Глава 2

ВВЕДЕНИЕ В БИОФАРМАЦИЮ

Для научной и практической медицины и фармации второй половины XX столетия характерны возрастаю­щая роль лекарственного лечения в комплексе лечеб­ных мероприятий, значительное расширение ассорти­мента препаратов, использование лекарственных пре­паратов с сильным фармакологическим эффектом, а также выявление многих нежелательных и часто весьма опасных сторон их действия. Это нашло отра­жение не только в более глубоком и тщательном изу­чении возможных механизмов действия современных препаратов, но и в открытии и исследовании физико-химических закономерностей, влияющих на фармако­логическое действие .лекарственных препаратов, а в конечном счете и на их терапевтический эффект, что и явилось теоретической основой фармации — био­фармации.

Биофармация сложилась как самостоятельное на­правление фармацевтической науки в начале 60-х го­дов. Однако возникновение биофармации подготовле­но всем ходом поступательного развития фармации, фармакологии, химии, биологии, научной и практиче-

16

ской медицины и других дисциплин Толчком к воз­никновению биофармации послужили полученные в эксперименте на животных данные о значительном различии в биологической активности лекарственных препаратов в зависимости от применяемой технологии, используемых вспомогательных веществ, их физиче­ского состояния.

При назначении в одной из клиник США таблеток бисгидрооксикумарина — антикоагулянта, широко ис­пользуемого в качестве препарата, действующего спе­цифически на процессы свертывания крови, приобре­тенного от двух различных фармацевтических фирм, сделанного в виде таблеток, содержащих одинаковые дозы, неожиданно было обнаружено, что таблетки одной фирмы оказались в 2 раза активнее таблеток из другой фирмы. Химическим анализом не обнаруже­но никаких отклонений в содержании бисгидрооксику­марина в таблетках обеих фирм. Это был первый слу­чай (получивший широкую огласку) точно установ­ленной терапевтической неадекватности, неэквивалент­ности препаратов, содержащих одинаковые дозы одно­го и того же действующего вещества, но изготовлен­ных разными предприятиями. Подобное явление обна­ружено у многих антибиотиков (тетрациклинов, лево-мицетина, эритромицина), стероидных гормонов, суль­фаниламидов и др.

Для специалистов, занимающихся производством и анализом лекарственных препаратов, это явление было неожиданным Все препараты соответствовали требованиям фармакопеи, и потому, согласно обще­принятой концепции, должны были быть полностью равноценными. Наступил своего рода кризис доверия к тем оценочным тестам, которые были разработаны в соответствии с общепринятым положением — дей­ствие препарата определяется исключительно фарма­кологической активностью лекарственного вещества, обусловленной его химической структурой и дозой.

Фармация долгое время была оторвана от клиники, а поэтому унаследовала от разных эпох товароведче­ский подход к характеристике лекарственных препа­ратов как продукту, обладающему определенной мас­сой, цветом, внешним видом, в лучшем случае количе­ственным содержанием действующего вещества, и ока-.залась не в состоянии объяснить феномен их терапев­тической неадекватности. Объяснение этому, как и

17

многим другим проблемам современного лекарство­ведения, дала новая отрасль фармации, медицины, биологии — биофармация, знаменующая рождение биологического этапа фармации.

Биофармацию можно определить как науку, изу­чающую биологическое действие лекарственных пре­паратов в зависимости от их физико-химических свойств, лекарственной формы, технологии приготов­ления. Впервые основные положения биофармации сформулированы в работах J. Wagnera. В нашей стра­не первые работы по биофарм^ции опубликованы проф. П. Л. Сеновым, А. И. Тенцовой, И. С. Ажгихи-ным.

При выведении теоретических основ биофармации исходят из необходимости познания и изучения био­логических реакций, происходящих в организме, как при введении лекарственных препаратов, так и при об­разовании их метаболитов.

Отправным пунктом биофармации является при­знание биологического значения фармацевтических процессов, протекающих при получении препаратов, и рассмотрение их в качестве сложных физико-хими­ческих систем, способных вступать в определенные взаимодействия с биологическими системами. Биофар­мация ни в коей мере не подменяет собой фармако­логию. Она не изучает механизм действия биологиче­ски активного вещества, точки его приложения. Био­фармация как бы прини-мает от фармакологии лекар­ственные вещества с установленным спектром дейст­вия, точками их приложения. Но это биологически активное вещество еще не пригодно для применения. Фармация призвана создавать особый продукт — ле­карственный препарат в определенной лекарственной форме, удобной для приема, хранения, транспортиров­ки. Для этого лекарственные вещества измельчают, растворяют, смешивают, придают им различные ле­карственные формы, используя разнообразные вспомо­гательные вещества, применяя многочисленные меха­нические приемы, машины, аппараты и т. д. При этом одни стороны биологического действия могут быть усилены, другие ослаблены, или вообще активность препарата сведена на нет. Изучение этих изменений, процессов, факторов, влияющих на терапевтическую эффективность лекарственных препаратов, и составля­ет главную задачу биофармации. А на основе получен-

18

пых результатов биофармация призвана создавать рациональные, терапевтически адекватные препараты с минимумом побочных эффектов. В настоящее время можно выделить несколько направлений биофарма­цевтических исследований: изучение роли фармацев­тических факторов, условий всасывания, транспорта, биотрансформации, распределения и выделения лекар­ственных веществ, биологической доступности препа­ратов и методов ее определения; разработка методов определения лекарственных веществ (или их активных метаболитов) в биологических жидкостях, как объек­тивных показателей действительной эффективности лекарственных средств; изучение фармакинетики пре­паратов и зависимости между содержанием действую­щего вещества в крови или других жидкостях или орга­нах и выраженностью клинического эффекта. Послед­нее направление развивается в рамках нескольких дисциплин: биофармации, клинической фармакологии, фармакологии.

Приведенный перечень далеко не исчерпывает об­ласть биофармацевтического поиска, хотя он отражает широкий спектр интересов биофармации.

Особое значение для биофармации представляет изучение фармацевтических факторов.

2.1. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ

Термин «фармацевтические факторы» получил рас­пространение в последние десятилетия в связи с кли­ническим подтверждением экспериментальных данных о существенной зависимости эффективности препара­тов от методов их получени-я.

Понятие «фармацевтические факторы» распростра­няется не на все процессы, имеющие место при изго­товлении лекарственных препаратов, а только на те, для которых установлено определенное их влияние на терапевтическую активность лекарственных веществ. В настоящее время все разнообразие таких факторов сводят к 5 группам:

1. химическая модификация препарата (соль, кислота, наличие эфирных связей, комплексные соеди­ нения) ;

2. физико-химическое состояние лекарственного вещества (форма кристалла, размеры частиц, наличие или отсутствие заряда на их поверхности и т. д.);

19

3. вспомогательные вещества, их природа, коли­ чество;

4. вид лекарственной формы и пути введения,

5) фармацевтическая технология. Исследование влияния химической модификации

препарата показало, что кинетика высвобождения и всасывания во многом обусловлена характером лекар ственного вещества.

Физико-химическое состояние лекарственного ве­щества оказывает значительное влияние на его биоло гическую активность. Известна способность химиче­ских соединений иметь различную структуру, характе­ризующуюся в каждом конкретном случае специфиче­ской совокупностью свойств. Характер растворителя, скорость кристаллизации, температура процесса, при­меси, величина давления и другие переменные суще ственно влияют как на геометрическую форму обра­зующихся кристаллов, так и на их состав.

Накоплено достаточное количество эксперимен­тального материала о зависимости структуры веществ и их биологической доступности. Наиболее изучены полиморфные превращения для сульфаниламидов, стероидов, барбитуратов и антибиотиков. Считают, например, что 30—60 % сульфаниламидов, 70 % бар­битуратов полиморфны, '/з всех органических соеди­нений имеет по крайней мере две кристаллические формы. При исследовании зависимости всасывания хлорамфеникола пальматата установлены 4 полиморф­ные формы: А, В, С и аморфная, из них наиболее ак­тивна форма В. При назначении таблеток, содержа­щих смеси форм А и В, в плазме крови хлорамфени­кола было тем больше, чем меньше количество фор­мы А. Через 2 ч после назначения смесей полиморф­ных форм хлорамфеникола (пик концентрации насту­пает именно за этот период) только форма В обеспе­чивала надежную и самую высокую его концентра­цию.

Биофармация всегда уделяла серьезное внимание степени дисперсности лекарственных веществ, исходя из общеизвестного положения об ускорении их всасы­вания с уменьшением размера частиц ингредиентов Многочисленными исследованиями установлены точ ные количественные характеристики зависимости меж­ду скоростью и полнотой всасывания лекарственных веществ, их концентрацией и размером частиц.

20

Если для получения та'леток использован гризео-фульвин с размером частиц 5 мкм и менее, то такой препарат в 2—3 раза эффективней обычного (размер частиц около 100 мкм). Через 3 ч после приема по­рошка альдактона со степенью измельчения до 30— 50 мкм в крови его определялось в 2 раза меньше, чем после приема микронизированного порошка. И та­ких примеров много.

Ни один фармацевтический фактор не оказывает столь сложного и значительного влияния на действу ющие вещества, как вспомогательные вещества, их природа, количество. И дело не только в том, что вспо­могательные вещества присутствуют почти в каждом препарате. Являясь своеобразной матрицей активных веществ, постоянно контактируя с ними, вспомога­тельные вещества сами обладают определенными фи­зико-химическими свойствами, которые в различных условиях могут проявляться по-разному и во всех слу­чаях применения так или иначе воздействуют на сис­тему: лекарственное вещество — организм.

Биофармация показала полнейшую несостоятель­ность эмпирического отношения к вспомогательным веществам, унаследованного фармацией от далекого прошлого. До самого недавнего времени во вспомо­гательных веществах видели только индифферентные формообразователи, значение которых сводилось к приданию соответствующей формы и объема лекар­ственного вещества с целью удобства его приема, транспортировки, хранения. Однако открытия послед­них десятилетий привели к осознанию биологической роли вспомогательных веществ. Они могут усиливать, снижать действие лекарственных веществ или изме­нять его характер под влиянием различных причин (комплексообразование, молекулярные реакции, интер­ференция и др.).

Применение тонких высокочувствительных методов анализа препаратов (газо-жидкостный, жидкостно-жидкостный, тонкослойная хроматография, ядерно-магнитный резонанс, рентгеноструктурный анализ, спектрофотометрия) позволило установить самые ин­тимные взаимоотношения лекарственных и вспомога­тельных веществ. Такие обычно применяющиеся вспо­могательные вещества, как желатин, крахмалы, поли-этиленоксиды, производные целлюлозы, неионактивные ПАВ, способны вступать в реакции взаимодействия

21

(в частности, комплексообразования) с лекарственны­ми веществами самой различной природы, образуя соединения, характеризующиеся иными, чем исходные вещества, свойствами. Например, при назначении ам­фетамина в виде таблеток, драже, гранул, суспензий, сиропов, включающих в качестве вспомогательного вещества карбоксиметилцеллюлозу, препарат прак­тически не всасывается и не обеспечивает соответ­ствующий фармакотерапевтический эффект Анало­гичное явление имеет место при использовании в ка­честве вспомогательного вещества (склеивающего, скользящего, загустителя) полиэтиленгликоля-4000 (ПЭО-4000) Многим лекарственным веществам, в частности фенобарбиталу, ПЭО-4000 обеспечивает лишь весьма слабую способность к растворению и вса­сыванию. Магния стеарат и кислота стеариновая за­медляют скорость растворения кислоты салициловой из таблеток, в то время как натрия лаурилсульфат ускоряет ее. Многие вспомогательные вещества раз­лагают кислоту ацетилсалициловую с выделением кислоты салициловой, которая оказывает сильное раз­дражающее действие на слизистую оболочку желудка. Следует подчеркнуть, что применение любого вспомо­гательного вещества — это индивидуальный случай и он требует проведения специальных исследований по выяснению влияния не только и не столько на тех­нологические характеристики препарата, сколько на процессы всасывания и элиминации лекарственных веществ. Раскрыть всю гамму фармакологических свойств препарата, обеспечить оптимальное действие лекарственного вещества — такому требованию долж ны отвечать вспомогательные вещества.

Важным для прикладной и теоретической фарма­ции вопросом является современная трактовка лекар­ственной формы, поскольку она является практиче­ски единственным фармацевтическим фактором, с ко­торым врач сталкивается в своей повседневной рабо­те. Однако до последнего времени лекарственная фор­ма не представляла специального клинического инте­реса, поскольку эффективность препарата связывалась только с наличием в нем действующего ингредиента и его дозой. С развитием аналитических методов конт­роля препаратов и особенно определения действую­щих веществ в биологических жидкостях получены данные, указывающие на зависимость скорости всасы-22

вания лекарственных веществ, их концентрации в био­жидкостях, характера распределения в тканях и орга­нах, а также биотрансформации от вида лекарствен­ной формы и пути ее введения. Это влияние настолько существенно, что биофармация подчеркивает необхо­димость его определения в каждом конкретном случае.

Следует особо подчеркнуть, что само понимание лекарственной формы в биофармации претерпело ко­ренные изменения. Существовавшее до последнего времени представление о ней носило в значительной мере формальный характер. Лекарственная форма рассматривалась в основном с точки зрения ее соот­ветствия чисто технологическим требованиям, т. е. как более или менее удобная для применения и обладаю­щая соответствующими свойствами: массой, размером, консистенцией, видом поверхности. Такое обедненное представление не соответствует реальному значению и не раскрывает ее внутреннего смысла.

Биофармация утверждает: лекарственная форма всей совокупностью свойств (а не только активным веществом) воздействует на патологический процесс в организме и может считаться важной структурной единицей фармакотерапии. Это по существу означает качественно новую трактовку лекарственной формы, а следовательно, и новый подход к ее оценке. Выделяя лекарственную форму в особый фактор, биофармация подчеркивает сложный, реализуемый через различные механизмы характер этого взаимодействия, учет кото­рого позволяет значительно повысить эффективность препаратов и уменьшить возможные и нежелательные их действия.

Фармацевтическая технология во многом обуслов­ливает качество препарата, в том числе и его терапев­тическую эффективность. В то же время именно в про­изводственных процессах сосредоточены всевозможные явления, которые приводят к появлению терапевтиче­ски неадекватных препаратов.

Самая распространенная лекарственная форма — таблетки. При их изготовлении применяются различ­ные технологические приемы, вспомогательные веще­ства и аппараты, которые могут вызывать изменения биологической активности препарата. Распространен­ной стадией технологического процесса является влажная грануляция с последующей сушкой, при ко­торой наблюдаются изменения поверхностных и дезин-

23

тегрирующих свойств таблеток: дисперсности, проч­ности, растворения. При влажной грануляции часто имеют место деструктивные процессы типа гидролиза, окисления, изомерии Так, при таблетировании кис лоты ацетилсалициловой при использовании влажной грануляции происходит ее разложение с выделением кислоты салициловой Влажная грануляция приводит к деструкции алкалоидов раувольфии, многих анти­биотиков, часто имеет место «цементация» таблеток (анальгин, амидопирин)

Величина давления, создаваемого при изготовле­нии таблеток, определяет не только физико-химиче­ские свойства последних, например прочность, но и способность их распадаться и высвобождать лекар­ственные вещества.

Таким образом, в каждом случае изготовления препарата должны быть подобраны фармацевтические факторы с учетом всестороннего их влияния на актив­ность и побочные реакции лекарственного средства Следует применять только те вещества, те технологи­ческие процессы, создавать те лекарственные формы, которые будут обеспечивать получение терапевтиче­ски адекватных препаратов с требуемой активностью.