Глава 38.

ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ СРЕДСТВА

Противогрибковыми средствами называют лекарственные вещества, которые применяются для лечения микозов — заболеваний, вызываемых патогенными или условно-патогенными грибами.

Все грибковые заболевания можно разделить на 3 группы (табл. 38.1).

Таблица 38.1. Классификация противогрибковых средств по клиническому применению

Системные микозы	Дерматомикозы	Кандидамикозы
Амфотерацин В	Гризеофульвин	Нистатин
Миконазол	Тербинафин	Леворин
Кетоконазол	Клотримазол	Амфотерицин В
Флуконазол	Миконазол	Флуконазол
Интраконазол	Эконазол	Клотримазол
	Кетаконазол

Первую группу составляют системные (глубокие) микозы, при которых поражаются внутренние органы и центральная нервная система. К таким микозам относят кокцидиоидомикоз, криптококкоз, гистоплазмоз, бластомикоз и др.

Ко второй группе относятся поверхностные микозы (дерматомикозы) - грибковые поражения кожи, ногтей, волос, вызванные дерматофитами. К дерматомикозам относятся трихофития, микроспория, эпидермофития и др.

Третью группу составляют кандидамикозы. Возбудителем кандидамикозов обычно является Candida albicans. Чаще всего он поражает слизистые оболони пищеварительного тракта, бронхов, половых органов. В редких случаях прии выраженном иммунодефиците может возникнуть грибковая септицемия.

Для лечения грибковых заболеваний используют антибиотики и синтетические средства.

Классификация противогрибковых средств по происхождению и химичес структуре

1. Антибиотики

• Полиеновые антибиотики: Амфотерицин В, нистатин, леворин

• Гризеофульвин.

2. Синтетические средства

• Производные имидазола: кетоконазол (Низорал), клотримазол (Канестен), миконазол, эконазол (Певарил)

• Производные триазола: флуконазол (Дифлюкан), итраконазол (Орунгал)

• Производные N-метилнафталина: тербинафин (Ламизил)

• Производные ундециленовой кислоты: ундецин, цинкундан, микосептин

• Бис-четвертичные аммониевые соли: деквалинил (Декамин).

ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ АНТИБИОТИКИ

Полиеновые антибиотики — вещества сложного химического строения, содержашие полиненасыщенное макроциклическое лактонное кольцо.

Полиеновые антибиотики связываются с эргостеролом — основным компонентом оболочки грибов, в результате чего в оболочке образуются гидрофильные поры, через которые из клетки выходят ионы и низкомолекулярные вещества, что приводит к гибели клетки (фунгицидное действие). Поскольку в биомембранах макроорганизма эргостерол отсутствует, полиеновые антибиотики не обладают специфической токсичностью для человека.

Амфотерицин В — антибиотик, продуцируемый лучистыми грибами. Обладает широким спектром противогрибковой активности. Применяется по жизненным показаниям при тяжелых формах системных микозов. Амфотерицин В не всасывается в желудочно-кишечном тракте, поэтому его применяют парентерально. Амфотерицин В проникает во многие органы и ткани, но плохо проходит через ГЭБ. Выделяется из организма почками. t_1/2 составляет 24—48 ч, но при систематическом применении может возрастать до 15 дней вследствие кумуляции в тканях. Препарат вводится внутривенно капельно в течение 4-6 ч.

Амфотерицин В очень токсичен и вызывает многочисленные нежелательные побочные эффекты: нефротоксичность (гипокалиемия, гипомагниемия), нейротоксичность (парезы, тремор, судороги), гематотоксичность (анемия), лихорадка, артериальная гипотония, аллергические реакции, диспептические расстройства, местнораздражающее действие (флебиты). При заболеваниях печени и почек препарат противопоказан.

Нистатин и леворин наиболее активно действуют на дрожжеподобные грибы рода Сапdida. Применяются внутрь. Препараты практически не всасываются в желудочно-кишечном тракте и оказывают местное действие. Применяются для лечения кандидомикозов слизистых оболочек рта, влагалища, кишечника. С профилактической целью препараты назначаются для предупреждения развития кандидоза при длительном применении антибиотиков широкого спектра действия. При приеме препаратов могут наблюдаться диспепсические расстройства и повышение температуры тела.

Гризеофульвин — антибиотик, продуцируемый Репісilliит griseofиlvuт. По химическому строению отличается от полиеновых антибиотиков. Гризеофульвин обладает узким спектром активности (грибы-дерматофиты) и эффективен только при дерматомикозах. Препарат нарушает процесс деления грибковых клеток, т.е. оказывает фунгистатическое действие. Гризеофульвин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, особенно при приеме с жирной пищей, и накапливается в кератинсодержащих тканях (кожа, ногти, волосы). Препарат не убивает внедрившиеся в кератин грибы, а предотвращает инфицирование вновь образующегося кератина. Вновь образуемый во время лечения кератин содержит гризеофульвин и поэтому устойчив к грибковой инвазии. Таким образом, выздоровление наступает при полной замене инфицированного кератина. Применяется гризеофульвин при поражениях стоп, кистей, кожи головы, волос и ногтей. При инфекциях кожи и волос лечение проводят в течение 2—6 нед, ногтей - 6-12 мес. При приеме препарата возможны следующие побочные эффекты: диспептические расстройства, нейротоксичность (головокружение, головная боль), нарушение функций печени, аллергические реакции. Препарат нельзя назначать при тяжелых поражениях печени, беременности, системной красной волчанке.

СИНТЕТИЧЕСКИЕ ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ СРЕДСТВА

Механизм действия азолов (производные имидазола и триазола) и тербифина связан с нарушением образования эргостерина в грибковой клетке. Эти препараты ингибируют ключевые ферменты биосинтеза эргостерина (рис. 38.1).

Подавление синтеза эргостерина приводит к нарушению образования клеточной мембраны и подавлению репликации грибов. Тип действия этих препаратов зависит от концентрации: в малых дозах - преимущественно фунгистатическое действие, в больших — фунгицидное.

Рис. 38.1. Механизм противогрибкового действия азолов и тербинафина

Производные имидазола и триазола являются противогрибковыми средствами широкого спектра действия. Резистентность грибов к этой группе встречаеся редко. Данная группа представлена препаратами для местного и системного применения.

Кетоконазол — противогрибковый препарат, эффективный при поверхностных и системных микозах. Хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, проникает во многие органы и ткани, через ГЭБ практически не проходит. Метаболизируется в печени, выделяется преимущественно через желудочно-кишечный тракт. Препарат характеризуется значительной токсичностью. Оказывает нейротоксическое действие, вызывает поражение печени, нарушает биосинтез стероидных гормонов, что проявляется гинекомастией, импотенцией (антиандрогенное действие).

Клотримазол и эконазол применяются местно при дерматомикозах.

Миконазол применяется местно при грибковых инфекциях кожи и слизистых оболочек, внутрь и внутривенно при системных микозах. При приеме препарата возможны диспептические явления и аллергические сыпи.

Флуконазол — противогрибковый препарат из группы производных триазола; содержит 2 атома фтора. Применяется при системных микозах. Назначают флуконазол внутрь и внутривенно. При приеме внутрь препарат хорошо всасывается. Биодоступность составляет 90%. С белками плазмы крови связывается незначительно (11 — 12%). Хорошо проникает во все биологические жидкости в организме. Выводится почками преимущественно в неизмененном виде. При применении препарата возможны тошнота, рвота, диспепсия, аллергические реакции.

Итраконазол эффективен при системных микозах. Применяется внутрь. Побочные эффекты: диспептические явления, нарушение функции печени (при длительном применении), аллергические реакции, головная боль, головокружение.

Тербинафин — представитель нового класса противогрибковых препаратов — ингибиторов скваленэпоксидазы. Подавление активности скваленэпоксидазы приводит к дефициту эргостерола в грибковой клетке, что приводит к торможению репликации грибов. Кроме того, происходит внутриклеточное накопление сквалена, приводящее к гибели грибковой клетки (фунгицидное действие).

Тербинафин — противогрибковое средство для лечения дерматомикозов. Накапливается в коже, подкожной жировой ткани, ногтевых пластинках. Метаболизируется в печени. Показания к применению тербинафина: трихофития, микроспория, онихомикозы (грибковые поражения ногтей), а также отрубевидный (разноцветный) лишай. Применяют препарат внутрь (в виде таблеток) и местно (в виде крема). При введении внутрь возможны: потеря аппетита, тошнота, боли в животе, диарея, кожные реакции в виде сыпи; при применении крема — гиперемия, зуд, ощущение жжения, аллергические реакции.

Местно при лечении грибковых заболеваний кожи используют также препараты ундециленовой кислоты и ее солей (мази «Цинкундан», «Ундецин», микосептин).

При лечении кандидамикозов местно применяют бис-четвертичное аммониевое соединение — деквалинил, оказывающее антибактериальное и фунгицидное действие. Назначают деквалинил в виде 0,5% и 1% мази при лечении грибковых заболеваний кожи, а также в виде карамели (каждая карамель содержит 0,15 мг препарата) при воспалительных заболеваниях полости рта и кандидозном стоматите. Переносится препарат хорошо.

Взаимодействие противогрибковых средств с другими лекарственными сред­ствами

Противогрибковые средства	Взаимодействующий препарат (группа препаратов)	Результат взаимодействия
Амфотерицин В	Глюкокортикостероиды Аминогликозиды Цитостатики	Усиление нефротоксическогодействия
Гризеофульвин	Антикоагулянты непрямого действия Пероральные контрацептивы Пероральные гипогликемичес-кие средства Метилксантины	Ускорение метаболизма взаимодействующих препаратов
Кетоконазол	Антациды, холиноблокаторы, Н2-блокаторы	Уменыление всасывания кетоконазола
	Глюкокортикостероиды Антикоагулянты непрямого действия	Повышение концентрации взаимо-действующих препаратов в плазме крови
	Терфенадин, Астемизол	Риск развития аритмий
Флуконазол	Антикоагулянты непрямого действия, Фенитоин, Цикло-спорин, Метилксантины	Повышение концентрации взаимодей-ствующих препаратов в плазме крови
	Рифампицин	Ускорение метаболизма флуконазола
Тербинафин	Рифампицин	Ускорение метаболизма тербинафина
	Циметидин	Замедление метаболизма тербина-фина

Основные препараты

Международное непатентован- ное название	Патентованные (торговые) названия	Формы выпуска	Информация для пациента
1	2	3	4
Амфотерицин В (Атрһоіегісіnum В)	Амфостат Фунгизон	Порошок во флаконах по 50 000 ЕД; мазь в тубах по 15 и 30 г	Применяется в условиях стационара
Гризеофульвин (Сгіseofulvinum)	Фульцин	Таблетки по 0,125 г; суспензия по 100 мл в банках из стекло-массы; линимент 2,5%	Таблетки принимать после еды и запивать одной столовой ложкой подсолнечного масла
Нистатин (Nystatinum)	Фунгистатин	Таблетки, свечи и ва-гинальные суппозито-рии, мазь	Таблетки принимать 3—4 раза в день, не разжевывать. Не прини-мать двойных доз. Мазь наносить тонким слоем на пораженные поверхности 2 раза в сутки
Кетоконазол (Кеtосоnаzоlum)	Низорал	Таблетки по 200 мг в упаковке по 20-30- 60 шт.	Внутрь по 200 мг один раз в день во время еды
Клотримазол (Clotrimazolum)	Канестен	1% крем в тубах по 20 г; 1% раствор во флаконах по 15 мл; таблетки интра-вагинальные по 0,1 г	Крем наносят тонким слоем 2-3 раза в сутки на пораженную поверхность. Курс лечения 4-6 нед.
Флуконазол (Fluconazolum)	Дифлюкан	Капсулы по 0,05; 0,1; 0,15 и 0,2; 0,2% раствор во флаконах; 0,5% сироп	Внутрь по 200-400 мг 1 раз в сутки. Курс лечения 7-30 дней в зависимости от патологии
Итраконазол (Itraconazolum)	Орунгал	Капсулы по 0,1 г	Капсулы принимать сразу после еды, проглатывать целиком. Не принимать двойных доз.
Тербинафин (Terbinafinum)	Ламизил	Таблетки по 0,125 и 0,25 г; 1% мазь в тубах	Внутрь в дозе 0,125 г 2 раза в день или в дозе 0,25 г 1 раз в день независимо от приема пищи. Крем наносить тонким слоем на пораженные участки 1-2 раза в день, слегка втирая