Энергетическое обеспечение миокарда

Сердце как центральный орган кровообращения, непрерывно работающий в течение всей жизни организма, характеризуется определенными, сформированными в процессе филогенеза особенностями преобразования, накопления и использования энергии, отличающимися от таковых в других мышечных органах. Непрерывная ритмическая работа сердца и изменение ее интенсивности в широких пределах в зависимости от функциональной активности организма требуют поддержания постоянно высокого и весьма лабильного уровня кровоснабжения миокарда, адекватного потребностям энергетического обеспечения сократительной функции кардиомиоцитов. Так, минутный объем сердца в зависимости от активности организма изменяется в пределах от 4-4,5 л крови в покое до 36 л при максимальной нагрузке. Такой объем работы обеспечивается за счет непрерывного и адекватного возникающим потребностям снабжения кардиомиоцитов энергией в виде АТФ.

В состоянии относительного покоя ритмически работающее сердце потребляет АТФ в концентрации около 60 ммоль/мин. При этом для энергетического обеспечения непосредственно сократительной функции (взаимодействия актиновых филаментов с миозиновыми в миофибриллах) используется около 60% потребляемой сердцем энергии, 20% – используются для поддержания базовых функций клеток миокарда, в том числе синтеза белковых структур, 15% – расходуется на откачку кальция из миоплазмы в СР и межклеточные щели при расслаблении кардиомиоцитов и, наконец, около 5% энергии обеспечивает работу систем активного ионного транспорта, обуславливающих формирование ионных градиентов.

Сердце использует в основном экстракардиальные источники энергии, а, следовательно, нуждается в непрерывном преобразовании субстратов в высокоэнергетические фосфаты. Собственные запасы энергии в миокарде в виде макроэргических фосфатов, гликогена и триглицеридов невелики и могут обеспечить полноценную функцию сердца в аэробных условиях в течение всего лишь нескольких минут.

Высокие энергетические траты при отсутствии значительных запасов энергии компенсируются использованием преимущественно высокоэффективного аэробного пути утилизации субстратов, что требует достаточного высокого уровня снабжения сердца кислородом. И, действительно, в работающем сердце существует значительный градиент парциального напряжения кислорода между сосудами и внутриклеточным пространством, с величиной которого коррелирует потребление миокардом кислорода. Так, для образования АТФ в митохондриях используется 95-98% кислорода, поглощенного миокардом из крови, а артериовенозная разница по кислороду для коронарных сосудов составляет 70-76 мм рт.ст. Это означает, что из крови венечных артерий экстрагируется 75% кислорода, тогда как в большинстве других тканей – всего лишь 20-25% кислорода.

Доставка кислорода является важнейшим элементом обеспечения энергетического метаболизма миокарда. В связи с этим основными в регуляции коронарного кровообращения являются метаболические механизмы, и венечные сосуды практически не участвуют в системных нейрогенных реакциях перераспределения кровотока. Более того, уровень кровоснабжения миокарда сохраняется высоким даже на фоне временно возросших потребностей других органов в кровоснабжении. При этом важную роль в регуляции коронарного кровотока играют местные гуморальные факторы, образующиеся в результате энергетического метаболизма самого миокарда, в связи с чем интенсивность этого метаболизма может косвенным путем регулировать доставку к сердцу артериальной крови, а, значит, и субстратов окисления с кислородом. Так, при увеличении работы сердца и ускорении гидролиза АТФ повышается уровень АДФ и АМФ. АМФ дефосфорилируется 5’-нуклеотидазой, в результате чего высвобождается мощный вазодилататор аденозин. В регуляции коронарного кровотока, наряду с образующимся в самих кардиомиоцитах аденозином, участвуют эндотелиальные факторы (оксид азота, гиперполяризующий фактор), а также некоторые медиаторы и гормоны. Таким образом, регуляция коронарного кровотока подчинена метаболическим потребностям миокарда и осуществляется преимущественно метаболическими посредниками.

Для синтеза АТФ в энергетических реакциях сердце может использовать глюкозу, свободные жирные кислоты (СЖК), молочную и пировиноградную кислоты, кетоновые тела и аминокислоты. При этом преимущественное использование того или иного субстрата зависит от функционального состояния сердца, соотношения субстратов в артериальной крови и уровня оксигенации притекающей к миокарду крови. Так, натощак, при относительно высоком уровне в крови липидных субстратов, наибольшая часть энергии образуется в результате окисления СЖК, на что используется от 34 до 90% кислорода, потребляемого миокардом из артериальной крови. После употребления богатой углеводами пищи значительно возрастает (до 60%) доля глюкозы в образовании энергии, тогда как доля СЖК уменьшается. Соответственно перераспределяется и доля кислорода, используемого на окисление субстратов. Во время интенсивной физической нагрузки и при значительном повышении уровня лактата в крови до 60-65% возрастает доля кислорода, который используется на окисление этого субстрата. В этих условиях лактат становится значительным источником продукции АТФ. Однако даже в такой ситуации, при сохранении физиологических условий деятельности сердца (достаточной доставки кислорода и содержания других субстратов, в частности, липидных), вклад СЖК превышает значение лактата.

Преимущественное использование того или иного субстрата окисления кардиомиоцитами во многом зависит от уровня их кислородного снабжения. Так, при ограничении доставки кислорода к миокарду снижается доля СЖК в энергообеспечении и возрастает роль глюкозы в качестве источника образования АТФ. Основной причиной отмеченного перераспределения в использовании субстратов окисления сердцем является то, что при окислении СЖК для образования того же количества энергии, что и при окислении глюкозы, необходимо на 17% больше кислорода. Поэтому при ограничении доставки кислорода к миокарду метаболизм СЖК усугубляет дефицит кислорода. В такой ситуации наиболее благоприятным субстратом для миокарда является глюкоза. Ее поглощение при гипоксии в 2,5 раза превышает таковое при достаточном снабжении миокарда кислородом. Поглощение глюкозы в таких условиях увеличивается благодаря активации и повышению содержания переносчиков Glut-1 и Glut-4 в плазматических мембранах кардиомиоцитов вследствие ускорения их экспрессии и транслокации из внутриклеточного пространства. Так, в норме количество переносчиков Glut-4, включенных в миокардиальные мембраны, составляет 18% от их общего внутриклеточного уровня, тогда как при ишемии и гипоксии увеличивается до 41% и 31% соответственно. Вместе с тем, высокое содержание в крови СЖК ингибирует транспорт глюкозы в клетки сердца, а снижение их уровня, напротив, способствует увеличению поглощения глюкозы миокардом.

Наряду с кислородным снабжением миокарда важное значение в регуляции использования им глюкозы для энергетических нужд играет интенсивность поглощения кардиомиоцитами глюкозы из крови. Величина же захвата глюкозы миокардом зависит, с одной стороны, от интенсивности его сократительной активности, а, с другой – от содержания глюкозы и инсулина в артериальной крови. Так, увеличение сократительной активности при физической нагрузке способствует увеличению (пропорционально нагрузке) содержания Glut-4 в плазматической мембране и, соответственно, захвата глюкозы мышцами независимо от системного уровня глюкозы и инсулина.

Регуляция поглощения глюкозы инсулином осуществляется прямым и косвенным путем. Во-первых, инсулин способен непосредственно активировать мембранные переносчики глюкозы и усиливать их транслокацию из внутриклеточных компартментов в сарколемму. Во-вторых, инсулин способен регулировать поглощение глюкозы миокардом косвенно через метаболические и гемодинамические эффекты. Так, путем метаболических изменений – через снижение уровня циркулирующих СЖК – инсулин обусловливает увеличение поглощения глюкозы миокардом. Гемодинамические эффекты инсулина связаны с его влиянием на кровоток. В частности, при физиологическом приросте содержания инсулина в крови (приблизительно до 70 мкЕ/мл) выявляют расширение сосудов, повышение сердечного выброса на 25% с последующим увеличением ударного объема и частоты сокращений сердца. Увеличение перфузии самого миокарда под действием инсулина облегчает доступность глюкозы и инсулина для тканей.

Источниками энергии в сердце являются также эндогенные субстраты – триглицериды и гликоген. Однако их запасы ограничены, поскольку функция органа была бы менее эффективной при значительном накоплении резервных субстратов. Запасы гликогена в мышце сердца составляют не более 1% от общего объема клеток. Вместе с тем, между синтезом и деградацией имеющегося в кардиомиоцитах гликогена существуют динамические взаимоотношения. Наибольшая часть (80%) глюкозы, которая поступает в реакции окисления, образуется именно из гликогена, и только 13% глюкозы, поступающей в клетку, непосредственно используется в реакциях окисления, тогда как остальная поступающая в миокардиальные клетки глюкоза первоначально используется для синтеза гликогена и только после гликогенолиза включается в окислительные процессы. Несмотря на то, что имеющиеся небольшие запасы гликогена в кардиомиоцитах постоянно мобилизуются для образования глюкозы, они также и непрерывно пополняются за счет ресинтеза. Гликоген имеет большое значение как энергетический резерв при ишемии, поскольку при этом высокая скорость гликолиза обеспечивается именно за счет гликогенолитической глюкозы, а не увеличения поглощения экзогенной глюкозы. Использование глюкозы, высвобождающейся при гидролизе гликогена, во время энергодефицитного состояния выгодно для сердца, поскольку она уже фосфорилирована (в отличие от глюкозы, которая транспортируется в клетку), и ее утилизация не требует затрат АТФ для начальной активации.

Наряду с эндогенным гликогеном сердце для обеспечения своего энергетического метаболизма может использовать и собственные липидные запасы. Так, при усилении деятельности сердца, в том числе его адренергической стимуляции в отсутствие ограничений доставки кислорода сердце усиливает использование для энергообеспечения эндогенных липидных субстратов – жирных кислот, образующихся в результате гидролиза триглицеридов. При этом преимущественно используются триглицериды, связанные с лизосомами, представляющие самую многочисленную (на их долю приходится 60-70% от общего уровня триглицеридов внутри клеток) и метаболически активную фракцию, обеспечивающую энергетические реакции в кардиомиоцитах с использованием жирных кислот. При гидролизе эндогенных триглицеридов в энергетический обмен миокарда включается сравнительно небольшая доля высвобождаемых СЖК, тогда как большая их часть (до 70%) снова вступают в реакции ресинтеза триглицеридов.

Вместе с тем, СЖК могут использоваться сердцем в реакциях синтеза и окисления только после их активации путем этерификации с КоА при участии тиокиназы с использованием энергии АТФ. Поэтому утилизация жирных кислот кардиомиоцитами ограничивается образованием ацил-КоА мембранной ацил-КоА-синтазой. Эта реакция ингибируется при недостатке АТФ, а также накоплении ее конечного продукта – ацил-КоА. Для его окислительной утилизации, связанной с генерацией АТФ, ацил-КоА транспортируется в митохондрии. Причем внутренняя мембрана митохондрий непроницаема для ацил-КоА, поэтому его перенос осуществляется с участием карнитина и карнитинацилтрансферазы 1 и 2. Между тем, в сердце отсутствует гидроксилаза, которая катализирует образование карнитина из дезоксикарнитина, поэтому состояние миокарда и возможность использования ацил-КоА в окислительных процессах в митохондриях зависит от поступления карнитина из крови. Так, снижение содержания карнитина в миокарде сопровождается депрессией функции сердца, ограничением окисления СЖК и компенсаторной активацией гликолиза.

Нарушение окисления СЖК и накопление их в миокарде обусловливает нарушение функции сердца. Предполагают существование нескольких механизмов повреждающего действия СЖК и их производных на клеточные структуры кардиомиоцитов:

• аккумуляция токсичных интермедиатов метаболизма СЖК, таких как длинноцепочечные тиоэфиры КоА и ацилкарнитины;

• ингибирование утилизации глюкозы, в том числе гликогена, во время ишемии и реперфузии;

• разобщение окислительного метаболизма в электронно-транспортной цепи митохондрий;

• изменения физико-химических свойств мембран и, соответственно, нарушение каталитических свойств мембранносвязаных ферментов вследствие детергентного действия СЖК. Это обусловливает уменьшение проницаемости и проводимости щелевых контактов между кардиомиоцитами, снижение активности важнейших ферментных систем – Na⁺-К⁺-АТФазы. Са²⁺-АТФазы и другие нарушения.

На уровне всего сердца накопление СЖК в кардиомиоцитах, возникающее в результате нарушения их нормальной утилизации, может проявляться в угнетении функций митохондрий и скорости продукции АТФ, возникновении аритмий, повышении уровня внутриклеточного кальция, потенцирующего возникновение контрактуры во время ишемии.

Таким образом, сердце может использовать для своего энергетического обмена различные субстраты. При этом оно характеризуется запасанием незначительного их количества в саркоплазме кардиомиоцитов, но возможностью поглощения их в нужных количествах из притекающей крови благодаря стабильно высокому уровню коронарного кровотока, регулируемого интенсивностью собственных метаболических процессов в миокарде. Преимущественное использование миокардом того или иного субстрата окисления во многом зависит как от особенностей функционального состояния сердца, так и от доставки кислорода к кардиомиоцитам.

Цитоплазматический транспорт и запасание энергии АТФ в миокарде происходят при участии креатина. При этом сокращения сердца и другие энергозависимые функции обеспечиваются именно энергией АТФ, но транспорт энергии внутри кардиомиоцитов – от митохондрий к расходующим энергию структурам – осуществляется в виде креатинфосфата. Так, внутренняя мембрана митохондрий непроницаема для АТФ. Поэтому он связывается с адениннуклеотидтранслоказой (АТФ/АДФ-транслоказа) и выводится из митохондрий, а АДФ при участии этого же фермента возвращается в матрикс митохондрий, где вновь рефосфорилируется. Во внешнюю мембрану митохондрий встроен фермент креатинкиназа, катализирующий фосфорилирование креатина за счет энергии АТФ, поступающего из митохондрий. Дальнейший транспорт макроэргов к внутриклеточным структурам, где осуществляются энергозависимые процессы (миофибриллам, рибосомам, ионным насосам, а также в ядро), происходит в форме креатинфосфата. Но между тем в месте локализации энергоемких структур локализован фермент креатинкиназа, рефосфорилирующий АДФ за счет энергии макроэргической связи креатинфосфата. Активность креатинкиназы в миокарде очень высока, особенно в тех отделах сердца, на которые приходится большая нагрузка. Взаимосвязь между АТФ-азным и креатинкиназным циклами служит для поддержания концентрации АТФ в миофибриллах и обеспечения оптимальных условий для взаимодействия актина с миозином в миокарде.

Содержание креатинфосфата в миокарде в 5 раз превышает содержание АТФ. Поэтому в течение 10-15 с периода ишемии, когда сократительная функция миокарда катастрофически снижается, содержание АТФ снижается незначительно в результате его рефосфорилирования за счет креатинфосфата. Но в строго контролируемых условиях доказано, что при полной острой аноксии содержание АТФ на 5-й секунде снижается на 25%, креатинфосфата – на 50%, но при этом сократительная функция в этот период еще сохраняется. По мере же дальнейшего развития энергетического дефицита имеет место угнетение и сократительной функции. Такое значительное снижение уровня креатинфосфата в кардиомиоцитах при аноксии обусловлено двумя обстоятельствами. Во-первых, нарушением окислительного фосфорилирования в митохондриях, что приводит к нарушению образования АТФ в них, а, следовательно, и фосфорилирования креатина. Во-вторых, на фоне развивающегося энергетического дефицита идет усиленное расходование клетками креатинфосфата для поддержания определенных концентраций АТФ в области энергозависмых структур. Именно усиленное расходование креатинфосфата на фоне нарушенного окислительного фосфорилирования обуславливает первоначальное резкое снижение запасов креатинфосфата, после чего, с некоторым запаздыванием происходит и падение уровня АТФ.

Таким образом, креатинфосфат служит в миокардиальных клетках не только для транспорта энергии от мест ее образования (митохондрий) к местам потребления, но и выступает в роли своеобразного буфера, способного запасать некоторое количество энергии и тем самым сглаживать резкие колебания в содержании АТФ в области энергозависимых структур даже в случае ослабления окислительного фосфорилирования в митохондриях.