9.3. Наполнители и основные группы

ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ

ДЛЯ ТАБЛЕТИРОВАНИЯ

Наполнители (разбавители) — это вещества, ис­пользуемые для придания таблетке определенной мас­сы в тех случаях, когда лекарственное вещество вхо­дит в ее состав в небольшой дозировке (обычно 0,01 — 0,001 г). В качестве наполнителей применяют саха­розу, лактозу, глюкозу, натрия хлорид, глицин, каль­ция гидрофосфат, крахмал, магния карбонат основной, кальция сульфат и некоторые другие вещества. На­полнители, обладающие хорошей сыпучестью и прес-суемостью, используются для прямого прессования. Они не являются инертными формообразователями, а в значительной степени определяют скорость высво­бождения, скорость и полноту всасывания лекарст­венного вещества, а также его стабильность, поэто­му их выбор в каждом конкретном случае должен быть научно обоснован.

Вспомогательные вещества придают таблетируемой массе необходимые технологические свойства, хоро­шую дозируемость и прессуемость и обеспечивают по­лучение таблеток требуемого качества. Ассортимент и основные нормы вспомогательных веществ опре­делены ГФ XI, общая и частные статьи на «Таблет­ки». Количество некоторых вспомогательных веществ регламентируется определенными пределами. Так, кис­лота стеариновая, кальция и магния стеараты, твин-80 не должны превышать 1 %, тальк 3 %, аэросил 10 % от массы таблетки, за исключением отдельных случаев, указанных в частных статьях.

Все вспомогательные вещества, используемые в производстве таблеток, в зависимости от назначения подразделяются на следующие группы: разрыхлители связывающие, вещества, способствующие скольжению, красители. Однако приведенное деление условно, так как некоторые вспомогательные вещества одновремен­но обладают несколькими характерными свойствами, вследствие чего их можно отнести к разным группам.

136

Разрыхлители вводят в состав таблетируемых масс с целью обеспечения их быстрого механического раз­рушения в жидкой среде (воде или желудочном соке), что необходимо для высвобождения и последующего всасывания лекарственного вещества. По механизму действия их можно подразделить на следующие груп­пы: вещества, разрывающие таблетку после набухания при контакте с жидкостью; улучшающие смачивае­мость и водопроницаемость таблетки и способствую­щие ее распадению и растворению; обеспечивающие разрушение таблетки в жидкой среде в результате газообразования.

К веществам, обладающим способностью к набу­ханию в жидкой среде, относятся кислота альгино-вая (полисахарид^из бурых морских водорослей) -й~ёё ТГатриевая"^ соль, амилопектин, ультраамилопектин, метзшелщолоза (МТЗУГ~н1ггриевая соль карбоксиме-

микрокристаллическая цел-

люлоза, агар-агар (полисахарид~из~б"агряных морских водорослей), трагакант, поливинилпирролидон (ПВП).

ПВП оказывает своеобразное действие на свойства • таблеток. С увеличением его содержания в таблетках от 0,5 до 1,2 % возрастает их прочность, несколько |м. ухудшается распадаемость, однако скорость высво- Л бождения лекарственного вещества увеличивается. Ь

Неионогенные поверхностно-активные вещества _|)( (твины) улучшают смачиваемость таблетки и спо- j собствуют образованию в ней гидрофильных пор, по которым вода или пищеварительные соки проникают внутрь таблетки. Твин-80 обладает резко выражен­ной гидрофильностью и добавленный в небольшом количестве (0,2 % от общей массы таблетки) приводит к уменьшению времени распадаемости и ускорению всасывания некоторых лекарственных веществ.

К этой же группе разрыхляющих веществ относят крахмал, действие которого обусловлено не столько набуханием зерен (в воде при температуре 37°С оно составляет всего 5—10%), сколько увеличением по­ристости таблеток и созданием условий для проник­новения в них жидкости. При сравнении различных крахмалов показано, что наилучшим»разрыхляющим действием обладает крахмал рисовый.

Газообразующие вещества: смесь кислоты лимон­ной или винной с натрия гидрокарбонатом; кислоты лимонной с кальция карбонатом — применяются в основ-

137

Таблица 9.1. Связывающие вещества, их концентрация и применяемый растворитель

Вещество	Концентрация	Растворитель
	от общего
	состава, %
Желатин	1—4	Вода
Сахар	2—20	»
Крахмал	1—4	»
Натрия альгинат	3—5	»
МЦ	1—4	»
Na КМЦ	j ^	»
Этил целлюлоза	0,5—2	Этанол
Оксипропил метил целлю-
лоза	1—4	Вода, этанол — вода
		хлороформ, метиленхло-
		рид — этанол
ПВП	2—5	Вода, этанол

ном при получении «шипучих» таблеток. При проник­новении воды или пищеварительных соков в массу таблетки, содержащей смесь указанных веществ, про­исходит реакция взаимодействия компонентов смеси, сопровождающаяся выделением углерода диоксида. В результате таблетка подвергается механическому разрушению.

J , Связывающие вещества вводятся в сухом виде или в гранулирующем растворе в состав масс для табле-тирования при гранулировании для обеспечения проч­ности гранул и таблеток.

1ри сухом гранулировании иногда добавляют не­большое количество связывающих веществ, например целлюлозу или полиэтиленгликоль.

При влажном гранулировании существует поло­жение: если требуется добавить небольшое количе­ство увлажнителя, то связывающее вещество вводят в смесь в сухом виде, если количество увлажнителя большое, то связывающее вводят в виде раствора. Растворимость связывающего вещества также ока­зывает влияние на выбор способа его введения, так как гранулирующий раствор должен быть достаточно жидким, чтобы равномерно распределиться в массе. В качестве связывающих веществ применяют чистые растворители (вода, этанол), поскольку они частично растворяют таблетируемый материал; природные ка­меди (акация, трагакант), желатин, сахар (в виде сиропов с концентрацией 50—67% по массе), крах­мальный клейстер, производные целлюлозы, кислоту

138

альгиновую и альгинаты. Наиболее часто применяе­мые связывающие вещества представлены в табл. 9.1.

В результате исследовательской работы, проведен­ной профессором Е. Е. Борзуновым по вопросам при­менения связывающих веществ, показано, что их ко­личество зависит от величины удельной поверхности и гидрофильности порошкообразных материалов. Свя­зывающие вещества распределены на три группы для получения модельных таблеток с механической проч­ностью (разрушающим усилием) 1—4 кг, 4—7 и бо­лее 7 кг.

В ряде исследований отмечено, что с увеличением концентрации раствора связывающих веществ ухуд­шается распадаемость таблеток и скорость высвобож­дения лекарственного вещества. Так, с ростом кон­центрации раствора желатина от 0,5 до 4 %_.при гра­нуляции крахмально-лактозной смеси возрастае-г-проч-ность и время распадаемости таблеток. Увеличение количества таких связывающих веществ, как крах­мальный клейстер, Na КМЦ, полиэтиленоксид и же­латин, ухудшает, а увеличение количества ПВП улуч­шает высвобождение лекарственного вещества в опы­тах in vitro. Хорошими связывающими свойствами обладает натрия альгинат, причем при увеличении его концентрации в растворе для гранулирования и дав­ления прессования время распадаемости таблеток не возрастает. Следовательно, для каждого таблетируе-мого материала целесообразно подбирать оптималь­ный количественный и качественный состав связыва­ющих веществ, чтобы, получив наилучшие механи­ческие свойства гранулята и таблеток, обеспечить в то же время требуемую их распадаемость и скорость высвобождения лекарственного вещества. if Вещества, способствующие скольжению (скользя­щие). При прессовании таблетируемых масс возни­кают проблемы улучшения их текучести, предотвра­щения налипания на пуансоны и стенки отверстия матрицы и обеспечения выталкивания таблетки из нее. Вещества, влияющие на эти процессы, называют скользящими. Они играют большую роль в процессе прессования и влияют на снижение межчастичного и внешнего трения, улучшают однородность механиче­ских и физических свойств в объеме прессования, уменьшают брак таблеток по сколам и расслоениям. Вещества, способствующие скольжению,по активности

139

Таблица 9.2. Характеристика свойств скользящих веществ

С в о й ст u а

Вещество

обеспечн

вающие

скольжение

смазы­вающие

препят­ствующие прилипанию

Кальция и магния стеарат Кислота стеариновая Т ал ь к Крахмал Полиэтиленоксид-4000

П р и меча н не. О — не оказывает активности; -f- — оказывает активность.

делят на три условные группьи-абеспечивающир сколь­жение, смазывающие и препятствующие_-г1Г2ил^ш^_;т<цо. Они обеспечивают равномерное истечение таблетируе-мых масс из бункера в матрицу, что гарантирует точ­ность и постоянство дозировки лекарственного веще­ства. Непосредственным следствием хорошей текуче­сти материала является бесперебойная работа табле­точной машины и высокое качество таблеток. Смазы­вающие ^вещества способствуют облегченному вытал_: киванию та"блё"ТШГ~й"з" матрицы, предотвращая обра-зова'нйё" царапин на "их гранях. Противоприлипающие вещества предотвращают налипание массы на стенки пуансонов и матриц, а также слипание частичек друг с другом.

Большинство скользящих веществ выполняют не­сколько функций. Характеристика свойств некоторых из них, наиболее часто применяемых, приведена в

табл. 9.2.

Данные таблицы являются обобщенными, так как в зависимости от свойств таблетируемых масс актив­ность скользящих веществ может проявляться по-раз­ному. Например, минеральные масла, являясь пре­красными смазывающими веществами, не улучшают, а ухудшают текучесть. Поэтому иногда приходится сочетать несколько скользящих веществ.

Отмечена еще одна функция, которую выполняют скользящие вещества. Это снятие электростатического заряда с частичек порошка или гранулята, что также улучшает их сыпучесть. Для этой цели используют тальк, стеараты, аэросил.

Эти вещества целесообразно вводить в состав таб-

140

Vv-

летируемых масс в высокодисперсном состояьли. Тальк и стеараты обычно добавляют в пределах до 1 % массы таблетки. Измельчение частиц компонен­тов с небольшими концентрациями приводит к рав­номерности смешивания и повышению эффективности действия, которое проявляется на поверхности частиц. Чем больше степень измельчения, тем большую по­верхность таблетируемой массы при одинаковом ко­личестве они могут покрыть.

Показано, что таблетки, изготовленные из грану­лята, опудренного тальком дисперсностью 10 мкм, обладают лучшим товарным видом. Снижение коли­чества высокодисперсного талька до '/з по сравнению с указанным в регламенте не влияло на прессуемость.

В ряде случаев скользящие вещества могут всту­пать во взаимодействие с некоторыми лекарственными веществами. Кислота стеариновая, например, реаги­рует с кислотой ацетилсалициловой, ПЭО-4000 об­разует комплексное соединение с фенобарбиталом и препятствует его всасыванию в организме. Вот по­чему при выборе скользящих, как впрочем и всех дру­гих вспомогательных веществ, особое внимание обра­щается на их совместимость с лекарственными ве­ществами.

Гидрофобные скользящие вещества (тальк, стеа­раты, углеводороды и др.) затрудняют проникнове­ние пищеварительных жидкостей в пористую струк­туру таблетки, что ухудшает ее распадаемость. Для таблеток непролонгированного действия это нежела­тельно, так как при терапевтической дозировке лекар­ственных веществ медленное высвобождение послед­них не обеспечит терапевтическую концентрацию их в крови. Поэтому снижение содержания скользящих веществ за счет повышения их дисперсности позво­ляет улучшить качество готовой продукции. С" Красители добавляют в состав таблеток для улуч­шения внешнего вида. Кроме того, они служат для обозначения терапевтической группы лекарственных веществ, например снотворных, ядовитых (ртути ди-хлорид). С этой целью используют красители: индиго (синего цвета), тартразин (желтый), кислотный крас­ный 2С, тропеолин 00, эозин (для окраски таб­леток ртути дихлорида). Иногда применяют смесь индиго и тартразина, которая имеет зеленый цвет. Из пигментных красителей используют белый пиг-

141

IIP'

_мент __ титана диоксид. Перспективными являются природные красители: хлорофил, каратиноиды, окра­шенные жиросахара (руберозум, флаворозум, церу-лезум).