4.3. Рабдомизация и контролируемые клинические исследования

Рандомизация - случайное отнесение людей к группам, например, для экспериментальных или контрольных схем лечения. В пределах случайной изменчивости рандомизация участников должна сделать контрольные и экспериментальные группы сходными в начале исследования и гарантировать, что личные суждения и предвзятость исследователя не влияют на отнесение к группам.

Рандомизированное контролируемое исследование - наиболее точный способ выявления причинно-следственных связей между лечением и исходом заболевания, а также определения экономической эффективности лечения.

Этот тип исследований имеет ряд особенностей:

- случайное распределение пациентов по сравниваемым группам;

- пациенты и исследователи до завершения работы не знают, какое именно лечение проводится в каждой из сравниваемых групп (хотя проведение таких двойных слепых исследований не всегда возможно);

- все группы, за исключением экспериментальных, получают идентичную терапию;

- анализ пациентов проводят в составе групп, в которые они были распределены;

- анализ сфокусирован на определении степени различий результатов между сравниваемыми группами.

Любая новая методика профилактики, диагностики, лечения позволяет лишь на несколько процентов повысить клинический эффект, что затрудняет объективное его выявление. В этих случаях, чтобы избежать ошибок, необходимо применять тонкие и чувствительные – контролируемые методы исследования, где сопоставляемые группы получают различные виды лечения: больные контрольной группы - стандартное (обычно лучшее по современным представлениям), а больные опытной группы - новое лечение.

Ведущими принципами надежности исследования являются:

- сопоставимость сравниваемых групп пациентов.

- однородность групп больных по всем признакам, которые влияют на исход заболевания.

- предварительная стратификация - распределение вариантов лечения осуществляется в однородных группах больных, сформированных по ведущим прогностическим признакам.

Истинная рандомизация предполагает обязательное соблюдение двух условий:

1 - непредсказуемый характер распределения больных на группы (исследователь не может предугадать, в какую группу попадет следующий больной),

2 - исследователь, проводящий набор больных, не должен знать, в какие группы попадают пациенты (“слепой отбор”).

Методы, при которых больных распределяют в порядке поступления то в опытную, то в контрольную группу, или отбирают по буквам алфавита, по нечетным и четным дням включения в исследование или дате рождения, не относятся к истинной рандомизации. При таком отборе врач заранее знает, какому методу лечения должен подвергнуться очередной больной и может предвзято включить его в “правильную” группу, т.е. чем меньше будут отличаться между собой больные в пределах такой группы и чем больше различия между группами при правильном выборе признака стратификации, тем надежнее результаты исследования.

Исследователь должен помнить, что несопоставимость групп наблюдения может возникнуть и после рандомизации, если не все больные будут в дальнейшем участвовать в исследовании, например из-за ошибок диагностики, побочных эффектов лечения, серьезных проявлений других заболеваний, отказа продолжать лечение или перехода в другую лечебную группу. Эти факторы способствует возникновению ошибок планирования, для предотвращения которых необходимо осуществлять их минимизацию с помощью проведения анализ в группах, исходя из допущения, что все больные получили лечение, предписанное при рандомизации). Такой “консервативный” подход уменьшает вероятность ложноположительного результата, т.е. выявления эффекта лечения, когда он на самом деле отсутствует. Кроме того, считается, что если более 80% из включенных больных наблюдались до конца исследования, его результаты могут быть достаточно надежными.

Статистическая оценка достоверной информации

Помимо ошибок связанных с планированием как мы установили в предыдущих разделах данного пособия возможно возникновение ошибок после процесса рандомизации в виде “смещений”/“систематических ошибок(bias)” и “случайностью, при водящих к отклонению результата в любую сторону от истинного, причем “смещение” и “случайность” взаимно не исключают друг друга.

Для исключения ошибок этого вида ошибок исследователи должны применять адекватные статистические методы анализа получаемых данных. Неправильная оценка статистической достоверности информации часто приводит к игнорированию клинически важных сведений и принятию во внимание клинически бесполезных данных.

В практической и научно-практической работе врачи обобщают результаты, полученные, как правило на выборочных совокупностях. Для более широкого распространения и применения полученных при изучении репрезентативной выборочной совокупности данных и выводов надо уметь по части явления судить о явлении и его закономерностях в целом. Учитывая, что врачи, как правило, проводят исследования на выборочных совокупностях, теория статистики позволяет с помощью математического аппарата (формул) переносить данные с выборочного исследования на генеральную совокупность. При этом врач должен уметь не только воспользоваться математической формулой, но сделать вывод, соответствующий каждому способу оценки достоверности полученных данных. С этой целью врач должен знать способы оценки достоверности.

Применяя метод оценки достоверности результатов исследования для изучения общественного здоровья и деятельности учреждений здравоохранения, а также в своей научной деятельности, исследователь должен уметь правильно выбрать способ данного метода. Среди методов оценки достоверности различают параметрические и непараметрические.

Параметрическими называют количественные методы статистической обработки данных, применение которых требует обязательного знания закона распределения изучаемых признаков в совокупности и вычисления их основных параметров.

Непараметрическими являются количественные методы статистической обработки данных, применение которых не требует знания закона распределения изучаемых признаков в совокупности и вычисления их основных параметров. Как при параметрических, так и непараметрических методах для сравнения выборочных совокупностей в статистической процедуре оценки основное значение имеет полученный критерий достоверности.

Суть параметрического метода заключается в определении ошибки репрезентативности, т.е. погрешность, обусловленной переносом результатов выборочного исследования на всю генеральную совокупность. Погрешность исследования измеряется следующими математическими методами (схема 5).

Методы параметрического определения погрешности

Схема 5

Средняя ошибка средней арифметической величины =		где σ - среднеквадратическое отклонение; n - число наблюдений
Ошибка относительного показателя		где: p - показатель, выраженный в %, ‰, %оо и т.д.; q = (100 - р), при p выраженном в %; или (1000 - р), при p выраженном в ‰ или (10000 - р), при p выраженном в %оо и т.д.
При числе наблюдений меньше 30 ошибки репрезентативности определяются соответственно по формулам:

Определение доверительных границ средних и относительных величин осуществляется по формуле (схема 6):

Схема 6

Для средних величин (М)	Мген = Мвыб ± tm;	где, Мген и Рген - соответственно, значения средней величины и относительного показателя генеральной совокупности; Мвы6 и Рвы6 - значения средней величины и относительного показателя выборочной совокупности; - m - ошибка репрезентативности; - t - критерий достоверности (доверительный коэффициент)
Для относительных показателей (Р)	Рген = Рвыб ± tm,

Данный способ применяется в тех случаях, когда по результатам выборочной совокупности необходимо судить о размерах изучаемого явления (или признака) в генеральной совокупности. Обязательным условием для применения способа является репрезентативность выборочной совокупности. Для переноса результатов, полученных при выборочных исследованиях, на генеральную совокупность необходима степень вероятности безошибочного прогноза (Р), показывающая, в каком проценте случаев результаты выборочных исследований по изучаемому признаку (явлению) будут иметь место в генеральной совокупности. При определении доверительных границ средней величины или относительного показателя генеральной совокупности, исследователь сам задает определенную (необходимую) степень вероятности безошибочного прогноза (Р).

Для большинства медико-биологических исследований считается достаточной степень вероятности безошибочного прогноза, равная 95%, а число случаев генеральной совокупности, в котором могут наблюдаться отклонения от закономерностей, установленных при выборочном исследовании, не будут превышать 5%. Заданной степени вероятности (Р) безошибочного прогноза соответствует определенное, подставляемое в формулу, значение критерия t, зависящее также и от числа наблюдений. При n>30 степени вероятности безошибочного прогноза Р = 99,7% - соответствует значение t = 3, а при Р = 95,5% - значение t = 2. При п<30 величина t при соответствующей степени вероятности безошибочного прогноза определяется по специальной таблице (Н.А. Плохинского).

Оценка достоверности разности результатов исследования (схема 7) применяется в тех случаях, когда необходимо определить, случайны или достоверны (существенны), т.е. обусловлены какой-то причиной, различия между двумя средними величинами или относительными показателями. Обязательным условием для применения данного способа является репрезентативность выборочных совокупностей, а также наличие причинно-следственной связи между сравниваемыми величинами (показателями) и факторами, влияющими на них.

Формулы определения достоверности разности

Схема 7

для средних величин
для относительных величин
где: t - критерий достоверности; m1 и m2 - ошибки репрезентативности; М1 и М2 - средние величины; Р1 и Р2 - относительные показатели.

Если вычисленный критерий t более или равен 2 (t ≥ 2), что соответствует вероятности безошибочного прогноза Р равном или более 95% (Р ≥ 95%), то разность следует считать достоверной (существенной), т.е. обусловленной влиянием какого-то фактора, что будет иметь место и в генеральной совокупности.

При t < 2, вероятность безошибочного прогноза Р < 95%, это означает, что разность недостоверна, случайна, т.е. не обусловлена какой-то закономерностью (не обусловлена влиянием какого-то фактора). Поэтому полученный критерий должен всегда оцениваться по отношению к конкретной цели исследования.

При применении способа оценки достоверности разности результатов исследования могут допускаться типичные ошибки:

- при оценке достоверности разности результатов исследования по критерию t часто делается вывод о достоверности (или недостоверности) самих результатов исследования. В действительности же этот способ позволяет судить только о достоверности (существенности) или случайности различий между результатами исследования;

- при полученном значении критерия t<2 часто делается вывод о необходимости увеличения числа наблюдений. Если же выборочные совокупности репрезентативны, то нельзя делать вывод о необходимости увеличения числа наблюдений, т.к. в данном случае значение критерия t<2 свидетельствует о случайности, недостоверности различия между двумя сравниваемыми результатами исследования.

Возможности дизайна и структуры клинических испытаний. Варианты структуры исследования.

Врачебное искусство складывается из: объема знаний, необходимых для понимания причин и патофизиологических механизмов заболеваний, из клинического опыта, интуиции и набора качеств, которые в совокупности составляют так называемое “клиническое мышление”.

Для достижения требуемых результатов клиническое мышление должно опираться на определенные требования, в частности по отношению к дизайну исследований и испытаний.

При планировании клинических испытаний в зависимости от конкретных условий и целей может быть выбран различный порядок их проведения или дизайн. Для каждого дизайна исследования сегодня сформировались определенные требования к его подготовке, специфические стандарты качества проведения, обработки и представления данных. Чаще всего применяют три варианта дизайна испытаний:

- клиническое исследование в одной группе;

- клиническое исследование в параллельных группах;

- клиническое исследование в “перекрестной модели”.

При проведении клинического исследования в одной группе для всех пациентов используется один и тот же терапевтический режим, при этом на основании полученных результатов возможны лишь наблюдение и оценка динамики заболевания, но не принятие решения о наличии, отсутствии или величине конечного эффекта лечения. Главным недостатком модели исследований в одной группе является отсутствие группы сравнения.

Клиническое исследование в параллельных группах наиболее приемлемый и удобный в практическом отношении дизайн для демонстрации эффекта лечения, так как здесь действуют минимальные ограничения по основной патологии и меньше проблем, связанных с организацией. В этом случае каждый пациент попадает под одну из схем лечения, проходящих испытания. Каждой схеме лечения соответствует своя терапевтическая группа, и все пациенты, отнесенные к той или иной терапевтической группе, получают одинаковое лечение. Несмотря на то, что клинические исследования в дизайне параллельных групп дорогостоящие, продолжительные и требуют большого количества испытуемых, они применяются широко, поскольку являются наиболее объективными в определении эффективности лечения и точными в формулировании выводов.

Клиническое исследование в “перекрестной модели” позволяет оценить эффекты, как изучаемых лекарственных препаратов, так и сравнительных курсов лечения на одних и тех же испытуемых. Для этого их рандомизируют в группы, в которых проводят одинаковое курсовое лечение, но с различной последовательностью. Такой подход обеспечивает более надежное тестирование терапевтического эффекта при меньшей численности пациентов, чем схема параллельного группового анализа. Перекрестные варианты дизайна часто находят свое место при проведении клинико-фармакологических испытаний. В целом они в наибольшей степени удовлетворяют задачам анализа эффективности различных комбинаций активных компонентов в испытаниях на здоровых добровольцах. 

При планировании клинического исследования важно определить показатели, которые позволят оценить полученный эффект. С позиции эффекта выделяют показатели процесса и показатели результата.

Показатели процесса – это всевозможные измерения биохимических, физиологических и прочих параметров, которые как полагает исследователь, играют положительную или отрицательную роль.

Показатели результата – это данные, обладающие реальной клинической значимостью. Так, при диабете лечение не может быть оценено по стойкости и величине гипогликемического эффекта; нужно знать, как оно влияет на уровень смертности.

Оптимальной формой изучения эффекта лечения служат рандомизированные контролируемые исследования с двойным слепым контролем. Ценность доказательств последовательно снижается в ряду от рандомизированных контролируемых исследований, включающих достаточное количество больных, до описания ограниченного числа больных или отдельных больных без контрольной группы.