Механизм антимикробного действия антибиотиков

β-лактамы, включающие бензилпенициллин с его мно­гочисленными аналогами, цефалоспорины, полученные из грибов рода Cephalosporium, а также устойчивые к мик­робным р-лактамазам карбопенемы и монобактамы изби­рательно угнетают синтез пептидогликана. Лишившись основного компонента клеточной стенки, бактерии поги­бают от осмотического шока, а при образовании L-форм -приобретают к ним высокую степень резистентности вслед­ствие утраты рецепторов. Аналогично проявляется анти­микробное действие полимиксинов и других антибиоти­ков бактериального происхождения. Ванкомицин и близ­кие ему по природе антибиотики, имеющие трубчатую структуру, «перфорируют» стенку бактерий.

Полиены тоже нарушают целостность клеток, ингибируя, правда, не бактерии, а грибы, микоплазмы и, в меньшей степени, простейшие. Связываясь с их мембранными стери-нами, они повышают проницаемость мембран, что ведет к утрате жизненно важных метаболитов цитоплазмы. Полиены ингибируют также опухолевые клетки, содержащие намно­го большее количество стеринов, чем у микоплазм, грибов и простейших. Установлено, что полиены снижают токсичес­кое действие цитостатиков и в комбинации с актиномицина-ми усиливают их противоопухолевый эффект. Пол иены можно применять для связывания свободных стеринов кро­ви при нарушении холестеринового обмена.

Аминогликозиды всех трех поколений (кана- (1-е), гента-, сизо- (2-е), амика-, нетилмицин (3-е) и близкий им стрептомицин), тетрациклины (тетра- и окситетрацик-лин), макролиды (эритро- и олеандомицин), левомицетин нарушают синтез белка. При этом левомицетин реагирует с пептидилтрансферазным центром рибосом в 50S субъ­единице, инактивируя энзиматическую систему, катали­зирующую образование пептидных связей белков. Макро­лиды и линкомицин фиксируются вблизи левомицетина и тетрациклина, аминогликозиды - на 30S субъединице ри­босом. Кроме того, аминогликозиды и тетрациклины ин-гибируют синтез НК.

Антибиотики сборной группы - рифамицины, рифампицин - вызывают элиминацию R-плазмид, а эритроми­цин, полимиксины - блокируют их передачу; актиномици-ны и другие антибиотики с противоопухолевым и антиви­русным эффектом действия так же, как митомицин, прони­кая в опухолевую клетку, образуют поперечные или пере­крестные связи между комплементарными нитями ДНК.

Сульфаниламиды (сульфатиазол, сульфадимидин, сульфадиметоксин, сульфален и др.), будучи антиметабо­литами парааминобензойной кислоты, захватываются бактериями и блокируют образование фолиевой кислоты, являющейся коферментом в реакциях биосинтеза амино­кислот, азотистых оснований и витаминов, а изониазиды (фтивазид, метазид, опиниазид), проникнув в клетки, трансформируются в изоникотиновую кислоту, которая замещает никотиновую в коферменте 1, что приводит к ингибированию синтеза НК, белков и липидов у микобактерий туберкулеза.

Хинолоны связывают ионы металлов (в том числе Fe), необходимые для активации ферментных систем бактерий, амеб и некоторых грибов, а фторхинолоны - блокируют фермент ДНК-гиразу, в результате чего происходит сверх­скручивание ДНК, гидролиз АТФ, нарушение проницаемости мембраны и лизис микробов. Таким же эффектом действия обладают нитрофураны, но клеточную стенку микробов они повреждают, блокируя НАД-Н, цикл трикар-боновых кислот и ряд других биохимических процессов.

Полусинтетические антибиотики. Расшифровав струк­туру антибиотиков, химики разработали ряд синтетичес­ких способов их получения, но самым надежным из них оказался уже испытанный в прошлом при синтезе саль­варсана и новарсенола «принцип химических вариаций»

Эрлиха, основанный на частичном изменении исходной молекулы путем замещения в ней соответствующих ради­калов на такие, которые повышают паразитотропность и снижают органотропность. Особенно большие успехи в этом направлении были достигнуты при получении полу­синтетических аналогов бензилпенициллина. Заменяя в нем бензильную группу на остатки молекул других орга­нических соединений, химики создали многие десятки полусинтетических пенициллинов, отличающихся от природного более широким спектром антимикробного действия, устойчивостью к бактериальным (3-лактамазам (пенициллиназе), соляной кислоте и ферментам желудоч­но-кишечного тракта. В частности, пенициллиназоустой-чивые оксациллин, клоксациллин, флуклоксациллин не­заменимы при лечении гнойных инфекций, вызванных антибиотикорезистентными стафилококками. Ампицил­лин, карбенициллин, карфециллин, бакампициллин, ампиокс-натрий (оксациллин с ампициллином) и другие их комбинации в отличие от бензилпенициллина подавляют не только грамположительную, но и грамотрицательную микрофлору (синегнойную палочку, эшерихии, протей, гемофильные бактерии). Подобно этому на основе амино-цефалоспориновой кислоты были синтезированы цефа-лоспорины всех трех поколений, в частности цефалоридин и цефалексин (I), цефуроксим и цефокситин (II), цефтизоксим и цефоперазон (III).

Большими преимуществами обладают также производ­ные тетрациклинов. Так, метациклин и доксициклин ха­рактеризуются лучшей всасываемостью, пролонгирован­ным действием, большой лечебной эффективностью и практически не вызывают побочных реакций. Из рифампицина SV был получен рифампицин более активный, чем исходный препарат, в отношении грамотрицательных бактерий, а главное, один из самых эффективных туберкулостатических средств.

По конечному эффекту действия на бактерии антибио­тики классифицируются на бактериостатики и бакте­рицидные препараты, т. е. угнетающие развитие бакте­рий и вызывающие их гибель. Бактерицидными свойства­ми обладают пенициллин и полусинтетические пенициллины, цефалоспорины и аминогликозиды. Другие группы антибиотиков оказывают бактериостатическое действие.

При этом их активность выражается в международных единицах. За единицу действия пенициллина принима­ют антибактериальную активность, которой обладает 0,6 мкг стандартного бензилпенициллина. Единица действия других антибиотиков, которые вводятся па­рентерально, равнозначна 1 мкг сухого препарата.

Терапевтическая эффективность антибиотиков. Анти­микробная эффективность антибиотиков определяется пролиферативной активностью культуры. Наиболее чувствительны к ним микробы в экспоненциальной фазе развития. В*лаг-фазе и стационарной фазе, в изотоничес­ком растворе, при низких температурах, когда задержи­ваются процессы метаболизма, антибиотикочувствитель-ность бактерий резко снижается. В организме действие антибиотиков зависит от их связи с белками крови и тка­невой жидкостью. Обратимые комплексы не утрачивают терапевтической активности и часто имеют положитель­ное значение, так как, постепенно диссоциируя, обеспечи­вают пролонгированный эффект. В недиссоциированных связях антибиотики полностью инактивируются и могут проявлять токсическое влияние на организм или вызы­вать аллергию.

Антимикробное действие антибиотиков определяется также локализацией микроорганизмов. При внутрикле­точном их расположении антимикробный эффект анти­биотиков ничтожно мал. Это объясняется плохой диффу­зией антибиотиков через оболочку фагоцита и биологическую мембрану фагосомы. Внутри фагоцита и особенно в фагосоме, где снижены содержание кислорода и рН среды, активность антибиотиков резко падает, а аминогликозиды, наделенные основными свойствами, пол­ностью инактивируются. При оценке этиотропного действия антибиотиков in vivo надо также учитывать, что у бактерий, находящихся внутри клеток, понижен метаболизм, и поэтому они обладают «физиологической устойчивостью». Такой механизм лекарственной резистентности, в частности, присущ всем персистирующим бактериям.

Наконец, терапевтическая эффективность антибиоти­ков зависит от степени чувствительности к ним патоген­ных бактерий, которая определяется их видовыми особен­ностями, в частности проницаемостью клеточной стенки, мутационной способностью, наличием у них хромосомных генов резистентности и R-плазмид. Так, клеточная оболочка грамотрицательных бактерий для большинства антибиотиков менее проницаемая, чем у грамположи-тельных, особенно когда они проявляют выраженную гидрофильность (тетрациклины, аминогликозиды, макролиды). В такой же мере проницаемы для антибиотиков S- и й-формы бактерий, отличающиеся тем, что у первых содержится большое количество липополисахаридов, а вторые - в процессе модификации или мутации утрачива­ют значительную их часть. Проникновение ряда антиби­отиков может также зависеть от переноса электрона к атому кислорода, вследствие чего аминогликозиды, на­пример, малоэффективны в отношении анаэробов. Отдель­ные виды патогенных бактерий снижают активность анти­биотиков посредством связывания их с муреингидролазами. Кодируемые хромосомными генами ферменты бактерий инактивируют антибиотики. В частности, Р-лактамазы, продуцируемые стафилококками и грамотрицательными бактериями, разрушают р-лактамные кольца в молекулах пенициллинов и цефалоспоринов, а R-плазмиды, обеспечивающие множественную лекар­ственную устойчивость бактерий, кодируют синтез фер­ментов, модифицирующих другие группы антибиотиков (см. «Плазмиды»). Вышеприведенное диктует необходи­мость в определении антибиотикочувствительности пато­генных бактерий, выделенных из патологических мате­риалов, для выбора наиболее эффективного способа лече­ния инфекционных больных.