§5. Гиперэргические иммунные реакции

Еще один ряд патологических состояний иммунной системы связан с повышенной чувствительностью организма к чужеродным веществам (феномены аллергии и анафилаксии). Такие вещества называются Антигенами (аллергенами). Это вещества, несущие признаки генетически чужеродной информации, при введении которых в организм возникают специфические иммунологические реакции. Индивидуальными аллергенами для разных больных могут быть любые достаточно высокомолекулярные вещества, особенно имеющие в своем составе циклические группы, причем вещества совершенно безобидные для здорового человека. Например, это могут быть нормальные составляющие растительной и животной пищи (цитрусовых, рыбы и др.), различные вещества, являющиеся обычными факторами внешней среды (пыль, пыльца деревьев, вещества животного происхождения, некоторые микроорганизмы), синтетические или полусинтетические лекарственные препараты (неполные аллергены, гаптены), которые, соединяясь с белками организма, приобретают характер полных аллергенов для данного больного. Это могут быть даже некоторые ткани самого организма (в частности, хрящевые ткани), или некоторые компоненты, нормально вырабатываемые организмом человека, и ложно опознанные нарушенной иммунной системой как чужеродные (аутоиммунные реакции). Для удобства антигены делятся по разным признакам. Одна из классификаций делит их на экзогенные (внешние для организма) и эндогенные (внутренние для организма). Другая классификация различает антигены по их природе, например бактериальные, вирусные, синтетические, пищевые и др. Существуют и дргие классификации. От типа антигена зачастую зависит форма и тяжесть аллергических реакций.

В развитии аллергической реакции можно выделить четыре стадии.

Первая стадия называется сенсибилизацией, т.е. повышением чувствительности организма к чужеродному веществу (аллергену).

В период сенсибилизации в организме происходит ряд существенных изменений. Прежде всего в нем начинается образование антител, которые определяются в крови уже через 5-7 суток после инъекции антигена. При однократном введении последнего содержание антител в крови достигает максимума на 14-21-е сутки, держится на высоком уровне до двух недель после этого, а затем на протяжении полутора-двух месяцев постепенно снижается почти до исходного уровня.

Одновременно с выработкой антител происходит перестройка и в других системах сенсибилизированного организма. Например, уже в первые часы после введения антигена в организм наблюдается изменение биоэлектрической активности коры головного мозга и гипоталамуса, перестраивается белково-синтезирующая функция печени, на протяжении процесса сенсибилизации меняется водовыделительная и азотовыделительная функция почек, электролитный баланс организма; в сердечной мышце отмечаются гипоксические изменения.

Таким образом, состояние сенсибилизации нельзя сводить только к одним иммунологическим процессам.

Состояние сенсибилизации может быть вызвано очень небольшими количествами антигена.

Сенсибилизация по отношению к каждому конкретному антигену является пожизненной, хотя ее напряженность с течением времени снижается.

Сенсибилизация - первая фаза и иммунитета, и аллергии. Путь, по которому пойдет дальнейшая перестройка иммуногенной реактивности организма, определяется ритмом и силой антигенного воздействия, а также исходным состоянием реактивности самого организма.

По механизму формирования различают активную и пассивную сенсибилизацию.

Для активной сенсибилизации необходимо попадание в организм антигена естественным путем или его искусственное введение даже в микродозах (такая сенсибилизация применяется при формировании иммунитета ослабленными бактериями, например привики краснухи).

Пассивная сенсибилизация развивается после введения в интактный организм реципиента сыворотки, содержащей специфические гуморальные антитела, или после введения лимфоцитов от активно сенсибилизированного донора.

После перенесения организмом бурной аллергической реакции в нем на некоторое время развивается состояние десенсибилизации (гипосенсибилизации) к данному антигену. Если в течение этого периода, который обычно длится 2-3 месяца, в организм вновь ввести тот же антиген, то он не вызовет повторной аллергической реакции. В крови в этот период антител к данному антигену нет, а функции внутренних органов (в частности, сердца, печени, почек) являются значительно измененными. Через 2-3 месяца нарушенные функции внутренних органов нормализуются.

Вторая стадия – иммунологическая возникает после повторного введения антигена и характеризуется образованием комплекса «антиген-антитело», который является «пусковым» фактором следующей стадии аллергического процесса.

Третья стадия – патохимическая. Патогенез этой стадии зависит от типа аллергической реакции. В общем виде эта стадия характеризуется тем, что в результате взаимодействия комплекса «антиген-антитело» с клетками организма происходит активация комплемента, а также клеточных и сывороточных протеолитических и липолитических ферментов (лизосомные мембраны при этом разрушаются, и ферменты лизосом выходят в цитоплазму), изменяется физико-химическое состояние плазменных белков и функциональное состояние форменных элементов крови. Участвующие в аллергических реакциях клетки крови и тканей выделяют ряд биологически активных веществ - медиаторов аллергии. Их условно подразделяют на первичные и вторичные. К первичным относят гистамин, серотонин, брадикинин, гепарин, ацетилхолин, а также протеазы, протеогликаны и хемотаксические факторы (эозинофильный, нейтрофильный). Ко вторичным - простагландины, лейкотриены, тромбоксаны, фактор активации тромбоцитов, а также цитокины. Одновременно происходит выделение различных гормонов, от соотношения количеств которых зависит интенсивность дальнейшего развертывания аллергической реакции.

Четвертая стадия – патофизиологическая. На этой стадии развивается аллергическое воспаление, по свому патогенезу аналогичное воспалительному процессу, который мы изучали, но носящее более генерализованный характер.

На фоне воспалительных проявлений наблюдаются выраженные нарушения функции ряда внутренних органов. Прежде всего происходит резкое расширение капилляров и падение артериального давления; отмечается спазм гладкой мускулатуры бронхов; резко расширяются сосуды печени, которые депонируют кровь; происходит кратковременное возбуждение нервной системы, сменяющееся глубоким нисходящим торможением; возникают сердечные аритмии; почечный фильтр начинает пропускать белок и т.д. При этом формируется «порочный круг» - указанные изменения усиливают как сами себя, так и проявления патохимической стадии (влияние гипоксии).

В настоящее время выделяют 4 типа аллергических реакций, которые различаются между собой по механизму развития и клинической картине. Такое деление аллергий было предложено в 1964 году Кумбсом, Джеллом (Coombs, Gell).

Ниже в таблице приведены механизмы развития различных типов аллергических реакций и те формы аллергических состояний и заболеваний, в которых они проявляются. Таблица взята с медицинского образовательного ресурса по адресу: http://immuninfo.ru/allergologiya/allergiya/tipy-allergicheskix-reakcij/

Реакции I, II, III типов обусловлены антителами, за этот тип реакций ответственны В-лимфоциты. Этот тип реакций относится к реакциям «немедленного» типа. Реакции этого типа могут быть пассивно перенесены с помощью специфической сыворотки. Реакции IV типа обусловлены Т-лимфоцитами. Этот тип реакций относится к реакциям «замедленного» типа (гиперчувствительности замедленного типа, ГЗТ). Реакции ГЗТ могут быть перенесены с помощью сенсибилизированных лимфоцитов. Для развития реакций ГЗТ и их клинического проявления требуется значительно больше времени, чем для проявления реакций немедленного типа. Реакции немедленного типа развиваются через несколько минут после проникновения антигена в сенсибилизированный организм, реакции замедленного типа – через 2-3 суток.

Тип реакции	Механизм развития	Клинические проявления
Тип I Анафилактические реакции	Реакции развиваются в результате перекрестного связывания аллергеном IgE, фиксированных на тучных клетках и базофилах, что приводит к выбросу из клеток биологически активных веществ, которые и вызывают клиническую манифестацию реакции	Анафилактический шок, бронхиальная астма, пищевая аллергия, аллергиче-ский ринит, конъюк-тивит, крапивница, атопическая экзема
Тип II Гуморальные цитотоксические реакции	Антитела, выработанные против поверхностных клеточных антигенов, через активацию системы комплемента, вызывают цитолиз клеток-мишеней	Аутоиммунные гемолитические анемии, тромбоцито-пения, аутоиммунный тиреоидит, лекарственный агранулоцитоз
Тип III Реакции, опосредованные иммунными комплексами	Иммунные комплексы индуцируют активацию комплемента, инфильтрацию ткани нейтрофилами, их активацию и продукцию цитотоксических и воспа-лительных факторов	Сывороточная болезнь, аллергический альвеолит, гломерулонефрит, ревматоидный артрит, некротические васкулиты, СКВ
Тип IV Клеточно-опосредованная гиперчувстви-тельность	Сенсибилизированные Т-клетки активируют макрофаги и/или ТЦЛ, которые и вызывают повреждение окружающих тканей.	Контактный дерматит, отторжение трансплантата, туберкулез, лепра, бруцеллез, микозы

   

Механизм развития реакций I типа полностью соответствует классическим канонам иммунного ответа, включая этапы распознавания аллергена, его процессинг и презентацию, кооперацию Т- и В-лимфоцитов, закономерным итогом которых является формирование клона антителообразующих плазматических клеток и клеток иммунной «памяти». Единственным отличием этого типа реакций от гуморальных реакций других типов является продукция специфических иммуноглобулинов класса Е.

   Основными компонентами реакции гиперчувствительности I типа являются: аллерген (антиген), реагины (антитела класса IgЕ), тучные клетки и базофилы.

При развитии гиперчувствительности первого типа вслед за первой (ранней) реакцией часто наблюдается развитие отсроченных реакций. Их возникновение связано с выбросом из тучных клеток вторичных медиаторов.

Отсроченные реакции, наблюдаемые при аллергиях I типа, являются мощным фактором развития и поддержания воспаления и локального поражения ткани. Этот тип реакций наблюдается, как правило, через 4-6 часов от начала аллергической реакции и длится 1-2 дня. Реакция характеризуется развитием местного воспаления и инфильтрацией ткани нейтрофилами, эозинофилами, макрофагами, лимфоцитами (Т-клетками), базофилами. Цитокины, секретируемые тучными клетками, способствуют поддержанию воспалительного процесса и клеточной инфильтрации ткани. Основную роль в отсроченных реакциях играют эозинофилы, которые в клеточном инфильтрате пораженной области составляют более 30 % всех клеток.  Кроме эозинофилов, существенную роль в хронизации воспаления и деструкции ткани играют нейтрофилы. Концентрацию их в области развития аллергической реакции вызывает хемотаксический фактор нейтрофилов. Под влиянием цитокинов и иммунных комплексов происходит их активация и продукция факторов воспаления и литических ферментов, оказывающих на окружающую ткань деструктивное воздействие.

Реакции гиперчувствительности II типа опосредуются антителами класса иммуноглобулины G (1-3) и иммуноглобулина М. Конечным итогом каждой из этих реакций является разрушение клеток-мишеней, несущих чужеродные для организма антигены.

 Аллергические реакции III типа опосредуются иммунными комплексами, которые образуются в результате взаимодействия специфических антител с антигеном. В общем, формирование иммунных комплексов способствует их поглощению фагоцитами и элиминации антигена через этот механизм. Как правило, крупные иммунные комплексы, формируемые при эквивалентности или избытке АТ количеству АГ, подвергаются этой участи. Иммунные комплексы малых и средних размеров, образующиеся при избытке АГ, обычно слабо фагоцитируются и часто являются причиной иммунопатологических процессов. Избыток антигена в организме наблюдается при персистенции инфекции, длительном контакте организма с внешними антигенами, при постоянной аутоиммунизации организма собственными компонентами.

Тяжесть иммунной реакции, вызываемой иммунными комплексами, зависит от их количества в крови и осаждения в тканях. Иммунные комплексы способны откладываться в различных тканях и органах и, в соответствии с местом накопления, вызывают характерный симптомокомплекс. Накопление иммунных комплексов и продуктов аллергических реакций приводит к развитию воспалительного процесса и дегенеративно-дистрофических процессов в пораженной ткани.

Осаждение иммунных комплексов часто наблюдается в стенке кровеносных сосудов, в синовиальной оболочке суставов, базальной мембране клубочков почки, хореидальных сплетениях головного мозга. Этот тип реакций является причиной ревматоидного артрита, гломерулонефрита, экзогенного аллергического альвеолита (легкие фермеров, легкие голубеводов), многоформной эксудативной эритемы, отдельных форм лекарственной (на пенициллин, сульфамиды) и пищевой аллергии, сывороточной болезни, системной красной волчанки и другой патологии. Третий тип аллергических реакций часто развивается при инфекционных заболеваниях: менингите, гепатите, малярии, паразитарных инвазиях. К примеру, постстрептококковый гломерулонефрит развивается, когда циркулирующие иммунные комплексы, образованные антителами и стрептококковым антигеном, оседают в почке и поражают клубочки.

Одним из ярких проявлений аллергических реакций III типа является феномен Артюса, на примере которого хорошо заметен единый характер процесса воспаления, независимо от его природы. Феномен местной тканевой анафилаксии был описан Maurice Arthus в 1903 г. (Институт имени Пастера в Лилле). Если кролику подкожно в течение 2—3 дней вводить лошадиную сыворотку, то после первых инъекций у животного появляется на месте введения только банальное воспаление. Затем, после последующих инъекций, развивается четкий геморрагический, хорошо отграниченный от здоровой ткани инфильтрат, который изъязвляется с образованием гангренозного воспаления. Последнее держится несколько недель с образованием затем рубцовых изменений.

Схематически механизм повреждений при феномене Артюса можно представить следующим образом: после нескольких инъекций антигена в жидких средах появляются антитела, они образуют с антигеном в месте его инъекции токсичные комплексы, располагающиеся внутри и вокруг местных капилляров. Эти комплексы антиген — антитело вызывают повреждение эндотелия сосудов, что способствует образованию агглютинации тромбоцитов и преципитации фибриногена. Таким образом возникают множественные сосудистые тромбозы, которые и механически и вследствие токсического эффекта обусловливают некроз окружающих тканей.
Такого же типа изменения наблюдаются у человека при повторных инъекциях лечебных сывороток, а иногда у больных, сенсибилизированных к некоторым препаратам: инсулину, пенициллину и др.


Реакции гиперчувствительности IV типа являются важной формой защиты организма от микробов и простейших, живущих внутри клеток. Антительная защита в этих случаях неэффективна, так как антитела не способны проникнуть внутрь клетки и там обезвредить микроорганизмы. Вместе с тем, наблюдающееся усиление фагоцитарной и метаболической активности макрофагов при этом типе реакций во многих случаях способны приводить к гибели микробов, вызвавших эту реакцию. Когда этот механизм обезвреживания патогенов оказывается малопродуктивным и патоген продолжает жить в клетках и постоянно выступать антигенным раздражителем, реакции приобретают хроническую форму и оказывают повреждающее действие на ткани.

   Основными компонентами реакции гиперчувствительности IV типа являются Т-лимфоциты и макрофаги.

   Аллергические реакции IV типа клинически проявляются через 48-72 часа от момента проникновения аллергена. Это время требуется для активации Т-лимфоцитов, кумуляции макрофагов в месте концентрации аллергена, их активации и продукции тканетоксических факторов.

Различные типы аллергических реакций могут встречаться как в чистом виде, так и сосуществовать в различных сочетаниях или же может происходить переход одного типа реакций в другой тип.

Вопросы для самопроверки:

1. Что такое аллерген

2. На какой стадии аллергической реакции синтезируются антитела

3. Какие типы реакций вызывают антитела

4. В чем заключается отличие аллергического воспаления от гнойного

Тесты для проверки знаний по теме “ Нарушения иммунитета” (прочитайте внимательно вопрос и выделите цветом правильный вариант ответа):

Вопрос	Варианты ответа
Какие (из перечисленных) органы иммунной системы относятся к центральным	Тимус
	Лимфоузлы брыжейки
	Небные миндалины
	Пейеровы бляшки
Какова роль тимуса в «воспитании» Т-лимфоцитов	Тимус вырабатывает гормоны, регулирующие дифференцировку Т-лимфоцитов
	Тимус уничтожает агрессивные Т-лимфоциты
	Тимус разрушает “отработавшие” Т-лимфоциты
	Преобразование Т-лимфоцитов в В-лимфоциты
Какова функция Т-лимфоцитов хелперов в системе иммунитета	Непосредственное разрушение чужих клеток
	Синтез антител
	Фагоциоз чужеродных элементов
	Активация иммунокомпетентных клеток
К какому типу нарушений иммунитета относятся аллергические реакции и заболевания	Иммунодефицит
	Дисбаланс иммунитета
	Гиперэргические реакции
	Аутоиммунные процессы
Что такое дисфункция иммунной системы	Рассогласованность действий звеньев иммунитета
	Дефицит антител
	Выработка антител на собственные клетки организма
	Гиперэргические реакции
Какими заболеваниями (из перечисленных) может проявляться гипофункция иммунной системы	ВИЧ-инфекция
	Бронхиальная астма
	Катаральный гастрит
	Сахарный диабет
Какие заболевания (из перечисленных) относятся к типу аутоимммунных	Катаральная ангина
	Геморрагическмй васкулит
	Заглоточный абсцесс
	Мастопатия
Что такое органоспецифические аутоиммунные заболевания	Заболевания, никогда не повреждающие какие-либо органы
	Заболевания, в которых поражается одна система, например опорно-двигательная
	Заболевания, которые поражают один орган
	Заболевания, имеющие одну и ту же клиническую картину
В чем заключается повреждающее воздействие иммунного комплекса, включающего систему комплемента	Образуют тромб
	Нарушают целостность клеточной стенки
	Проникают в ткани через стенку сосуда
	Вырабатывают токсические вещества
Какова основная причина возникновения первичного иммунодефицита?	Родовая травма
	Патология беременности
	Генетический дефект
	Инфекционные заболевания на 1 году жизни
Что такое индуцированный вторичный иммунодефицит?	Иммунодефицит, вызванный тяжелым инфекционнм заболеванием
	Послеродовый иммунодефицит
	Иммунодефицит, возникший в результате воздействия конкретных причинных факторов
	Гуморальный иммунодефицит
Какой из факторов иммунитета чаще страдает при первичном иммунодефиците у взрослых?	Клеточный
	Гуморальный
	Антитоксический
	Гемопоэтический
Что такое аллерген	Вещество, подавляющее гиперэргичекие реакции
	Вещество, неущее на себе признаки чужеродной информации
	Белок собственных тканей организма
	“Забарьерная” ткань
На какой стадии аллергической реакции синтезируются антитела	На стадии выздоровления
	На стадии первого контакта с аллергеном
	На стадии вторичного предъявления аллергена
	На стадии истощения иммунной реакции
Какие типы реакций вызывают антитела	Гнойные
	Отсроченные
	Реакции 4 типа
	Анафилактические
В чем заключается отличие аллергического воспаления от гнойного	В наличии стадии альтерации у гнойного воспаления
	В отсутствии стадии регенерации у аллергического воспаления
	Аллергическое воспаление носит серозный характер
	Аллергическое воспаление не может закончиться некрозом ткани