II еферентний парасимпатичний нейрон вузла чутливий нейрон вузла

чутливі нервові закінчення в міокарді

постгангліонарні парасимпатичні волокна

постгліонарні симпатичні волокна

(надходять із зірчастого ганглія)

кардіоміоцити

Рис. 37. Спрощена схема структурної організації парасимпатичного інтрамурального ганглія серця (за Косицьким Г.І., 1984)

Интракардиальный нервный аппарат принимает участие в регуляции сердечного ритма, скорости атриовентрикулярного проведения, реполяризации кардиомиоцитов, скорости диастолического расслабления. На уровне этих ганглиев замыкаются короткие (периферические) дуги рефлексов, способных изменять сердечную деятельность в зависимости от его текущего состояния. Отличительной особенностью этих рефлексов является то, что они возникают в ответ на возбуждение рецепторов сердца, коронарных сосудов, начальных отделов артериального русла или венозных сосудов, впадающих в сердце, и состоят в изменении деятельности самого сердца. Примером таких рефлексов является рефлекс Бейнбриджа, проявляющийся в усилении сердечной деятельности (увеличении частоты и силы сердечных сокращений) в ответ на перерастяжение кровью полостей сердца и вен, впадающих в него. Данный рефлекс способствует перекачиванию большего объема крови в артериальное русло, тем самым препятствуя венозному застою. Однако реализуется он только в случае пониженного или нормального давления в сосудистом русле, тогда как его реализации при повышенном артериальном давлении препятствуют как другие внутрисердечные рефлексы (возникающие в ответ на возбуждение рецепторов растяжения коронарных сосудов и полостей сердца), так и внесердечные рефлексы (срабатывающие в ответ на повышение давления в магистральных артериях), направленные на нормализацию системного артериального давления. Примером внутрисердечных рефлексов может служить также увеличение силы сокращения не только левого, но и правого отделов сердца, возникающее в ответ на возбуждение рецепторов растяжения левого предсердия увеличенным объемом притекающей крови. Данный рефлекс способствует сочетанному изменению деятельности левой и правой половин сердца в случае раздражения рецепторов только какой-то одной из его половин, что подготавливает вторую половину к принятию большего объема крови и координированной работе левого и правого желудочков.

Таким образом, внутрисердечный уровень регуляции хотя и является автономным, но при этом включен в сложную иерархию центральной нервной регуляции.

Внутрисердечная гуморальная регуляция обеспечивается компонентами межклеточной жидкости самого миокарда (ее ионным составом, рН, содержанием АДФ, лактата и другими веществами), а также биологически активными веществами, продуцируемыми кардиомиоцитами и эндотелием коронарных сосудов.

Вплив іонного складу міжклітинної рідини міокарду на його функціональний стан. Выраженное влияние на миокард оказывает и ионный состав его межклеточной жидкости, причем в наибольшей степени – концентрация ионов калия. При повышении содержания ионов калия в межклеточных щелях происходит некоторая деполяризация миокардиоцитов, обусловленная уменьшением трансмембранного градиента для этого иона. Наряду со снижением мембранного потенциала кардиомиоцитов наблюдается и увеличение проницаемости их мембран для ионов калия. Степень изменения функционального состояния сердца при гиперкалиемии зависит от ее выраженности. Так, увеличение концентрации калия вдвое, т.е. до 8 ммоль/л (при норме 4 ммоль/л), оказывает в целом положительное влияние на миокард, а именно, приводит к незначительной деполяризации мембраны кардиомиоцитов, сопровождающейся повышением возбудимости и скорости проведения возбуждения, а также к подавлению гетеротопных очагов возбуждения. При значительном возрастании концентрации калия (выше 8 ммоль/л) возбудимость кардиомиоцитов, скорость проведения возбуждения и длительность потенциала действия, наоборот, снижаются, в результате чего уменьшается сократимость. Кроме того, синоатриальный узел в этих условиях перестает функционировать как водитель ритма. В связи с угнетающим влиянием растворов с высокой концентрацией калия на миокард их называют кардиоплегическими растворами (от греч. plege – удар, поражение, кардиоплегия – искусственно вызываемая временная остановка сердца или снижение частоты сердечных сокращений с целью повысить устойчивость сердца к гипоксии) и используют в хирургии сердца с целью инициации его временной остановки (при этом кровообращение организма обеспечивается специальным насосом).

Уменьшение внеклеточной концентрации калия (ниже 4 ммоль/л) приводит к повышению активности пейсмекера, но при этом активируются и гетеротопные очаги возбуждения, что может сопровождаться нарушениями ритма сердца.

Вместе с тем изменения функции сердца, обусловленные сдвигами содержания калия в крови и тканевой жидкости (которые имеют место при тяжелой физической нагрузке или при некоторых заболеваниях почек или обменных нарушениях) могут существенно компенсироваться влиянием симпатических нервов на сердце.

Немаловажное значение на деятельность сердца оказывает содержание ионов кальция в межклеточных щелях. В частности, повышение концентрации кальция в межклеточных щелях приводит к некоторой деполяризации мембраны кардиомиоцитов, увеличению крутизны нарастания и уменьшению длительности их потенциала действия, увеличению крутизны пейсмекерного потенциала (и соответственно надежности проведения возбуждения в миокарде) и увеличению силы сокращения кардиомиоцитов (по причине увеличения поступления ионов кальция в кардиомиоцит при каждом потенциале действия).

Гипокальциемия в межклеточных щелях миокарда приводит к увеличению поляризации мембраны кардиомиоцитов, уменьшению их возбудимости и крутизны нарастания потенциала действия и соответственно к увеличению его длительности. Крутизна пейсмекерного потенциала при этом незначительно повышается, а сила сокращений кардиомиоцитов снижается (по причине уменьшения поступления кальция в кардиомиоцит при его возбуждении).

Влияние продуктов метаболической активности кардиомиоцитов на сердечную деятельность. В регуляции коронарного кровотока, а, следовательно, косвенно сердечной деятельности, участвуют и продукты метаболизма самого миокарда. Так, интенсификация сердечной деятельности сопровождается ускорением гидролиза АТФ, что обуславливает повышение содержания АДФ и АМФ в кардиомиоцитах и межклеточных пространствах. АМФ частично дефосфорилируется 5’-нуклеотидазой, в результате чего высвобождается мощный вазодилататор аденозин. Аденозин и АМФ через посредство Н₂-рецепторов гладкомышечных клеток коронарных сосудов оказывают местный дилататорный эффект, усиливая тем самым коронарный кровоток, что обеспечивает адекватное возросшим потребностям кровоснабжение миокарда при интенсификации его деятельности. Кроме того, аденозин путем торможения выделения норадреналина из окончаний симпатических нервов уменьшает выраженность адренергических влияний на миокард.

Оксид азотна регуляція діяльності серця. Наряду с ионным составом межклеточной жидкости миокарда важное значение в регуляции функционального состояния кардиомиоцитов играет содержание оксида азота, который выступает в роли одного из мессенджеров в регуляции систем внутри- и межклеточной сигнализации. В сердце оксид азота синтезируется в афферентных нервных волокнах, инкапсулированных рецепторных аппаратах, преганглионарных парасимпатических и постганглионарных симпатических волокнах, нейронах интрамуральных ганглиев, эндотелии коронарных сосудов и в самих кардиомиоцитах. Причем в кардиомиоцитах существует несколько компартментов, содержащих NO-синтетазы, а, следовательно, обладающих способностью синтезировать оксид азота из L-аргинина. Так, NO-синтетазы выявлены в митохондриях, саркоплазматической сети (где они ассоциированы с Са²⁺-АТФазой, ее регулятором фосфоламбаном и рианодиновыми рецепторами), кавеолах Т-трубочек и в самом цитозоле кардиомиоцитов.

Оксид азота может модулировать функцию сердца как косвенно (через влияние на коронарные сосуды, а, следовательно, на кровоснабжение сердца и уровень его функциональной активности), так и непосредственно (путем прямого влияния на функциональную активность кардиомиоцитов). Непосредственное влияние оксида азота на кардиомиоциты проявляется в его регулирующем действии на сократимость миокарда, которое осуществляется как путем тонкой регуляции электромеханического сопряжения, так и – модуляции вегетативных сигналов на сердце на пре- и постсинаптическом уровне. Причем эффект оксида азота на сердце во многом зависит от его концентрации. Концентрация же этого вещества определяется типом NO-синтетазы, катализирующей его образование. Так, кальций-независимая индуцибельная NO-синтетаза-2, появляющаяся только в поврежденных кардиомиоцитах (при инфаркте миокарда и хронической сердечной недостаточности) и локализованная в их цитозоле, продуцирует большие количества оксида азота, высокореактивная молекула которого способна участвовать в метаболических превращениях с образованием еще более активных свободнорадикальных соединений, оказывающих неспецифическое повреждающее действие на белки и ненасыщенные жирные кислоты клетки. Следовательно, кальций-независимая индуцибельная NO-синтетаза-2 и высокие концентрации оксида азота, синтезируемые под ее влиянием, предопределяют цитотоксическое и проапоптотическое влияние на кардиомиоциты. Экспрессия NO-синтетазы-2 в поврежденных кардиомиоцитах вызывает индукцию их апоптоза. Стимулом же для экспрессии NO-синтетазы-2 в кардиомиоцитах выступают цитокины, в том числе и те, что продуцируются активированными макрофагами.

Вместе с тем, под влиянием кальцийзависимых NO-синтетаз-1 и 3, связанных с мембраной митохондрий, Т-трубочек и саркоплазматического ретикулума, синтезируются низкие концентрации оксида азота, оказывающие активирующее влияние на гуанилатциклазу, что приводит к повышению внутриклеточной концентрации цГМФ. Циклический ГМФ, в свою очередь, выступает в роли вторичного мессенджера и путем активации фосфодиэстеразы-2 приводит к снижению концентрации цАМФ в кардиомиоцитах, и, как следствие, ослаблению симпатических влияний на сердце, реализуемых через -адренорецепторы, что обуславливает вазодилатацию, ослабление сократимости миоцитов, снижение частоты сердечных сокращений, облегчение парасимпатического и подавление симпатического влияния на сердце.

Кроме того, диффундируя к гладкомышечным клеткам коронарных сосудов, оксид азота через посредство повышения концентрации цГМФ вызывает их дилатацию, что приводит к увеличению коронарного кровотока и создает предпосылки для усиления сердечной деятельности.

Таким образом, оксид азота в зависимости от концентрации, в которой он синтезируется в кардиомиоците, способен опосредовать как регуляторные, так и цитотоксические влияния на сердце. Так, с одной стороны, он тонко регулирует холинергическую трансмиссию, участвует в аутогенной релаксации кардиомиоцитов, вызывает релаксацию коронарных сосудов и обусловленное этим улучшение кровоснабжение миокарда, но, с другой – в высоких концентрациях способен индуцировать пероксинитритный стресс, может способствовать элиминации кардиомиоцитов путем апоптоза, усугублять течение инфаркта миокарда.

Натрійдіуретична регуляція діяльності серця. Наряду с оксидом азота, оказывающим непосредственное регулирующее влияние на миокард и коронарный кровоток, важное значение в регуляции кровообращения и косвенно в работе самого сердца играет семейство натрийдиуретических факторов, вырабатываемых секреторными кардиомиоцитами правой половины сердца (особенно высока их плотность в правом предсердии) и отчасти левым предсердием. Натрийдиуретические факторы имеют пептидную природу, в связи с чем на уровне тканей-мишеней оказывают действие через мембранные рецепторы и внутриклеточные вторичные посредники. Самым активным из семейства этих факторов является атриопептин. Стимулом для секреції натрійдіуретичних факторів секреторними кардіоміоцитами правого передсердя є його перерозтягнення венозною кров'ю, що притікає з великого кола кровообігу. В опытах in vivo показано, что секреторные кардиомиоциты предсердий реагируют усиленным выбросом атриопептина не только в ответ на свое растяжение, но и при введении в кровь различных прессорных агентов, а также при повышении артериального давления. Кроме того, в исследованиях in vitro было установлено, что в регуляции секреции натрийуретических пептидов могут участвовать 3 эндогенных гуморальных фактора: ацетилхолин, адреналин и вазопрессин, действие которых реализуется соответственно через М-холинорецепторы, ₁-адренорецепторы и рецепторы вазопрессина сосудистого типа v₁ и связано с активацией инозитолфосфатного механизма.

Натрийдиуретические факторы характеризуются широким спектром действия на организм, поскольку рецепторы для них располагаются в различных тканях-мишенях. В частности, они обнаружены на плазматических мембранах почечных клеток, гладкомышечных клеток аорты и артерий, кишечника, на эндотелии сосудов, на мембранах клеток коры надпочечников и некоторых нейронов головного мозга. Действие атриопептина на клеточном уровне реализуется через посредство мембранных рецепторов и связано с активацией гуанилатциклазы и повышением концентрации цГМФ (внутриклеточный посредник действия атриопептина).

Системный эффект натрийуретических факторов начинает проявляться быстро (уже спустя 5 минут после внутривенного введения), является кратковременным (сохраняется около 20 минут) и связан с их способностью влиять на диурез, водно-солевой обмен и сосудистый тонус. Так, атриопептин оказывает влияние на клубочки и канальцевую систему нефронов почек, усиливая клубочковую фильтрацию и понижая проницаемость канальцевых клеток для ионов натрия, что приводит к увеличению образования первичной мочи и уменьшению обратной реабсорбции натрия, а вслед за ним и воды, из первичной мочи и обуславливает увеличение диуреза. Кроме того, рецепторы для атриопептина находятся и в гладкомышечных клетках кишечника. Через посредство этих рецепторов атриопептин вызывает их расслабление, что облегчает приток крови к микроциркуляторному руслу кишечника, способствует увеличению кровенаполнения его капилляров, а, следовательно, удалению избытка воды не только через почки, но и через кишечник. За посередництвом рецепторів гладком'язових клітин великих і середніх артерій м'язового типу атріопептин здійснює на них розслаблюючу дію, тим самим знижуючи периферичний судинний опір та артеріальний тиск; при цьому атріопептин не діє на гладком'язові клітини артеріол. Действуя через рецепторы секреторных клеток клубочковой зоны коры надпочечников, атріопептин безпосередньо гальмує секрецію мінералокортикоїдів, у результаті чого зменшується виразність антидіуретичної дії мінералокортикоїдів на процеси сечоутворення в нирках.

Наконец, рецепторы для натрийуретических факторов сердца расположены и в мембранах клеток юкстагломерулярного комплекса почек, вырабатывающих ренин. Действуя на клетки юкстагломерулярного комплекса, натрийуретические факторы тормозят продукцию ренина и, как следствие этого, ослабляют выраженность влияния ренин-ангиотензиновой системы на организм, в том числе и на сердечно-сосудистую систему. Действие ренин-ангиотензиновой системы на организм, как известно, реализуется через посредство активного ее фактора – ангиотензина II, который оказывает стимулирующее влияние на сердце (повышает силу сердечных сокращений), пресорний вплив на гладку мускулатуру судин, викликаючи підвищення периферичного судинного опору та артеріального тиску, а також стимулює секрецію мінералокортикоїдів клубочковою зоною кори наднирників. Мінералокортикоїди, у свою чергу, зменшують діурез і здійснюють безпосередній пресорний вплив на судини. Таким чином, обмеження активності ренін-ангіотензинової системи атріопептином повинно супроводжуватися деяким збільшенням діурезу, ослабленням судинного тонусу та, як наслідок, зниженням артеріального тиску.

Таким чином, натрійуретичні фактори, що виробляються в самому серці у відповідь на перерозтягнення міокарду, підвищення артеріального тиску та під впливом деяких гуморальних факторів, здійснюючі свої численні ефекти на організм, призводять до деякого зниження артеріального тиску та створюють тим самим якомога сприятливіші умови для роботи самого серця при підвищенні об'єму циркулюючої крові, а також сприяють збільшенню діурезу та нормалізації об'єму циркулюючої крові. Продуцируя натрийуретические факторы, сердце косвенно модулирует свою сократительную активность за счет снижения под влиянием этих факторов артериального давления и объема циркулирующей крови, что необходимо для сохранения кардиоваскулярного гомеостаза.

Роль гистамина в регуляции работы сердца. В мембране кардиомиоцитов присутствуют гистаминовые рецепторы Н₁ и Н₂-типа, тогда как на постганглионарных внутрисердечных симпатических нервных окончаниях локализованы рецепторы Н₃-типа. Н₁-рецепторы сопряжены с G-белком и фосфолипазой С. Взаимодействие гистамина с этими рецепторами сопровождается активацией фосфолипазы С, катализирующей образование инозитолфосфата. Инозитолфосфат является внутриклеточным посредником действия гистамина на кардиомиоциты. Он стимулирует выход кальция из внутриклеточных депо и увеличивает поступление кальция в кардиомиоцит извне. Увеличение концентрации свободного кальция в миоплазме кардиомиоцитов обуславливает усиление их сокращений.

Н₂-рецепторы сопряжены с G-белком и аденилатциклазой. Взаимодействие гистамина с этими рецепторами приводит к активации аденилатциклазы и повышению уровня цАМФ в кардиомиоците. Циклический АМФ, выступая в роли еще одного внутриклеточного мессенджера гистамина, вызывает активацию Nа⁺-Са²⁺-каналов кардиомиоцитов, обуславливающую увеличение поступления кальция в клетку, и ускорение потенциала действия за счет ускорения фазы реполяризации. Ускорение потенциала действия кардиомиоцитов под действием цАМФ приводит к увеличению частоты сердечных сокращений.

Н₃-рецепторы локализованы на мембране внутрисердечных постганглионарных симпатических волокон, сопряжены с G-белком и после связывания с гистамином обуславливают снижение проводимости Са²⁺-каналов, что приводит к угнетению высвобождения норадреналина из постганглионарных симпатических окончаний и, как следствие, ослаблению симпатических влияний на сердце. Считается, что активация симпатических нервов усиливает выделение гистамина в сердце, который действуя через Н₃-рецепторы, ослабляет дальнейшее выделение норадреналина и симпатические влияния на орган. Таким образом, гистамин, высвобождаемый сердцем при усилении симпатических влияний, через посредство Н₃-рецепторов может выступать в роли фактора, регулирующего выраженность дальнейших симпатических влияний на миокард.

Влияние биологически активных веществ, вырабатываемых нейронами интракардиальных ганглиев, на сердце. В интрамуральных ганглиях сердца обнаруживаются секреторные нейроны, выступающие в роли афферентных или интернейронов и вырабатывающие ряд гуморальных факторов (катехоламины, серотонин, вещество Р, вазоактивный интестинальный полипептид (ВИП), нейропептид У, кальцитонин-генсвязывающий пептид, опиоидные пептиды и другие вещества), которые оказывают регулирующее влияние как на интракардиальный рефлекторный аппарат, так и непосредственно на коронарный кровоток и сократимость сердца. Так, вазоактивный интестинальный полипептид (ВИП), взаимодействуя со специфическими ВИП-рецепторами кардиомиоцитов, вызывает активацию мембранносвязанной аденилатциклазы, повышение уровня цАМФ и обусловленное этим увеличение частоты и силы сокращений сердца. Катехоламины и серотонин, вырабатываемые интракардиальными нейронами, взаимодействуя с соответствующими рецепторами миокардиальных клеток, вызывают активацию аденилатциклазы, повышение уровня цАМФ в них, что обуславливает возникновение местного положительного ино- и хронтропного эффекта. Нейропептид У, с одной стороны, оказывая констрикторные влияния на венечные сосуды, вызывает ослабление коронарного кровотока, а с другой – путем подавления выделения норадреналина и ацетилхолина из окончаний постганглионарных нервных волокон ослабляет симпатические и парасимпатические влияния на сердце. Кальцитонин-генсвязывающий пептид оказывает прямое положительное ино- и хронотропное действие на миокард и вызывает расширение коронарных сосудов. Опиоидные пептиды уменьшают силу сердечных сокращений, а в некоторых исследованиях был обнаружен и отрицательный их эффект на частоту сердечных сокращений.

К категории внесердечных механизмов регуляции сердечной деятельности относятся регулирующие влияния центральной нервной системы и гуморальных факторов, циркулирующих во внутренней среде организма.

Нервные механизмы регуляции деятельности сердца обеспечиваются вегетативной нервной системой – симпатическим и парасимпатическим ее отделами. Симпатические центры, регулирующие работу сердца (первые эфферентные симпатические нейроны), заложены в боковых рогах серого вещества верхних пяти грудных сегментов спинного мозга, а тела вторых эфферентных симпатических нейронов – в последних шейных и верхних грудных паравертебральных ганглиях. Аксоны же этих вторых эфферентных симпатических нейронов (постганглионарные симпатические волокна) непосредственно контактируют с проводящими и рабочими кардиомиоцитами, а также с гладкомышечными клетками сосудов сердца, не вступая во взаимодействие с внутрисердечной периферической нервной системой (метасимпатической нервной системой), образованной интрамуральными парасимпатическими узлами. В связи с отмеченным симпатический отдел оказывает на сердце всегда однонаправленные влияния, а именно:

• увеличивает силу сердечных сокращений (положительный инотропный эффект). Этот эффект достигается благодаря повышению под влиянием медиатора постганглионарных симпатических нервных волокон – норадреналина – медленного потенциалзависимого кальциевого тока, что сопровождается увеличением поступления кальция в кардиомиоцит в момент потенциала действия и, как следствие, увеличением силы его сокращения за счет повышения эффективности электромеханического сопряжения. Кроме того, норадреналин ускоряет расслабление кардиомиоцитов путем увеличения активности кальциевого насоса саркоплазматического ретикулума, что сопровождается стимуляцией поступления кальция во внутриклеточные депо

• увеличивает частоту сердечных сокращений (положительный хронотропный эффект, достигается благодаря увеличению под действием норадреналина медленного входящего потенциалзависимого кальциевого тока, что приводит к ускорению спонтанной диастолической деполяризации и, как следствие, увеличению частоты сердечных сокращений)

• повышает возбудимость (положительный батмотропный эффект). Это влияние симпатического отдела обеспечивается благодаря способности его медиатора норадреналина активировать потенциалзависимые натриевые каналы и сдвигать порог их инактивации в более положительную сторону, что приводит к некоторой исходной деполяризации кардиомиоцитов и, как следствие, повышению их возбудимости

• улучшает проводимость (положительный дромотропный эффект, достигается благодаря ускорению атриовентрикулярного проведения в сердечной мышце).

Разветвления симпатических нервов практически равномерно распределены по всем отделам сердца. Симпатические нервы повышают автоматизм всех отделов проводящей системы сердца, поэтому при угнетении ведущего пейсмекера именно от влияния этих нервов во многом зависит активация пейсмекера второго порядка и степень его автоматии. Вместе с тем под влиянием симпатических нервов может возрастать активность эктопических очагов возбуждения и увеличиваться опасность возникновения аритмий.

Парасимпатический центр регуляции работы сердца заложен в продолговатом мозге и представлен скоплением первых эфферентных парасимпатических нейронов вегетативного ядра блуждающего нерва (заднее ядро блуждающего нерва), аксоны же этих нейронов в составе блуждающего нерва направляются к сердцу, где переключаются на вторые эфферентные парасимпатические нейроны, заложенные в интрамуральных ганглиях сердца. Причем, правый блуждающий нерв иннервирует преимущественно правое предсердие и особенно обильно синоатриальный узел, вследствие чего влияет в основном на частоту сердечных сокращений, а левый блуждающий нерв имеет отношение преимущественно к иннервации атриовентрикулярного узла, вследствие чего он оказывает влияние на атриовентрикулярное проведение. Парасимпатическая регуляция желудочков выражена слабо и оказывает свое влияние косвенно – путем торможения симпатических эффектов. Наряду с эфферентными нейронами в интрамуральных ганглиях сердца имеются и чувствительные нейроны, дендриты которых образуют рецепторы в самом сердце и в коронарных сосудах, а аксоны могут переключаться на вторые эфферентные парасимпатические нейроны (либо непосредственно, либо через вставочные нейроны интрамуральных узлов). Таким образом, вторые эфферентные парасимпатические нейроны сердечных интрамуральных ганглиев являются общим конечным путем для той информации, которая поступает из ц.н.с. (по волокнам блуждающего нерва), а также от рецепторов самого сердца и его сосудов. В связи с отмеченным парасимпатическая регуляция сердечной деятельности является более сложной и тонкой, чем симпатическая, и влияния, поступающие к сердцу по волокнам блуждающего нерва со стороны ц.н.с., могут отчасти модифицироваться в зависимости от текущего состояния сердечной мышцы. В целом, парасимпатический отдел нервной системы оказывает на сердце диаметрально противоположные таковым симпатического отдела эффекты (отрицательное ино-, хроно-, батмо- и дромотропное действие).

В основе отрицательного хронотропного действия парасимпатического отдела вегетативной нервной системы на сердце лежит способность его медиатора ацетилхолина замедлять спонтанную диастолическую деполяризацию в кардиомиоцитах синоатриального узла путем ослабления потенциалзависимого медленного входящего кальциевого тока.

Отрицательное дромотропное действие блуждающих нервов достигается благодаря замедлению под их влиянием атриовентрикулярной проводимости вплоть до полной преходящей атриовентрикулярной блокады. Сильное возбуждение заднего ядра блуждающего нерва может в начале привести и к полной остановке сердца, но в дальнейшем, несмотря на продолжающееся тормозное действие блуждающего нерва на сердце, оно постепенно восстанавливает свою деятельность (ускользание сердца из-под влияния блуждающего нерва). В основе такого ускользания лежат разнообразные механизмы, среди которых определяющую роль имеет десенситизация холинорецепторов (снижение их сродства к ацетилхолину) и компенсаторные процессы в самих кардиомиоцитах, направленные на преодоление гиперполяризации мембраны.

Отрицательное батмотропное действие парасимпатических нервов связано со способностью их медиатора ацетилхолина повышать проницаемость мембран кардиомиоцитов для ионов калия путем открытия хемовозбудимых, чувствительных к ацетилхолину, калиевых каналов, что сопровождается некоторой исходной гиперполяризацией мембраны кардиомиоцитов и, как следствие, снижением их возбудимости.

Отрицательное инотропное действие парасимпатического отдела вегетативной нервной системы на сердце может быть обусловлено несколькими обстоятельствами. В частности, ацетилхолин, как известно, ослабляет потенциалзависимый кальциевый ток, что может послужить причиной некоторого уменьшения входа кальция в кардиомиоцит в момент потенциала действия и, как следствие, уменьшения силы сердечных сокращений. Другой более вероятной причиной снижения силы сердечных сокращений под влиянием ацетилхолина считается его способность ослаблять инотропные симпатические влияния на миокард желудочков путем некоторого блокирования ацетилхолином цАМФ-зависмых реакций, лежащих в основе действия норадреналина на клеточном уровне, которое он оказывает на кардиомиоциты через посредство -адренорецепторов.

Медиатор симпатических влияний на сердце – норадреналин, по сравнению с медиатором парасимпатического отдела вегетативной нервной системы – ацетилхолином, характеризуется большим латентным периодом действия на миокард (до 10 с и более) и большей продолжительностью своего действия (в связи с более медленным разрушением определенными ферментами). Нейроны заднего ядра блуждающего нерва, имеющие отношение к регуляции сердечной деятельности, находятся в состоянии постоянного тонуса (некоторого базального возбуждения), который поддерживается постоянно поступающей к ним афферентной информацией от рецепторов сосудов (прессо- и хеморецепторов магистральных и периферических сосудов) и самого сердца (рецепторов растяжения и волюморецепторов камер сердца), а также действием некоторых гуморальных факторов, циркулирующих в крови и церебральной жидкости. В связи с отмеченным парасимпатический отдел нервной системы оказывает постоянное тормозное влияние на миокард, а двусторонняя перерезка блуждающих нервов у млекопитающих животных и человека (кроме новорожденных особей) сопровождается учащением сердечной деятельности вследствие выключения такого тормозного влияния. Следует отметить, что симпатические центры также оказывают постоянное тоническое, но стимулирующее влияние на сердце. Между тем, степень этого влияния в покое гораздо ниже тонуса парасимпатических центров.

Рефлекторные изменения сердечной деятельности могут возникать в ответ на раздражение различных рефлексогенных полей организма (рецепторов магистральных и периферических сосудов, самого сердца и коронарных сосудов, некоторых внутренних органов и т.д.). Так, важными рефлексогенными полями, имеющими отношение к регуляции сердечной деятельности, являются рецепторы дуги аорты и синокаротидной области (место деления сонной артерии на внутреннюю и наружную артерии), воспринимающие изменение давления крови (прессо- или барорецепторы) и ее химического состава (хеморецепторы, адекватными раздражителями для которых являются изменение рН крови и ее газового состава). Возбуждение прессорецепторов этих областей повышенным артериальным давлением приводит к усилению тормозного влияния блуждающего нерва на миокард и соответственно рефлекторному ослаблению сердечной деятельности, что способствует нормализации артериального давления. Возбуждение же хеморецепторов дуги аорты и синокаротидной области снижением рН или повышением содержания углекислого газа в крови и снижением содержания кислорода, напротив, сопровождается активацией симпатических центров регуляции сердечной деятельности, стимулирующих работу сердца. Усиление же работы сердца в сложившейся ситуации будет способствовать перекачиванию к тканям в единицу времени большего объема крови, относительно бедной кислородом, что несколько улучшит кислородное снабжение тканей.

Немаловажное значение для нормального функционирования легких имеет рефлекс Парина, проявляющийся в изменении сердечной деятельности в ответ на возбуждение прессорецепторов сосудов малого круга кровообращения (легочных артерий). В частности, увеличение кровенаполнения сосудов малого круга кровообращения и повышение давления в них вызывает рефлекторное угнетение сердечной деятельности, расширение сосудов большого круга и увеличение селезенки. Данный рефлекс способствует оттоку крови в большой круг кровообращения и препятствует ее застою в легких, который мог бы привести к их отеку.

Наконец, рефлекторное изменение сердечной деятельности может возникать не только в ответ на раздражение рецепторов самой сердечно-сосудистой системы, но и при раздражении рецептивных полей ряда внутренних органов и некоторых других структур. Так, надавливание на глазные яблоки (сопровождающееся возбуждением их механорецепторов) или поколачивание по брюшной стенке (сопровождающееся возбуждением механорецепторов желудка и кишечника) приводит к повышению тонуса нейронов заднего ядра блуждающего нерва и усилению его тормозного влияния на миокард (т.н. вагальные рефлексы, т.е. связанные с повышением тонуса n. vagus: глазосердечный рефлекс Ашнера и рефлекс Гольца соответственно).

Гуморальные механизмы регуляции сердечной деятельности обеспечиваются рядом гормонов и других гуморальных факторов, циркулирующих в крови. Так, катехоламіни (гормони мозкового шару наднирників та медіатори постгангліонарних симпатичних нервів) здійснюють на серце позитивний іно- і хронотропний ефект. Глюкагон (гормон -клітин островків Лангерганса підшлункової залози), ангіотензин II (продукт активації ренін-ангіотензинової системи), серотонін (медіатор ЦНС, гормон епіфізу та ендокринних клітин шлунково-кишкового тракту) збільшують силу серцевих скорочень. Действие на сердце этих гормонов осуществляется через посредство мембранных рецепторов миокардиальных клеток, активацию G-белка и обусловленное этим временное повышение активности аденилатциклазы. Активация аденилатциклазы, в свою очередь, обуславливает повышение уровня циклического АМФ (цАМФ) в кардиомиоцитах, который и служит вторичным посредником действия белково-пептидных гормонов, катехоламинов и серотонина на миокард. В частности, циклический АМФ активирует цАМФзависимую протеинкиназу, которая путем фосфорилирования активирует фосфорилазу и изменяет состояние ряда белков, в том числе и тех, что участвуют в транспорте кальция в миоплазму кардиомиоцита как из внутриклеточных депо, так и из межклеточных пространств. Так, во-первых, цАМФзависимая протеинкиназа фосфорилирует кальциевые каналы L-типа сарколеммы и тем самым способствует их открыванию и продлевает время нахождения в открытом состоянии, что обуславливает увеличение входа кальция в кардиомиоцит из межклеточных пространств при возбуждении, а также усиление Са²⁺-активируемого выброса кальция из СР. Повышение же внутриклеточной концентрации кальция при возбуждении миокардиальной клетки приводит к увеличению силы ее сокращения. Во-вторых, цАМФзависимая протеинкиназа фосфорилирует миембранносвязанный белок СР фосфоламбан, что приводит к активации Са²⁺-АТФазы СР и повышению скорости откачивания кальция в его цистерны, а, значит, и к ускорению расслабления миокарда. Наконец, в третьих, цАМФзависимая протеинкиназа фосфорилирует тропонин I, в результате чего уменьшается чувствительность тропонина С к ионам кальция и ускоряется наступление фазы расслабления кардиомиоцитов, что наряду с ускорением СДД под действием катехоламинов предопределяет укорочение ПД и, как следствие, учащение сердечного ритма.

Кроме того, активация фосфорилазы в миокардиальных клетках обуславливает запуск гликогенолиза и липолиза, что обеспечивает улучшение энергетического обеспечения миокарда и создает предпосылки для усиления его сократительной функции.

Тиреоїдні гормони (йодовані гормони щитоподібної залози) здійснюють на серце позитивну хронотропну та інотропну дію. При этом в основе положительного хронотропного эффекта тиреоидных гормонов лежит их способность вызвать некоторую исходную деполяризацию мембран миокардиальных клеток путем повышения их проницаемость для ионов натрия. Такой эффект тиреоидных гормонов на миокардиальные клетки реализуется как геномным, так и мембранным путем, и связан со способностью йодированных тиронинов усиливать как синтез белков натриевых каналов, так и непосредственно влиять на их состояние. Исходная деполяризация мембран кардиомиоцитов сама по себе является причиной более быстрого развития спонтанной диастолической деполяризации и, как следствие, ускорения сердечного ритма. Кроме того, ускорение сердечного ритма под влиянием тиреоидных гормонов может носить отчасти компенсаторный характер и быть вызвано повышением под их влиянием интенсивности метаболизма в организме. Положительный инотропный эффект тиреоидных гормонов на миокард связывают с анаболическим влиянием их физиологических доз на кардиомиоциты и отчасти компенсаторной перестройкой сердечной деятельности в ответ на интенсификацию обменных процессов в целом организме. Наконец, положительный хроно- и инотропный эффект тиреоидных гормонов на сердце отчасти связан с усилением под их влиянием чувствительности сердца к катехоламинам и адренергической стимуляции, поскольку тиреоидные гормоны стимулируют синтез в кардиомиоцитах ₁-адренорецепторов.

Андрогены, инсулин (гормон -клеток островков Лангерганса) и соматотропный гормон (гормон аденогипофиза) стимулируют анаболизм белков в кардиомиоцитах, тем самым способствуя их умеренной гипертрофии, что обуславливает косвенное инотропное влияние этих анаболических гормонов на миокард.

Повышение концентрации углекислого газа, ионов водорода, а также снижение содержания кислорода в притекающей к сердцу крови, напротив, угнетают его деятельность.