Характеристика сократимости миокарда

Одной из основных функций миокарда, обеспечивающей его нагнетательную деятельность, является сократимость. Под сократимостью мышцы вообще понимают ее способность к механической активности – укорочению и развитию напряжения. Под сократимостью миокарда (инотропным или контрактильным его состоянием) принято понимать его способность к механической деятельности, обусловленную протекающими в нем внутренними процессами, не зависящими от характера нагрузки.

Способностью к сокращению, которое приводит к повышению давления в полостях сердца, что, в свою очередь, предопределяет движение крови в определенном направлении (из предсердий в желудочки в момент систолы предсердий и из желудочков в магистральные артерии, выходящие из сердца, в момент систолы желудочков), обладают рабочие кардиомиоциты, тогда как проводящие кардиомиоциты не вносят существенного вклада в нагнетательную функцию сердца, поскольку внутриклеточные структуры, ответственные за сокращение (миофибриллярный аппарат, саркоплазматический ретикулум, система Т-трубочек), развиты в них гораздо хуже по сравнению с таковыми в рабочих. Проводящие кардиомиоциты специализируются на периодической ритмической генерации нервных импульсов (в норме это обеспечивает синоатриальный узел) и проведении их к рабочему миокарду.

Организация сократительного аппарата кардиомиоцитов

При всей сложности работы сердца в условиях целого организма и каждого рабочего кардиомиоцита в самом сердце собственно сокращение кардиомиоцитов и соответственно повышение давления в полостях сердца достигается благодаря сокращению и расслаблению сократительного аппарата сердечных мышечных клеток, представленного миофибриллами.

Организация сократительного аппарата, электромеханическое сопряжение и сам сократительный акт в рабочих кардиомиоцитах в целом аналогичны таковым в скелетных мышечных волокнах, но при этом характеризуется некоторыми особенностями. В частности, как отмечалось ранее (см. раздел 1) сократительный аппарат кардиомиоцитов представлен миофибриллами, которые, в отличие от скелетных мышечных волокон, занимают в кардиомиоците периферическое положение и своими концами (на уровне Z-мембран) закреплены на мембране кардиомиоцита в области вставочного диска, укрепляя опоясывающие десмосомы, тогда как в скелетных мышечных волокнах, являющихся многоядерными симпластическими образованиями, миофибриллы занимают центральное положение и концы их свободны. В рабочих кардиомиоцитах на долю миофибрилл приходится 40-50% от объема клетки.

Организация миофибрилл является общей для сердечной и скелетной мышечной ткани, являющихся разновидностями исчерченной мышечной ткани. В частности, миофибриллы представляют собой довольно крупные нити (диаметр – 1-2 мкм, длина 50-75 мкм), состоящие из более мелких нитей – протофибрилл (миофиламентов) двух типов – тонких (актиновых) и толстых (миозиновых), которые определенным образом уложены в миофибрилле. В составе одной миофибриллы насчитывается от 200 до 1000 протофибрилл.

Тонкие или актиновые филаменты (диаметр – 5-6 нм, длина – 1 мкм) состоят из трех типов белков (определенным образом уложенных друг относительно друга):

• G-актина (глобулярный белок, d=45-55 Å), полимеризация молекул которого приводит к образованию фибриллярного (нитчатого) актина (F-актина), имеющего вид спирали с желобком (суперспираль – надмолекулярная структура). Причем в составе каждого актинового филамента имеются две суперспирали F-актина, в желобках которых, в свою очередь, последовательно уложены и повторяются через каждые 400 Å регуляторные белки, контролирующие образование актомиозиновых связей:

• молекулы фибриллярного тропомиозина (нитчатый белок длиной около 350 Å). В расслабленных кардиомиоцитах тропомиозин закрывает активные центры актиновой протофибриллы и делает тем самым невозможным образование актомиозиновых мостиков и сокращение кардиомиоцитов. К концам тропомиозина примыкают:

• молекулы тропонина (глобулярный белок, d=50 Å), состоящего из 3-х субъединиц: кальцийсвязывающей субъединицы (тропонин-С-субъединицы), субъединицы, обеспечивающей взаимодействие с тропомиозином (тропонин-Т-субъединицы), и ингибиторной субъединицы (тропонин-I-субъединицы), которая оказывает регулирующее влияние на тропомиозин, от которого, в свою очередь, зависит состояние активных центров актина (открытое или закрытое) и, как следствие, их способность взаимодействовать с миозиновыми головками. Присоединение кальция к тропонин-С-субъединице, возможное в случае высокой концентрации свободного кальция в цитоплазме кардиомиоцита, обуславливает изменение конформации как самой тропонин-С-субъединицы, так и двух других субъединиц торопонина. Временное же изменение конформации тропонин-I-субъединицы вызывает определенные конформационные перестройки в тропомиозине, в результате которых он несколько изменяет свое положение в актиновой суперспирали, что обуславливает открытие активных центров актина и возможность их взаимодействия с миозином (возможность образования актомиозиновых мостиков, генерирующих силу). При этом образующиеся актомиозиновые мостики увеличивают прочность связи между тропонином и кальцием, стабилизируя Са²⁺-тропонин-С-комплекс. После отсоединение миозиновых головок от актина, стабильность Са²⁺-тропонин-С-комплекса снижается, что обуславливает возможность его диссоциации (удаления из него кальция).

Рис. 25. Схема строения тонкого (актинового) филамента (по Junqueira L.C., Carneiro J., 1991).

Т олстые или миозиновые филаменты (диаметр – 10 нм, длина – 1,6 мкм) образованы преимущественно молекулами белка миозина. Белок миозин, в свою очередь, является гексамером (состоит из 6 субъединиц). Причем 2 субъединицы образуют нитчатый хвост молекулы, а остальные четыре – две миозиновые головки. Таким образом, у каждого миозинового филамента имеется один хвост (нитчатый) и две головки (глобулярные).

Рис. 26. Схема строения толстого (миозинового) филамента (по Ham A.W., Cormack D.H., 1979).

С функциональной точки зрения в миозиновой молекуле выделяют:

• головку (фрагмент S₁), являющуюся носителем главных функциональных свойств миозина. В частности, определенные участки миозиновой головки обладают способностью взаимодействовать с актином и активностью фермента АТФгидролазы (АТФазы). Причем в отсутствии взаимодействия миозиновой головки с актином ее АТФазная активность очень низкая. Головки миозиновых протофибрилл располагаются со строгой периодичностью – на расстоянии 429 Å друг от друга;

• шейку (фрагмент S₂, небольшой начальный участок нитчатых субъединиц молекулы миозина длиной 55 нм, который ассоциирован с субъединицами, образующими головки)

• и собственно хвост (концевая часть нитчатых субъединиц миозиновой молекулы длиной 100 нм).

Г оловка миозиновой молекулы вместе с шейкой образуют т.н. тяжелый меромиозин, а собственно хвост – легкий меромиозин. В совокупности легкие меромиозины миозиновых молекул образуют основной ствол миозиновых филаментов, тогда как головки тяжелых меромиозинов выступают в просвет между протофибриллами и обращены по направлению к актиновым филаментам.

Рис. 27. Схема строения молекулы миозина (по West J.B., 1990).

В области присоединения головки миозиновой молекулы к шейке и шейки – к хвосту имеются по шарнирному участку (всего в молекуле их содержится два), позволяющих миозиновой молекуле изменять свою конформацию (пространственную структуру).

Таким образом, миозиновая нить состоит из большого количества миозиновых молекул, в каждой из которых выделяют один хвост и две глобулярные головки. Миозиновые молекулы уложены в составе миозинового миофиламента (протофибриллы) так, что их хвосты обращены к центру нити (миозиновые молекулы в составе миозиновой нити обращены друг к другу своими хвостами), а головки – находятся на обеих периферических концах нити. Более того, головки миозиновых молекул в составе каждой миозиновой протофибриллы уложены по спирали с шагом 40 нм таким образом, что образуют 6 продольных рядов. Каждая миозиновая протофибрилла окружена 6-ю актиновыми, а каждая актиновая – 3-мя миозиновыми.

Молекулы миозина отличаются по своей АТФазной активности. Различают, как минимум, два типа миозиновых молекул: тяжелые (с высокой активностью АТФазы, быстрый тип) и легкие (с низкой активностью АТФазы, медленный тип). Соотношение в процентом содержании этих двух типов миозиновых молекул в составе миозиновых фибрилл, от которого во многом зависит скорость актомиознового взаимодействия, а, следовательно, и сокращения, является параметром весьма лабильным. Так, установлено, что при адаптации сердца к систематическим физическим нагрузкам возрастает доля тяжелых (быстрого типа) молекул миозина в составе миозиновых протофибрилл, тогда как при выраженной сердечной недостаточности, напротив, увеличивается доля миозиновых молекул медленного типа, что обуславливает снижение скорости сокращения. Кроме того, АТФазная активность миозиновых головок зависит от количества ионов кальция, связанных с тропонином тонких протофибрилл. Так, если с тропонин-С-субъединицей тропонина связано 3 иона кальция, АТФ-азная активность миозина составляет менее 10% от максимальной, тогда как при присоединении еще 1 иона кальция к тропонину АТФазная активность миозиновых головок достигает максимума. Следовательно, сила и скорость сокращения миофибрилл во многом зависит от концентрации свободного кальция в цитоплазме кардиомиоцитов.

Актиновые и миозиновые миофиламенты (протофибриллы) определенным образом уложены друг относительно друга в составе миофибриллы, так что образуются регулярно чередующиеся по ее длине темные (анизотропные, А-диски) и светлые (изотропные, I-диски) диски. I-диски состоят только из параллельно уложенных актиновых филаментов. Причем в центре каждого светлого диска проходит Z-мембрана – узкая темная полоска белковой природы, к которой крепятся одним своим концом актиновые нити; другой же конец актиновых филаментов является свободным и направлен в пространства между миозиновыми нитями. Темные (А) диски состоят из параллельно уложенных миозиновых филаментов, в пространства между которыми входят своими концами актиновые филаменты. В центре темных дисков находится М-линия (мезофрагма) белковой природы, которая объединяет центральные части миозиновых нитей друг с другом. Зона в темном диске, состоящая только из миозиновых нитей (лишенная актиновых), называется H-зоной; ее ширина может изменяться в зависимости от степени укорочения миофибриллы и волокна в целом, но значительно меньше таковой в миофибриллах скелетных мышечных волокон и несколько удлиняется только при значительном растяжении миокарда в случае переполнения его камер кровью.

Рис. 28. Схема строения миофибриллы (по Волковой О.В., Елецкому Ю.К., 1996).

Структурно-функциональной единицей миофибриллы является саркомер – участок между двумя соседними Z-мембранами. Саркомер включает половину одного диска I, диск А и половину следующего за диском А светлого I-диска (саркомер состоит из 1/2I-диска+ A-диск + 1/2I-диска). Длина саркомеров в миофибриллах кардиомиоцитов в расслабленном состоянии составляет 2,2 мкм, а в сокращенном – 1,5-1,7 мкм. При сокращении кардиомиоцита на 85% от длины покоя актиновые протофибриллы настолько вдвигаются в пространства между миозиновыми, что Н-зона вообще исчезает, а концы миозиновых протофибрилл упираются в Z-мембрану.

Все миофибриллы в составе волокна уложены таким образом, что темные диски одной находятся строго под темными дисками другой. Каждая миофибрилла окружена цистернами СР. Кроме того, цистерны СР располагаются и под плазмолеммой. Причем место контакта Т-трубочки с боковыми цистернами СР в кардиомиоцитах млекопитающих животных и человека располагается на уровне Z-линии, тогда как в скелетных мышечных волокнах – на уровне границы А- и I-дисков.

Механизм сокращения кардиомиоцитов

Процесс сокращения в кардиомиоцитах аналогичен таковому в скелетных мышечных волокнах и согласуется с общепринятой теорией скользящих нитей, предложенной Хью Хаксли и Эндрю Хансон. Согласно этой теории, сами актиновые и миозиновые филаменты при сокращении мышечного волокна не изменяют своей длины; укорочение же саркомеров, миофибрилл и в целом развитие напряжения в кардиомиоцитах осуществляется благодаря скольжению актиновых протофибрилл вдоль миозиновых. Скольжение же одних нитей миофибриллы вдоль других возможно благодаря их взаимодействию друг с другом: образованию кратковременной и в норме обратимой связи между миозиновой головкой и активным центром актина (т.е. образованию актомиозиновых мостиков). Каждый актомиозиновый мостик, возникнув, генерирует силу, обеспечивающую перемещение актиновых филаментов вдоль миозиновых к центру саркомера, в результате чего и происходит его укорочение. Усилие, развиваемое мостиками в каждом саркомере, суммируется благодаря относительно упругим образованиям Z-линий и вставочных дисков и проявляется в виде укорочения миокарда. Благодаря же укорочению волокон желудочков вокруг диастолического объема, их заполняющего, развивается давление, обуславливающее возможность изгнания крови в магистральные артерии. Тогда же, когда взаимодействие миозиновых головок с актином в большей части миофибрилл прекращается, сила, развиваемая миокардом, постепенно снижается и в конечном итоге происходит полное расслабление сердечной мышцы, что обуславливает падение давления в полостях сердца и их наполнение кровью.

М ежду тем, для того, чтобы взаимодействие между актиновыми и миозиновыми филаментами миофибрилл реализовалось, необходимы определенные условия. Так, определенный участок каждого G-актина актиновой протофибриллы потенциально способен взаимодействовать с миозиновыми головками миозиновых протофибрилл, образуя актомиозиновые мостики. Такие участки G-актина, способные взаимодействовать с миозиновыми нитями, получили название активных центров актина. В состоянии покоя (в расслабленном состоянии) концентрация кальция в цитоплазме кардиомиоцита настолько мала (в 10 тыс. раз меньше, чем в межклеточной жидкости), что большая часть Са²⁺-тропониновых комплексов находится в диссоциированном состоянии (тропонин лишен кальция). В случае же отсутствия ионов кальция в составе белка тропонина конформация тропомиозина такова, что он закрывает активные центры актина и делает невозможным их взаимодействие с миозином. Следовательно, в расслабленном состоянии большинство активных центров актиновых нитей закрыто тропомиозином, и актомиозиновые мостики не образуются. При возбуждении кардиомиоцита из внеклеточной среды и СР в миоплазму поступает кальций. Повышение же концентрации ионов кальция в саркоплазме кардиомиоцита приводит к тому, что тропонин, обладающий высоким сродством к кальцию, начинает его связывать, в результате чего изменяется конформация как самого тропонина, так и прилежащего к нему тропомиозина. И это приводит к открытию активных центров актина, взаимодействие которых с миозиновыми головками сопровождается изменением конформации головок: до взаимодействия с актином они расположены под прямым углом по отношению к актиновым и миозиновым протофибриллам, а в результате конформационной перестройки, вызванной присоединением актина, оказываются расположенными под острым углом к миозиновым протофибриллам. Таким образом, изменение конформации миозиновой головки проявляется в виде гребкового ее движения. Совершая гребковое движение, миозиновая головка протягивает актиновую нить в глубь между миозиновыми (т.е. в глубь А-диска) на определенное расстояние ("один шаг", составляющий 20 нм). Следовательно, образование актомиозиновых комплексов сопровождается скольжением актиновых филаментов вдоль миозиновых (продвижением актиновых нитей в глубь темных А-дисков).

А

Б

Рис. 29. Схема взаимодействие миозиновой "головки" с активновой нитью (по Hexley H.E., 1973). А – актиновая и миозиновая нити на продольном сечении волокна. Б – актиновая и миозиновая нити на поперечном сечении волокна. На схеме Б показано, что в отсутствии ионов Са²⁺ тропомиозин блокирует участки G-актина, могущие взаимодействовать с миозиновой головкой. После присоединения ионов Са²⁺ к тропонину актиновой нити изменяется конформация тропонина и близлежащего тропомиозина, в результате чего тропомиозин попадает в желобок между двумя мономерами актина, обнажая на них участки прикрепления миозиновых "головок".

А

Б В

Рис. 30. Схема, демонстрирующая механизм мышечного сокращения согласно теории скользящих нитей.

А – модель механизма сокращения (по Peachey L.D., Adrian R.H., Geiger S.R., 1983).

Б – модель генерирования силы поперечными мостиками; слева до "гребка", справа – после "гребка" (по Huxley A.F., 1974). Поперечные мостики химически соответствуют субфрагменту миозина – "тяжелому меромиозину", который состоит из головки (субфрагмент I) и шейки (субфрагмент II).

В – схема механизма скольжения актиновых нитей вдоль миозиновых (по Волковой О.В., Елецкому Ю.К., 1996).

Скольжение тонких нитей вдоль толстых обеспечивает чередование рабочих циклов. Каждый рабочий цикл включает несколько стадий:

1. прикрепление миозиновой головки, ассоциированной с Мg²⁺-АТФ, к миозинсвязывающему участку актиновой нити (активному центру актинового филамента), которое становится возможным в результате изменения конформации тропонин-тропомиозинового комплекса, индуцированного присоединением ионов кальция к тропонину (его кальцийсвязывающей субъединице);

2. изменение конформации миозиновой головки вследствие присоединения актина. Причем это изменение конформации миозиновой головки проявляется в форме "гребкового" ее движения, обеспечивающего продвижение актиновой нити к центру саркомера на один "шаг" (20 нм). В момент гребкового движения миозиновой головки вследствие конформационных перестроек возрастает ее АТФазная активность, что обуславливает гидролиз АТФ, часть энергии макроэргической связи которой превращается в механическую энергию (генерируемую актомиозиновыми мостиками силу), а часть – диссипирует в форме тепла (поскольку ни одна живая система не работает со 100% КПД);

3. взаимодействие миозиновой головки с новой молекулой АТФ, которое сопровождается снижением сродства актина к миозину и распадом актомиозинового комплекса. Миозиновые головки после отсоединения от актина восстанавливают свою исходную конформацию и способны участвовать в новых рабочих циклах до тех пор, пока будут открыты активные центры актина. Удаление же кальция из комплекса с тропонином (происходит в первую очередь в тех местах, где актомиозиновые мостики диссоциировали) блокирует соответствующие активные центры актина и делает невозможным их дальнейшее взаимодействие с миозиновыми головками, обуславливая постепенное расслабление миофибрилл и кардиомиоцитов.

Таким образом, для обратимости взаимодействия актина с миозином необходимо присоединение к миозиновой головке молекулы АТФ. Своевременное возмещение АТФ в области миофибрилл при их сокращении, необходимое для обратимого взаимодействия миозиновых головок с актином, восстановления конформации головок после гребкового движения и, как следствие, возможности их дальнейшего взаимодействия с актином, достигается благодаря транспорту АТФ из митохондрий с помощью креатинкиназной системы. В случае же нарушения ресинтеза АТФ в митохондриях и, как следствие, возникающего дефицита АТФ в сократительном аппарате в момент его сокращения, становится невозможной обратимость взаимодействия актина с миозином, что приводит к нарушению диастолического расслабления сердечной мышцы и развитию явлений контрактуры. В таком состоянии стабильные актомиозиновые мостики стабилизируют Са²⁺-тропониновый комплекс, и извлечение кальция из сократительного аппарата становится невозможным. В нормальных условиях гидролиз АТФ миозиновой головкой и последующее возмещение АТФ составляют достаточно надежную предпосылку быстрого образования и последующего разрушения актомиозиновых мостиков.

стадия расслабления

А

стадия сокращения

Б

Рис. 31. Саркомер в состоянии расслабления и сокращения. А – схема, отражающая нормальное (характерное для состояния покоя) и укороченное состояние саркомера (по Волковой О.В., Елецкому Ю.К., 1996). Б – ТЭМ фрагментов миофибриллы в период расслабления и сокращения (по Сидельниковой Л.П., 1996).

Головки миозина совершают около 5 циклов в секунду, причем головки разных молекул производят тянущее усилие асинхронно. Следующие друг за другом "гребковые" движения миозиновых головок стягивают тонкие нити к центру саркомера, а поскольку в процесс сокращения практически одномоментно вовлечена большая часть саркомеров мышечной клетки, происходит ее укорочение.

Реализация электромеханического сопряжения в кардиомиоцитах

Повышение концентрации ионов кальция в саркоплазме мышечного волокна, являющееся необходимым условием для дальнейшего возможного взаимодействия актиновых и миозиновых нитей, инициируется приходящим к мышечному волокну нервным импульсом (потенциалом действия). В отличие от скелетной мышцы, в которой параметры ПД не изменяются в физиологических условиях, а сам ПД выполняет триггерную роль в запуске сокращения, в миокарде ПД не только инициирует сокращение, но и управляет им. Управляющая роль ПД в сократительном процессе кардиомиоцитов проявляется в корреляции между параметрами ПД и характеристиками сокращений. Так, обнаруживается особенно четкая связь между длительностью ПД и амплитудой сократительного ответа. Зависимость сократительного акта от параметров ПД в миокардиальных клетках связана с тем, что деполяризация мембраны кардиомиоцитов и определенные ионные токи, возникающие при генерации ПД, оказывают существенное влияние на мобилизацию кальция из различных депо, а, следовательно, и на концентрацию свободного кальция в миоплазме, от которой зависит доля открытых активных центров актина, потенциально способных взаимодействовать с миозиновыми головками.

Еще одной особенностью миокарда является то, что в отличие от скелетного мышечного волокна, где повышение цитоплазматической концентрации свободного кальция происходит преимущественно за счет его выхода из саркоплазматического ретикулума, в кардиомиоцитах существует несколько типов кальциевых депо и соответственно путей повышения концентрации кальция. Так, при возбуждении рабочего кардиомиоцита, инициируемого местными ионными токами, распространяющимися от соседних возбужденных (рабочих или проводящих) кардиомиоцитов через щелевые контакты (нексусы), в конце фазы быстрой деполяризации и в фазу плато возникает потенциалзависимый ток кальция внутрь клетки (Са²⁺-ток через каналы L-типа), который и обеспечивает первоначальное повышение концентрации свободного кальция в цитоплазме кардиомиоцита. Первоначальное же повышение концентрации кальция внутри кардиомиоцита стимулирует дальнейший выход кальция из боковых цистерн саркоплазматического ретикулума путем открывания кальций-активируемых каналов их мембраны (т.н. кальций-индуцируемое высвобождение кальция из СР кардиомиоцита).

Кроме того, выходу кальция из СР возбужденного кардиомиоцита способствует и непосредственно деполяризация Т-трубочек, которая в скелетном мышечном волокне служит единственным стимулом для освобождения ионов кальция из боковых цистерн СР. В частности, деполяризация мембраны Т-трубочек через посредство инозитолфосфата обуславливает временное повышение проницаемости мембран боковых цистерн СР, прилежащих к Т-трубочкам, для ионов кальция. Образование же инозитолфосфата становится возможным благодаря активации деполяризацией мембранносвязанного фермента Т-трубочек фосфолипазы С. Инозитолфосфат вступает во взаимодействие с рианодиновыми рецепторами боковых цистерн СР, выступающими в роли кальциевых каналов, повышая тем самым временно (до тех пор, пока бóльшая его часть не подвергнется ферментативному расщеплению и инактивируется фосфолипаза С) их проницаемость для ионов кальция. Повышение проницаемости мембраны боковых цистерн СР для кальция делает возможной усиленную диффузию (пассивный транспорт) ионов кальция по концентрационному градиенту: из боковых цистерн СР в саркоплазму, где концентрация кальция на несколько порядков ниже таковой в СР. В частности, в расслабленном кардиомиоците концентрация кальция в цитозоле составляет около 100 нМ, тогда как при сокращении может повышаться до 1 мМ (т.е. может повышаться в 10⁴ раза). Кальциевая емкость саркоплазматического ретикулума кардиомиоцитов на порядок превышает количество кальция, необходимое для полной активации сократительных белков.

В литературе существует мнение, согласно которому часть кальция, принимающая участие в электромеханическом сопряжении, связана с белками плазматической мембраны кардиомиоцита. При деполяризации мембраны этот кальций диссоциирует из комплекса с белками, в результате чего имеет место первоначальное повышение концентрации свободного кальция в цитоплазме. Высвободившийся из связи с мембраной кардиомиоцита кальций, в свою очередь, стимулирует дальнейший выход кальция из цистерн СР. Высвобождение кальция из двух источников (мембранносвязанного состояния и цистерн СР) оказывается достаточным для активации сократительного аппарата миокардиальных клеток.

Кроме того, в качестве источников повышения внутриклеточной концентрации свободного кальция при возбуждении кардиомиоцита некоторыми авторами рассматриваются митохондрии и Nа⁺/Са²⁺-обменная диффузия (повышение внутриклеточной концентрации натрия, возникающее при быстрой начальной деполяризации кардиомиоцита, стимулирует работу Nа⁺/Са²⁺-транспортирующего белка, встроенного в мембрану и закачивающего кальций внутрь кардиомиоцита в обмен на выкачиваемый из клетки натрий).

Таким образом, в кардиомиоцитах, подобно скелетным мышечным волокнам, в качестве сопрягающего фактора между возбуждением и последующим вызванным им сокращением волокон выступают ионы кальция. Вместе с тем, в кардиомиоцитах, в отличие от скелетных мышечных волокон, кальций при возбуждении высвобождается из нескольких депо, тогда как в скелетных мышечных волокнах главным кальциевым депо выступает СР. Процесс сопряжения между возбуждением и последующим сокращением волокна получил название электромеханического сопряжения (excitation-contraction coupling).

Рис. 32. Схема, отражающая механизм сопряжением между возбуждением мембраны мышечного волокна и последующим сокращением (на примере скелетного мышечного волокна лягушки, Т-трубочки находятся на уровне Z-мембран) (по Косицкому Г.И., 1985).

показано движение ионов кальция (пассивно выходят из боковых цистерн СР в цитоплазму волокна, но обратно транспортируются активно в продольные цистерны СР), точками обозначено повышение концентрации ионов кальция в цитоплазме волокна.

1 – плазматическая мембрана скелетного мышечного волокна (сарколемма); 2 – Т-трубочка (регулярные выпячивания плазмолеммы волокна, направленные внутрь волокна, диаметром 0,05 мкм); 3 – боковые цистерны СР; 4 – продольные цистерны СР; 5 – миофибрилла.

Основные закономерности регуляции сократимости миокарда

Анализ биохимических и физиологических данных показывает, что в реальных условиях во время диастолы могут сохраняться т.н. остаточные мостики. Во время систолы кальций образует комплексы не со всеми молекулами тропонина и соответственно многие центры актина остаются закрытыми тропомиозином. Более того, к открытым центрам актина миозиновые головки присоединяются асинхронно и, кроме того, возможно, существует некоторый резерв открытых активных центров актина, к которым не присоединились имеющиеся в избытке головки миозиновых нитей. В итоге при сокращении миофибрилл реализуются отнюдь не все потенциально возможные актомиозиновые мостики. В частности, при изометрическом сокращении максимальной силы, когда задействовано максимально возможное количество актомиозиновых мостиков, примерно половина головок тяжелого меромиозина остается неприсоединенной к нитям актина. Открытие не всех активных центров актина и несинхронное использование открытых центров в образовании актомиозиновых мостиков является важной особенностью процесса сокращения. Именно путем изменения количества открытых для взаимодействий с миозином активных центров актина может реализоваться на уровне самих миофибрилл действие главных факторов, регулирующих силу и скорость сокращения сердца (миогенная регуляция инотропии миокарда). В частности, одним из факторов, влияющих на силу сокращения миокарда, является исходная длина саркомеров миофибрилл (длина в период диастолы). Так, при длине саркомера в 2,2 мкм (умеренное растяжение) сила сокращения больше, чем при длине в 2 мкм. Причина этого состоит в том, что при исходной длине саркомера в 2 мкм между концами актиновых протофибрилл, отходящих от противоположных Z-мембран саркомера навстречу друг другу, отсутствует какая-либо дистанция, в связи с чем сразу же после начала сокращения развивается эффект взаимосхождения противоположных тонких протофибрилл, ограничивающий зону их контакта с миозиновыми протофибриллами и соответственно количество актомиозиновых мостиков. При длине же саркомера в 2,2 мкм между концами противостоящих друг другу актиновых протофибрилл имеется физиологически существенная дистанция, в связи с чем на определенном этапе сокращения взаимозахождения противоположных тонких протофибрилл не происходит, и зона контакта между тонкими и толстыми протофибриллами оказывается максимальной, что обуславливает максимальное количество актомиозиновых связей и увеличение силы сокращения. Следовательно, количество актомиозиновых связей, формирующихся в процессе сокращения, и, как следствие, сила сокращения кардиомиоцитов регулируются не столько исходной зоной контакта между актиновыми и миозиновыми протофибриллами, сколько динамической зоной контакта, определяющейся в самом процессе сокращения. По мере увеличения исходной длины сердечной мышцы в физиологических пределах эта зона увеличивается, и как результат – увеличивается общее количество актомиозиновых мостиков и количество мостиков, формирующихся в единицу времени, что обуславливает увеличение силы, амплитуды и скорости сокращения. Причем мобилизация сократительной функции кардиомиоцитов, происходящая в результате увеличения исходной длины саркомеров миофибрилл, реализуется, по-видимому, без увеличения притока кальция в миокардиальные клетки, а, следовательно, без увеличения количества комплексов Са²⁺-тропонин и открытых активных центров актина. Количество же актомиозиновых связей возрастает благодаря увеличению "зоны экспозиции" актиновых центров с головками миозина, т.е. за счет использования большей, чем ранее, части актиновых центров для присоединения к ним головок миозина. Описанная зависимость силы сокращения миокарда от исходной длины саркомеров, определяемой степенью растяжения кардиомиоцитов в диастолу, которая в свою очередь зависит от объема венозного возврата крови к сердцу, была подтверждена в исследованиях на сердечно-легочном препарате Франком и Старлингом, в связи с чем получила название закона сердца или закона Франка-Старлинга (см. также далее, в пункте "Механизмы регуляции сердечной деятельности").

Второй инотропный эффект, открытый Анрепом, также реализующийся на уровне миофибрилл, состоит в увеличении силы сокращения при неизменной исходной длине кардиомиоцитов в ответ на увеличенную нагрузку (т.н. нагрузку сопротивлением, имеющую место при повышенном давлении в магистральных артериях, в которые желудочки изгоняют кровь). Увеличение сопротивления изгнанию крови аналогично тому, что происходит при увеличении груза, поднимаемого скелетной мышцей, приводит к уменьшению скорости укорочения мышечных клеток, в результате чего реализуется установленная А. Хиллом зависимость "силы-скорости". Сущность этой зависимости состоит в том, что при увеличении внешней нагрузки, оказываемой на поперечно-полосатые мышечные волокна, актомиозиновые мостики совершают свои гребковые движения в замедленном темпе, в результате чего актиновые протофибриллы скользят в более медленном темпе вдоль миозиновых по сравнению с таковым при меньшей внешней нагрузке. Как следствие этого, возрастает "время экспозиции" актиновых центров с головками миозина, что обуславливает увеличение доли открытых актиновых центров, к которым успевают присоединиться имеющиеся в избытке миозиновые головки. В результате этого увеличивается количество возникающих между актиновыми и миозиновыми протофибриллами мостиков, а, значит, и сила сокращения.

Следовательно, при реализации данного инотропного эффекта, возникающего в ответ на увеличение нагрузки на миокард сопротивлением, подобно механизму Франка-Старлинга, сила сокращения может увеличиваться без увеличения притока кальция в кардиомиоциты, а, значит, и без увеличения абсолютного количества открытых активных центров актиновых протофибрилл, но за счет увеличения доли или процента использования открытых актиновых центров для взаимодействия с миозиновыми головками. В качестве доказательств независимости этих двух инотропных эффектов, возникающих в ответ на увеличение нагрузки на сердце объемом или сопротивлением, от изменения транспорта кальция в кардиомиоциты служит факт их воспроизведения на глицеринизированных волокнах с разрушенной сарколеммой или миокардиальных клетках с поврежденной или удаленной сарколеммой, когда концентрация кальция в среде постоянна. Кроме того, установлено, что при изменении исходной длины или рабочей нагрузки сердечной мышцы не происходит сколь-нибудь существенных изменений обмена меченного кальция.

В целом данные регуляторные феномены являются примером филогенетически древнего, простого и надежного механизма, основа которого заложена не в управляющем мембранном аппарате кардиомиоцитов, а в структуре самих миофибрилл.

Другим способом регуляции силы сердечных сокращений является увеличение внутриклеточной концентрации кальция в кардиомиоцитах, приводящее к увеличению абсолютного количества Са²⁺-тропониновых комплексов, а, следовательно, и количества открытых активных центров актиновых протофибрилл. При прочих равных условиях (неизменной "зоне экспозиции" или "времени экспозиции" активных центров актина с миозиновыми головками) увеличение концентрации кальция в цитоплазме кардиомиоцита должно привести к увеличению абсолютного количества актомиозиновых мостиков и, как следствие, к увеличению силы, амплитуды и скорости развития сокращений. Увеличение концентрации кальция в кардиомиоцитах, в свою очередь, достигается благодаря изменению транспорта кальция через плазматическую мембрану внутрь миокардиальных клеток, а, следовательно, осуществляется под влиянием регуляторных факторов, способных воздействовать на ионный транспорт через мембранный аппарат кардиомиоцитов. В качестве таких регуляторных факторов выступают некоторые гормоны (катехоламины, тиреоидные гормоны, глюкагон) и возросшая частота сердечных сокращений. Так, увеличение частоты сердечных сокращений приводит к увеличению поступления кальция в кардиомиоциты из межклеточных пространств во время фазы плато потенциала действия. При этом положительный инотропный эффект хронотропии миокарда (увеличенной частоты сердечных сокращений) реализуется постепенно: по мере того как увеличенное поступление кальция из межклеточных пространств в саркоплазму и из саркоплазмы в цистерны СР приводит к увеличению содержания кальция в СР, откуда возникает Са²⁺-залп, вызывающий сокращение. Внешним выражением данного процесса является лестничный феномен Боудича – постепенное усиление сокращений сердца после скачкообразного увеличения их частоты. При этом одновременно с увеличением силы сокращений сердца возрастает и скорость их развития (сердечная мышца ведет себя так же, как при увеличении длительности деполяризации в экспериментах с фиксацией напряжения).

Инотропный эффект увеличенной частоты сокращений играет важную роль в срочной адаптации сердца к большой нагрузке. В частности, при физической работе 2-3-кратное увеличение частоты сокращений, играющее на первых порах определяющую роль в увеличении минутного объема кровотока, может не сопровождаться значительной мобилизацией закона Франка-Старлинга, но зачастую сопровождается значительным увеличением артериального давления и силы сердечных сокращений. В увеличении же силы сердечных сокращений, необходимой для изгнания большего количества крови за каждую систолу против повышенного давления в аорте и предотвращающей дальнейшее увеличение частоты сокращений сердца, определяющую роль играет первоначальное увеличение частоты сокращений сердца.

Катехоламины повышают инотропию миокарда 2-мя путями. Первый путь состоит в том, что катехоламины увеличивают амплитуду потенциалзависимого кальциевого тока и крутизну фазы деполяризации, что приводит к увеличению поступления кальция в кардиомиоциты в момент возбуждения, а также ускоряют захват кальция продольными цистернами СР. Такие эффекты катехоламинов обуславливают увеличение мощности Са²⁺-залпа из СР в момент возбуждения миокардиальных клеток и, как следствие, увеличение количества Са²⁺-тропониновых комплексов, а, значит, и количество задействованных при сокращении и генерирующих силу актомиозиновых мостиков. Вторым возможным инотропным механизмом действия катехоламинов на сердце является активация под их влиянием через аденилатциклазную систему протеинкиназы тропонинового комплекса, что приводит к изменению кинетики взаимодействия между кальцием и тропонином, а, значит, также может влиять на скорость формирования актомиозиновой связи.

Таким образом, под действием катехоламинов возникает увеличение скорости и силы сокращений сердца при неизменной исходной длине миофибрилл и нагрузке, против которой они сокращаются. Данный эффект катехоламинов, выступающих в роли стрессовых гормонов, обеспечивающих срочную адаптацию организма к различным стрессовым факторам (в том числе к тяжелой физической нагрузке), играет важную роль в срочной адаптации сердца к стрессорам.

В естественных условиях мобилизация функции сердца и увеличение минутного объема до уровня, необходимого организму, обеспечивается последовательным или одновременным включением двух типов инотропных механизмов, реализующихся на уровне самих миофибрилл или мембранным путем и приводящих к увеличению эффективности взаимодействия актина с миозином за счет увеличения числа актомиозиновых связей как вследствие открытия дополнительных центров на актиновых протофибриллах, так и в результате более полного использования открытых центров актиновых протофибрилл для взаимодействия с миозиновыми головками по причине увеличения "зоны или времени экспозиции" активных центров актина с миозином.

Расслабление кардиомиоцитов и его регуляция

Расслабление кардиомиоцитов осуществляется благодаря уменьшению концентрации кальция в цитоплазме, которое достигается несколькими путями:

• благодаря работе системы активного транспорта СР – Мg²⁺-зависимой Са²⁺-АТФазы (Са²⁺-насоса, встроен в мембрану продольных цистерн СР, представляет собой белок переносчик ионов кальция, ассоциированный в мембране продольных цистерн СР с ферментом АТФазой). Кальциевый насос продольных цистерн СР активируется повышенной концентрацией ионов кальция в саркоплазме волокна и за каждый цикл своей работы закачивает 2 иона кальция в продольные цистерны СР. Данный механизм откачки кальция из цитоплазмы является основным в скелетных мышечных волокнах и типичен также для кардиомиоцитов. Са²⁺-АТФаза СР обладает более высоким сродством к кальцию и большей скоростью транспорта этого иона по сравнению с Са²⁺-насосом сарколеммы, что позволяет ей играть ведущую роль в удалении кальция из цитоплазмы кардиомиоцита при расслаблении;

• путем Nа⁺-Са²⁺-обмена, осуществляемого специальным транспортирующим трансмембранным белком, обеспечивающим вынос кальция из клетки взамен на входящий в кардиомиоцит пассивно (по электрохимическому градиенту) натрий. Данный механизм осуществляется по типу вторично активного транспорта и завит от трансмембранного градиента для натрия, создаваемого работой Na⁺/K⁺-насоса. Nа⁺-Са²⁺-обмен является электрогенным: в обмен на 3-5 ионов натрия, входящих в кардиомиоцит по концентрационному градиенту, из клетки выносится 1 ион кальция. Nа⁺-Са²⁺-обменник выводит из кардиомиоцита более 80% кальция, поступающего из межклеточных щелей через Са²⁺-каналы плазматической мембраны при возбуждении;

• благодаря работе Са²⁺-насоса сарколеммы, активирующегося повышенной внутриклеточной концентрацией кальция и откачивающего кальций в межклеточные пространства против концентрационного градиента с затратой энергии. Са²⁺-насос сарколеммы обеспечивает удаление около 20% ионов кальция, поступивших из межклеточных щелей при возбуждении кардиомиоцита. За каждый цикл своей работы Са²⁺-насос сарколеммы выносит из клетки 2 иона кальция, затрачивая при этом 1 молекулу АТФ. Несмотря на участие Са²⁺-АТФазы сарколеммы миокардиальных клеток в выведении ионов кальция из кардиомиоцитов при расслаблении, ее вклад в понижение внутриклеточной концентрации кальция не велик: она обеспечивает понижение концентрации внутриклеточного кальция не более чем на 1%. Вместе с тем роль этого механизма вывода ионов кальция из кардиомиоцитов возрастает при увеличении входа кальция, возникающего в результате активации -адренорецепторов. В частности, активация -адренорецепторов, приводит к повышению уровня цАМФ в кардиомиоците и цАМФ-зависимому фосфорилированию ряда белков, что, с одной стороны, обуславливает повышение проницаемости сарколеммы миокардиальных клеток для кальция и увеличение его поступления в кардиомиоцит в фазу деаполяризации, а, с другой – приводит к активации Са²⁺-АТФазы сарколеммы и тем самым стимулирует откачивание кальция из кардиомиоцита в момент его расслабления, препятствуя накоплению слишком высоких концентраций этого иона в миокардиальной клетке;

• благодаря связыванию кальция со специальными прикрепленными к внутренней поверхности мембраны кардиомиоцита кальций-связывающими белками;

• благодаря возможному транспорту кальция внутрь митохондрий. Митохондрии кардиомиоцитов содержат достаточно большие запасы кальция (4-100 мМ), которые аккумулируются в их матриксе в результате электрохимического градиента, создаваемого митохондриальной системой водородного обмена. Кроме того, в мембране митохондрий обнаружены Н⁺-Са²⁺- и Na⁺-Са²⁺-обменники, но их роль в регуляции концентрации кальция в цитоплазме кардиомиоцитов в физиологических условиях не ясна. Более того, в физиологических условиях участие митохондрий в откачивании кальция, а, значит, в регуляции сократительной активности кардиомиоцитов маловероятно, в связи с тем, что митохондриальная система транспорта кальция характеризуется гораздо меньшим сродством к кальцию по сравнению с Са²⁺-насосом СР. Вместе с тем, митохондрии могут иметь значение в транспорте кальция из цитоплазмы кардиомиоцитов только при увеличении концентрации этого иона в цитоплазме выше 0,5 мкМ, в связи с чем обеспечивают частичное удаление кальция из цитоплазмы миокардиальных клеток только при внутриклеточной кальциевой перегрузке. Повышение же содержания кальция в митохондриях косвенно стимулирует процессы окислительного фосфорилирования путем активации ряда Са²⁺-зависимых митохондриальных ферментов. Таким образом, кальциевая перегрузка кардиомиоцитов обуславливает повышение содержания кальция в митохондриях и, как следствие усиление окислительного фосфорилирования, что способствует улучшению энергетического обеспечения сократительного акта, в том числе и оптимизации осуществления энергозависимых процессов расслабления, и препятствует дальнейшему усугублению кальциевой перегрузки в кардиомиоцитах.

Процессы обратного откачивания кальция из цитоплазмы кардиомиоцита стимулируются им самим. В частности, кальций, взаимодействуя с кальмодулином, обуславливает формирование комплекса Са²⁺-кальмодулин, активирующего кальмодулин-чувствительные протеинкиназы, которые путем фосфорилирования влияют на функциональное состояние ряда белков кардиомиоцита. Одним из таких белков является фосфоламбан, встроенный в мембрану СР и принимающий участие в обратном активном транспорте кальция из миоплазмы в цистерны СР.

Таким образом, повышение концентрации кальция в цитоплазме сердечной мышечной клетки, с одной стороны, обеспечивает разблокирование актомиозиновой системы миофибрилл и, как следствие, мышечное сокращение, а, с другой, – активирует механизмы откачки кальция из цитоплазмы, предопределяя тем самым возможность последующего расслабления кардиомиоцита. Иными словами, повышение концентрации кальция в цитоплазме кардиомиоцита, возникающее во время возбуждения, предопределяет не только его сокращение, но и последующее расслабление.

Понижение концентрации кальция в саркоплазме мышечного волокна приводит к диссоциации Са²⁺-тропониновых комплексов, восстановлению исходной (характерной для расслабленного состояния) конформации тропонина и тропиомиозина и обусловленному этим закрытию тропомиозином активного центра актина, что делает невозможным дальнейшее его взаимодействие с миозином и предопределяет развитие постепенного расслабления кардиомиоцитов.

В здоровом организме, несмотря на увеличение в физиологическом диапазоне силы и частоты сердечных сокращений, развивается полное диастолическое расслабление миокарда. Это означает, что за относительно короткий промежуток времени между сокращениями миокардиальные клетки успевают реализовать отсоединение большинства миозиновых головок от актиновых протофибрилл, обеспечить уменьшение цитоплазматической концентрации кальция и обусловить развитие паузы, необходимой для наполнения полостей сердца кровью и ресинтеза АТФ. В случае одновременного увеличения силы и частоты сердечных сокращений, что в реальных условиях имеет место при физических нагрузках и некоторых других естественных ситуациях, полное диастолическое расслабление миокарда может быть достигнуто за счет увеличения скорости расслабления. Зависимость скорости расслабления сердечной мышцы от частоты или амплитуды сокращения сердца в физиологическом диапазоне была экспериментально подтверждена на изолированном сердце кошки и получила название ритмодиастолической зависимости. Эта зависимость проявляется на уровне самого кардиомиоцита и состоит в том, что при увеличении частоты или амплитуды его сокращения возрастает и скорость расслабления, что гарантирует сохранение диастолической паузы и, как следствие, стабильность сократительной функции сердца при любых физиологических нагрузках. Причем под влиянием высокой частоты сердечных сокращений и катехоламинов, оказывающих инотропный эффект на сердце, скорость расслабления увеличивается даже в большей мере, чем параметры сокращения, что обуславливает уменьшение времени, затрачиваемого кардиомиоцитами на расслабление, и, как следствие, обеспечивает сохранение достаточной (для наполнения сердца кровью) диастолической паузы на фоне высокой сократительной функции сердца.

Зависимость скорости расслабления от амплитуды или частоты сокращения миокарда реализуется на уровне самих кардиомиоцитов. Так, при увеличении амплитуды сокращения миокардиальных клеток за счет увеличения «зоны экспозиции» активных центров актина с миозиновыми головками (что имеет место при умеренном растяжении кардиомиоцитов) или «времени экспозиции» (что наблюдается при увеличении сопротивления изгнанию крови) закономерно увеличивается и скорость расслабления мышцы. Наиболее вероятное объяснение этого факта состоит в том, что при определенной активности Са²⁺-насоса СР и соответственно скорости падения концентрации кальция в саркоплазме количество Са²⁺-тропониновых комплексов и актомиозиновых мостиков, диссоциирующих в единицу времени, пропорционально количеству этих образований во время пика сокращения. Таким образом, скорость расслабления должна возрастать пропорционально силе или амплитуде сокращения, которые определяются количеством актомиозиновых мостиков. Вместе с тем, в случае приближения силы сокращения к максимуму, при котором приближается к максимуму и количество актомиозиновых мостиков на пике сокращения, скорость расслабления перестает увеличиваться и даже может возникнуть ее депрессия. Отмеченный факт обусловлен тем, что при нагрузках, близких к максимальным и препятствующих укорочению мышцы, по всей видимости, замедляются гребковые движения миозиновых головок, а, следовательно, и достижение ими состояния, при котором они могут отсоединяться от актиновых протофибрилл. В результате количество отсоединившихся миозиновых головок и способных к диссоциации Са²⁺-тропониновых комплексов возрастает медленно, что обуславливает замедление не только процесса сокращения, но и расслабления сердечной мышцы. Нарушение ритмодиастолической зависимости зачастую встречается при сильной сердечной недостаточности, когда даже в покое нормальные для здорового сердца систолические объемы представляют для дистрофически измененного миокарда слишком высокую нагрузку.

При инотропных влияниях хронотропии и катехоламинов, реализующих свой эффект за счет увеличения поступления кальция в кардиомиоциты, основной причиной увеличения амплитуды и силы сокращения миокардиальных клеток, а также скорости их расслабления является действие самого кальция. Так, дополнительное поступление кальция в миокардиальную клетку, с одной стороны, увеличивает количество Са²⁺-тропониновых комплексов (что приводит к открытию дополнительного количества активных центров актина, а, значит, и к увеличению числа актомиозиновых связей и силы сокращения), но при этом, с другой, – повышенные концентрации кальция активируют кальциевый насос мембран продольных цистерн СР, а, значит, собственное удаление, сопровождающееся расслаблением. Следовательно, само по себе увеличение поступления кальция в клетку и его концентрации в саркоплазме должны активировать не только сокращение, но и расслабление сердечной мышцы.

Вместе с тем, нарушение обратного откачивания кальция в депо приводит к стойкому повышению его концентрации в миоплазме кардиомиоцитов, сохраняющемуся и в диастолу, и может явиться одной из причин сердечной недостаточности. В частности, избыточное содержание кальция в миокардиальных клетках, возникающее в силу различных причин (нарушения энергетического обеспечения работы кальциевого насоса, повреждения мембран кардиомиоцитов и некоторых других) запускает т.н. кальциевую триаду, включающую следующие процессы:

• нарушение расслабления миофибрилл, которое в зависимости от степени повышения концентрации кальция может проявляться либо в некотором повышении диастолического давления, либо в возникновении необратимой контрактуры, охватывающей все сердце;

• увеличение поглощения кальция митохондриями, что сопровождается их некоторым набуханием из-за последующего насасывания воды и, как следствие, некоторым разобщением биологического окисления, приводящим к уменьшению эффективности использования кислорода сердцем, либо даже к развитию выраженного дефицита АТФ и вторичных энергодефицитных повреждений миокарда. Вместе с тем, повышение до определенного уровня концентрации кальция в митохондриях может оказывать регулирующее влияние на функцию различных дегидрогеназ, участвующих в цикле Кребса, и тем самым влиять на интенсивность дыхания, а, значит, и образования АТФ;

• активация Са²⁺-зависимых протеаз, разрушающих белки Z-мембран миофибрилл, и Са²⁺-зависимых фосфолипаз, повреждающих клеточные мембраны и, как следствие этого, еще более усугубляющих функциональные возможности и жизнеспособность кардиомиоцитов.

В связи с токсическим влиянием избыточных концентраций кальция на кардиомиоциты в процессе эволюции сформировались механизмы, способные регулировать его поступление в миокардиальные клетки. Такая регуляция осуществляется двумя путями: через наружную и внутреннюю поверхность сарколеммы кардиомиоцитов. Так, связывание кальция отрицательно заряженными группами амфифильных фосфолипидов, предшествующее его проникновению внутрь клетки путем медленного входящего кальциевого тока или Na⁺-Са²⁺-обмена, ограничивается при ацидозе в результате экранирующего действия ионов водорода на связывающие кальций фосфолипиды. Следовательно, ацидоз в межклеточных щелях миокарда, являющийся следствием его плохого кровоснабжения или резко возросшей функциональной активности, ограничивает поступление кальция в кардиомиоциты и накопление его в концентрации, оказывающей губительное действие. Наряду с ацидозом, еще одним ограничивающим фактором для проникновения в кардиомиоциты кальция служит некоторая деполяризация их мембран, возникающая по причине ухудшения энергетического обеспечения систем активного ионного транспорта плазматической мембраны (в частности, Na⁺/К⁺-насоса). Ухудшение работы Na⁺/К⁺-насоса приводит к накоплению калия в межклеточных щелях, что обуславливает уменьшение проникновение натрия в начале фазы деполяризации при генерации потенциала действия. Уменьшение же проникновение натрия в начале ПД приводит к уменьшенному поступлению кальция во время фазы плато по причине ослабления Na⁺-Са²⁺-обмена. Таким образом еще одно патологическое состояние – некоторая исходная деполяризация кардиомиоцитов, возникающая по причине ухудшения энергетического метаболизма миокарда сама по себе ограничивает поступление кальция в кардиомиоцит и проявление токсического его действия.

Проникновение кальция в кардиомиоцит может регулироваться и внутренней поверхностью сарколеммы. Так, значительное повышение концентрации кальция в миоплазме, возникающее по причине ослабления Са²⁺-АТФазы СР и сарколеммы, приводит к увеличению связывания кальция с белками внутренней поверхности сарколеммы, что уменьшает дальнейшее поступление кальция в клетку как через медленные электрогенные кальциевые каналы, так и путем Na⁺-Са²⁺-обмена.

Таким образом, различные патологические состояния в миокарде, первопричиной которых является нарушение энергетического метаболизма миокардиальных клеток и вызванный этим дефицит макроергов, сами по себе определенным путем ограничивают накопление токсических концентраций кальция в кардиомиоцитах и тем самым защищают их от необратимых повреждений.

Подводя итог вопросу о сократимости миокарда, необходимо отметь, что несмотря на сходство процессов сокращения и расслабления в скелетной и сердечной мышцах, являющихся разновидностями поперечно-полосатой мышечной ткани, они имеют некоторые особенности, обусловленные отличными чертами макро-микроскопической их организации. В частности, для скелетной мышцы, способной к развитию тетануса, исчерпывающими характеристиками сократительной способности являются максимальная изометрическая сила (отражает максимально возможное число актомиозиновых мостиков на единицу сечения мышцы) и скорость укорочения при нулевой внешней нагрузке (определяется скоростью оборота актомиозиновых мостиков, зависящей от АТФазной активности миофибрилл), определяемые особенностями миофибриллярной системы. В сердечной же мышце, работающей только в режиме одиночных сокращений, сила и скорость сокращения зависят от начальной длины кардиомиоцитов, частоты сердечных сокращений, гормональных влияний, концентрации кальция, а также от других ионных и фармакологических воздействий, что затрудняет непосредственное определение ее сократительных свойств по каким-то определенным параметрам. Более того, производительность сердца зависит не только от состояния самого миокарда, но и от состояния клапанного аппарата, пред- и постнагрузки. Так, с одной стороны, производительность сердца может быть уменьшена не только из-за нарушений в самом миокарде, но и по причине конструкционных дефектов сердца (недостаточность или стеноз отверстия клапана, септальные дефекты и т.д.). С другой стороны, даже при явном ухудшении состояния сердечной мышцы насосная функция сердца и артериальное давление могут поддерживаться на уровне, близком к нормальному, за счет резервов миокарда. Именно благодаря внутренним (саморегуляторным) и внешним (нейрогуморальным) влияниям на сердце увеличение силы, частоты и амплитуды сокращений в естественных условиях обеспечивает адекватность функциональной активности миокарда требованиям целого организма. Эта мобилизация функции сердца составляет необходимое звено адаптации организма к условиям среды и может быть устойчивой только в случае сохранения достаточной для наполнения камер сердца кровью диастолической паузы. Сохранение же такой паузы в процессе реализации инотропных эффектов на миокард обеспечивается благодаря существованию взаимосвязи между скоростью расслабления и силой или частой сокращения. Эта взаимосвязь составляет основу устойчивой мобилизации функции сердца, а, значит, и необходимую предпосылку совершенного осуществления адаптационных реакций целого организма.