125. Митохондриальные болезни. Принципы диагностики и лечения.

МБ - это клинико-метаболичесое состояние, причиной которого явл-ся нарушение метаболизма в митохондриях. Диагностика: 1) клинико-генеалогический анализ – с него начинается диагностика, т.к. МБ могут манифестировать практически любым симптомом в любом органе и ткани, в любом возрасте с наличием или без симптомального периода. 2) анализ неврологической симптоматики с использованием параклинических методов; 3) биохимические методы; 4) морфологические методы; 5) молекулярно-генетические методы. Общие клинические симптомы: ранняя задержка физического развития; миопатия и мышечная слабость; различные симптомы поражения ЦНС; атрофия зрительных нервов; кетоацидотическая кома; печеночная нед-ть; панцитопения, макроиитарная анемия; кардиомиопатия с клиникой, близкой к «внезапной смерти младенца»; тубулопатия, витамин-Д-резистентный рахит; эндокринопатия (экзо- и эндокриндисфункция поджелудочной железы, гипофизарный нанизм, гипопаратиреоз); целиакиподобное состояние. Возраст начала заболевания и сроки летального исхода колеблятся от неонатального периода до старческого возраста. Возраст начала заболевания - это возраст, в котором формируется неэффективность окислительного фосфорилирования (ОФ) в ткани-мишени. Для клинической оценки возможного нарушения ОФ значимыми критериями явл-ся: необъяснимое сочетание «неродственных» симптомов у больного; раннее начало и прогрессирующее течение заболевания; вовлечение органов и тканей различного эмбрионального происх-ия и различных биологических функций. Основной проблемой генеалогического анализа явл-ся внутрисемейный клинический полиморфизм МБ, обусловленный мутациями мДНК. Оценивая неврологический статус - головные боли, инсультоподобные эпизоды с быстрым регрессом неврологической симптоматики, корковую слепоту, деменцию, судороги (особенно миоклонии), птоз различной степени выраженности, наружную офтальмоплегию, бульбарный и псевдобульбарный синдромы, мозжечковые рас-ва. При оценке состояния мышечной системы важными явл-ся миопатический симптомокомплекс, гипомимия различной степени выраженности. Для уточнения д-за необходимо ЭНМГ, по показаниям - морфологическое исследование биоптата скелетной мышцы. Для исключения структур аномалий головного мозга показано КТ- или МРТ. Проводят офтальмоскопию, для исключения патологии сетчатки - электрореинографию (ЭРГ). С целью обнаружения снижения слуха – аудиометрию. Нарушение сердечной деят-ти – ЭХО-КГ; эндокринопатии при помощи стандартного глюкозо-толерантного теста. Расстр-ва ОФ приводят к изменению окислительно-восстановительного статуса в цитоплазме, что сопровождается нарушением цикла Кребса и ведет к вторичному лактат-ацидозу, токсически действующему на ЦНС, вызывая локальный отек мозга, увеличение концентрации кетоновых тел. Методы подтверждения д-за включают оценку активности КДЦ и суммарную оценку состоятельности ОФ по способности поглощать кислород и синтезировать АТФ. Все эти исследования проводят на биоптатах скелетных мышц, иногда - в культуре фибробластов. Морфологические методы – при биопсии важным морфологическим изменением при МБ явл-ся наличие рваных красных мышечных волокон (РКМВ), представляяющих собой морфологический маркер митохондриальной нед-ти при мутациях мДНК. Более предпочтительный метод диаг-ки - гистохимическое определение активности митохондральных ферментов - сукцинатдегидрогеназы и цитохром с-оксидазы. Сочетание клинических проявлений, метаболических, морфологических и молекулярно-генетический изменений позволяют диагнос-ть различные синдромы МБ. Лечение. Для выведения из острых состояний методы интенсивной терапии и реанимации (в/в введение содовых растворов; средств, улучшающих микроциркуляцию; антиоксидантов; цитомака (цитохрома с). Для коррекции различных нарушений назначают симптоматическую терапию. Используют препараты, являющиеся естественными кофакторами различных комплексов дыхательной цепи: коэнзим Q10, филлоквинон (вит К), аскорбат, сукцинат, тиамин, рибофлавин, вит Е, а также препараты, улучшающие метаболизм мышц - карнитин и никотинамид. Все витаминные препараты назначают в очень высоких дозировках. Основной принцип терапии на применении кофакторов КДЦ для коррекции нарушений энергетического обмена, уменьшения лактат-цидоза, предупреждения повреждения мембран митохондрий свободными радикалами. С целью снижения уровня лактата в сыворотке крови используют дихлорацетат натрия (ДЦА), дозировки варьируют от 15 мг/кг массы через сутки до 150 мг/кг массы каждый день. Коэнзим Q10 - препарат является потенциальным антиоксидантом. Менадион и филлоквинон - два производных вит К:, применя­ются в сочетании с аскорбатом (вит С) для переноса электронов на цитохром с. Сукцинат – явл-ся промежуточным метаболитом цикла трикарбоновых кислот. Тиамин при ряде нарушения окислительного фосфорилирования. Рибофлавин (вит В₂) - для транспорта электронов к комплексам I и II и переноса электронов к флавопротеину. Идебенон. Вит Е - обладает антиоксидантной активностью. Клиническая оценка эффективности терапии коррелирует с данными б/х контроля и включает следующие параметры: изменения соматического статуса; улучшение психического развития; уменьшение кол-ва и интенсивности судорожных приступов; изменение очаговой неврологической симптоматики; изменения со стороны мышечной системы; стабилизация б\х показателей.