичны.

Для получения пленочных покрытий используют водные растворы оксипропилметилцеллюлозы, аммо­нийных солей шеллака и ацетилфталилцеллюлозы. Для увеличения адсорбции молекул пленкообразова-теля на границе раздела фаз таблетка —• раствор и для исключения проникновения влаги из раствора внутрь таблетки ее поверхности необходимо придать гидрофобность — нанести слой 1—2% растительного (подсолнечного) масла.

Для нанесения пленочных покрытий на таблетки из водных растворов в ЛНПО «Прогресс» разработан аппарат, принципиальная схема которого представле­на на рис. 9.23.

Таблетки, подлежащие покрытию (9), загружают­ся в камеру (8), которая с помощью подъемника (4) устанавливается в аппарат. На пульте управле­ния (2) задаются технологические параметры про­цесса (время покрытия, температура псевдоожижае-мого воздуха). На дозирующих насосах системы по­дачи и распыления покрывающего раствора (11), за­дается его расход. Аппарат герметизируется с по­мощью пневмоцилиндра уплотнения (5). Вентилято­ром (13) в аппарате создается разрежение, засасы­ваемый из атмосферы воздух очищается в фильт­ре (14), затем нагревается в колорифере (12) и по­ступает в камеру, где псевдоожижает покрываемые таблетки. После этого воздух очищается от таблеточ­ных крошек и пыли в фильтре (10) и выбрасывается в атмосферу. Через 1—2 мин включается система рас­пыления покрывающего раствора (6), который нано-

191

10 13

Атмосфера

Рис. 9.24. Принцип работы аппарата центробежного действия для нанесения покрытий. Объяснение в тексте.

Рис. 9.23. Принцип работы аппарата для нанесения покрытий на таблетки в кипящем слое из водных дисперсий полимеров. Объясне­ние в тексте.

сится в аппарате (3) на таблетки. Унос покрываемых таблеток предупреждается зонтом (7), который одно­временно служит и для снятия с псевдоожиженных таблеток зарядов статистического электричества. По окончании процесса аппарат должен быть разгерме­тизирован при помощи пневмоцилиндра (5), камера покрытия опускается и выводится из аппарата. По­крытые таблетки выгружаются с помощью устройст­ва (1).

Разовая загрузка таблеток, подлежащих покры­тию, составляет 60 кг. Температура ожижающего воз­духа— 18—75 °С. Время покрытия — до 3 ч. В аппа­рате могут покрываться таблетки диаметром 7—9 мм, при радиусах сферы 1,5; 1,1; 0,75.

Нанесение покрытий в установке центробежного действия. Этот процесс осуществляется движением обрабатываемых материалов тонким слоем по вра-

192

щающимся рабочим поверхностям (в поле центро­бежных сил). Существенными преимуществами их является большая поверхность контакта смешиваемых фаз и низкие удельные энергетические затраты. Прин­цип работы и устройство центробежного действия представлены на рис. 9.24. Устройство содержит кор­пус (1) с загрузочным (2) и разгрузочным (3) при­способлениями, патрубки (4) и (5) для подачи и вы­вода теплоносителя. Внутри корпуса под загрузочным приспособлением (2) на вертикальном валу (6), со­единенном с приводом (7), расположен перфориро­ванный приемник в виде усеченного конуса, помещен­ного внутрь ванны (9). Последняя соединена с рас­положенным снаружи корпуса сообщающимся резер­вуаром (10). Таблетки, покрываемые оболочкой, за­гружают в специальное приспособление (2), откуда они свободно попадают в перфорированный прием­ник (8), где поддерживается заданный уровень по­крывающего раствора, поступающего из резервуа-

193

7—.9-12

pa (10) в ванну (9). Под действием центробежной силы таблетки после погружения в раствор вместе с жидкостью поднимаются по наклонным стенкам при­емника и выбрасываются из него. Между корпусом и ванной происходит подсушка таблеток в потоке теплоносителя.

Пленочные покрытия являются наиболее перспек­тивными. Они незначительно (на 3—5%) увеличи­вают массу таблеток, более выгодны экономически, позволяют получить качественную продукцию, улуч­шают санитарно-гигиенические условия производства. Отечественная промышленность выпускает таблетки с пленочной оболочкой (ПАСК-натрий, кислота глюта-миновая, антибиотики тетрациклинового ряда и др.).