27.2. Средства, влияющие на свертывание крови

Повреждение сосудистой стенки инициирует не только агрегацию тромбоцитов, но и свертывание крови. Известно множество факторов (плазменных, тканевых, тромбоцитарных), которые являются участниками этого процесса. Большинство из них — это белки плазмы крови, которые циркулируют в крови в неактивном состоянии, но последовательно активируются в процессе свертывания крови. Для объяснения действия лекарственных препаратов необходим'о упомянуть фактор VII (проконвертин), фактор IX (Кристмаса), фактор X (Стюарта-Прауера), фактор II (протромбин). Эти факторы свертывания крови являются проферментами и, в результате активации, превращаются в протеолитические ферменты. Факторы VIII и V после активации выполняют роль белков-кофакторов этих ферментов, повышающих их протеолитическую активность.

Фактор VII изначально обладает невысокой протеолитической активностью, но в результате взаимодействия с тканевым фактором его протеолитическая активность быстро возрастает. Активированный фактор VII (фактор VIIa) вместе с тканевым фактором и Са²⁺ образует комплекс, который вызывает частичный протеолиз факторов IX и X и, таким образом, активирует их. Фактор IХа, в свою очередь, дополнительно активирует фактор X (переводит его в фактор Ха). Фактор Ха действует на протромбин (фактор II) и превращает его в тромбин (фактор IIа). Тромбин вызывает частичный протеолиз фибриногена с образованием фибрина (рис. 27.5).

Рис. 27.5. Схема активации свертывания крови при повреждении сосцдистой стенки (Из:

Katzung B.G. Basic and clinical pharmacology. - NY, 2001, с изм.).

Жирной чертой подчеркнуты комплексы факторов свертывания крови, связанные с

отрицательно заряженными фосфолипидами клеточных мембран. Комплекс VIIa+ТФ+Са²⁺

активирует факторы Х и IХ (ТФ-тканевый фактор). Комплекс IХа+VIIIа+ Са²⁺ дополни-

тельно активирует фактор Х. Комплекс Ха+Vа+ Са²⁺ (протромбиназа) способствует

превращению протромбина в тромбин.

Протеолитическая активация факторов свертывания крови в значительной степени ускоряется, когда эти факторы через ионы Са²⁺ связываются с отрицательно заряженными фосфолипидами клеточных мембран. Эти фосфолипиды выполняют роль своеобразной матрицы, на которой факторы свертывания собираются в комплексы при участии ионов Са²⁺. При этом скорость активации факторов в этих комплексах возрастает в 10 тысяч раз и более. Необходимым условием формирования таких комплексов является способность факторов II, VII, IX и Х связываться с Са²⁺. Эти факторы содержат отрицательно заряженные остатки γ-карбоксиглутаминовых кислот, которые и обеспечивают их связывание с Са²⁺. Образование γ-карбоксиглутаминовых кислот происходит в печени при участии витамина К. При дефиците витамина К в крови появляются неполноценные II, VII, IX и X факторы свертывания крови; в результате нарушается образование фибрина.

27.2.1. Средства, понижающие свертывание крови (антикоагулянты)

Антикоагулянты, используемые в клинической практике, или ингибируют активные факторы свертывания непосредственно в крови, или нарушают образование факторов свертывания в печени. Поэтому их разделяют на две группы.

А. Антикоагулянты прямого действия (действующие непосредственно в крови):

а) гепарин стандартный (нефракционированный);

б) низкомолекулярные гепарины: эноксапарин-натрий, надропарин-кальций, далтепариннарин-натрий, ревипарин-натрий;

в) гепариноиды: сулодексид, данапароид;

г) препарат антитромбина III;

д) препараты гирудина: лепирудин.

Б. Антикоагулянты непрямого действия (угнетающие синтез факторов свертывания в печени).

а) производные кумарина: аценокумарол, этилбискумацетат, варфарие;

б) производные индандиона: фениндион.