234 Приложение 8
(0,58), вероятность того, что первый ребенок будет поражен, можно вычислить так, как было показано в предыдущем пункте:
0,58 x 0,45 = 0,0261 или 2-3%.
Принцип вычисления можно представить также графически (рис. П.8.1). В изображенном на рисунке квадрате неокрашенная область представляет группу ненаследственных случаев, а слабо окрашенная область - наследственные случаи. После того как первый ребенок пережил опасный период (первые несколько лет жизни), родители пораженного ребенка (а именно 45% наследственных случаев, рис. П.8.1, темная область) исключаются из группы больных спорадической односторонней ретинобластомой. Эти 45% четко установлены как наследственные с соответствующим 45%-ным риском для последующих детей. Риск для пробандов со здоровыми детьми следует вычислять на основе общей области, за исключением темной части. Теперь наследственные случаи представлены не более чем 10/100 квадратов (5,5/95,5).
Пример: хорея Гентингтона. Здоровый мужчина в возрасте 35 лет обратился в медико-генетическую консультацию. Его отец и бабка страдают хореей Гентингтона. Он интересуется риском заболеть для себя и своих будущих детей. Хорея Гентингтона - это аутосомно-доминантное заболевание с полной пенетрантностью. Возраст начала варьирует от 20 до 70 лет (разд.
3.1.2, рис. 3.4). Если бы у пробанда были обнаружены признаки болезни, то проблема была бы простой: каждый из его детей имел бы 50%-ный риск. Если на самом деле он еще не достиг возраста манифестации, то проблема также была бы простой: он имел бы 50%-ный риск, а его дети -50% от 50%, т. е. 25%-ный. Однако реально он уже прожил часть периода манифестации и остался здоровым. Этот факт увеличивает его шанс быть гомозиготой по нормальному аллелю и оставаться непораженным. Как эта ситуация влияет на риск для его детей? В возрасте 35 лет примерно 30% всех гетерозигот уже обнаружили клинические признаки болезни. Это ведет к следующим расчетам: |
||
Вероятность |
Консультируемый |
|
|
гетерозигота |
нормальная гомозигота |
Априорная Условная Совместная Апостериорная |
|
|
Риск для ребенка 0,412 χ 0,5 = 0,206 |
||
Следовательно, риск для ребенка снизится с 0,25 до 0,206. |
||
|
|
|
Барбара является носителем : 0,5 |
||
Риск для сына: 0,5 X 0,5 = 0,25 |
||
Рис. П.8.2. |
Рис. П.8.3. |
Рис. П.8.4. |
Приложение 8 235
Такие расчеты можно провести для многих других конкретных ситуаций при аутосомно-доминантных и рецессивных заболеваниях (детальное обсуждение см. в [71]). Гетерозиготы по Х-сцепленным рецессивным заболеваниям. Этот тип вычислений наиболее важен при консультировании женшин, для которых существует риск оказаться гетерозиготами по Х-хромосомному рецессивному признаку и иметь пораженных сыновей. Обратимся к родословной на рис. П.8.2. В сущности Альма определенно является гетерозиготой, поэтому ее дочь Барбара имеет априорную вероятность 50% также быть гетерозиготой. Это означает 0,5 x 0,5 = 0,25 -риск для любого ее сына проявить признак. Если нет другой информации, то приведенные выше значения формируют основу для консультирования. В родословной на рис. П.8.3 ситуация иная. В этом случае у Барбары уже имеется нормальный сын. Условная вероятность иметь нормального сына для гетерозиготной Барбары равна 0,5. Вьиисления выполняются следующим образом: |
||
Вероятность |
Барбара |
|
|
носитель |
неноситель |
Априорная |
|
|
Условная |
||
Совместная |
||
Апостериорная |
||
Риск, что сын будет поражен 0,333 χ 0,5 = 0,167 |
||
Вычисление производится точно так же, если родословная сложнее, т.е. если у Барбары есть дочь и она захотела узнать риск для своих сыновей и т.д. В этом случае апостериорную вероятность Барбары нужно использовать для получения априорной вероятности ее дочери. Ряд конкретных примеров можно найти в [71]. Ситуация оказывается существенно иной, когда случай болезни рассматривается как спорадический (рис. П. 8. 4). Больной может быть либо носителем новой мута- |
||
ции, когда его мать -нормальная гомозигота, и риск для сыновей ее сестер не увеличивается, либо мать гетерозиготна и ее сестры также имеют априорную вероятность 0,5 быть гетерозиготами. Как упоминалось в разд. 5.1.3.4, доля новых мутантов среди носителей (редкого) Х-сцепленного рецессивного признака равна |
||
|
||
(f — относительная плодовитость носителей признака по сравнению с общей популяцией, μ - уровень мутаций в женских клетках, ν - уровень мутаций в мужских гаметах). Когда уровни мутаций равны у двух полов и f = 0, то m = 1/3. Это означает, что мать имеет априорную вероятность 2/3 быть гетерозиготой. Это ведет к следующему расчету риска для сына Барбары: |
||
Вероятность |
Барбара |
|
|
носитель |
неноситель |
Априорная |
|
|
Условная |
||
Совместная |
||
Апостериорная |
||
Риск, что сын будет поражен 1/5 x 1/2 = 1/10 |
||
Такое простое вычисление справедливо только, если выполняются упомянутые выше два условия (μ = ν, f = 0) и существует генетическое равновесие между мутационным процессом и отбором. Так бывает при мышечной дистрофии Дюшенна - наиболее распространенной Х-сцепленной рецессивной болезни во многих популяциях. Для других заболеваний, таких, как гемофилия А и недостаточность гипоксантинфосфорибозил-трансферазы, частоты мутаций оказываются намного выше в мужских гаметах, чем в женских (разд. 5.1.3.4). Здесь долю т нужно вычислять на основе эмпирических данных. Приемлемой аппроксимацией будет ν = 10 x μ, поскольку уровень мутаций в мужских гаметах примерно в 10 раз выше, чем в женских. При отсутст- |
||
