Приложение 8 Медико-генетическое консультирование: использование условных вероятностей
Проблема оценки генетического риска. Как отмечалось в разд. 9.2.1, получение оценки генетического риска основывается либо на сегрегационных отношениях в случае менделирующих заболеваний, либо на цифрах эмпирического риска, если тип наследования сложен. При отсутствии дополнительной информации такие цифры прямо используются для расчета конкретного риска для определенного пробанда или семьи. Например, каждый будущий ребенок пораженного члена большой родословной, собранной Фараби (разд. 3.2.1, рис. 3.2), будет обладать 50%-ным риском иметь брахидактилию. Однако существует немало ситуаций, в которых для получения оценки риска может оказаться полезной дополнительная информация.
Пример: наследственная и спорадическая ретинобластома. Как отмечалось в разд. 5.1.6, ретинобластома, врожденная глазная опухоль у маленьких детей, проявляется либо как доминантное заболевание примерно с 90%-ной пенетрантностью, либо как спорадический случай, вероятно, вследствие соматической мутации. В последнем случае оба родителя (и все другие члены семьи) не поражены, и генетический риск для ребенка не выше, чем частота в общей популяции, т. е. около 1:15 000 -1:25 000. Кроме того, соматическая мутация всегда приводит к односторонней ретинобластоме. Однако среди всех спорадических случаев примерно 10% вызываются мутацией, возникшей в гаметах одного из родителей. В таких случаях родители и другие члены семьи также не поражены, но для каждого ребенка пробанда со спорадической односторонней ретинобластомой риск иметь опухоль составляет уже около 45% (90%ная пенетрантность при 50%-ном сегрегационном отношении). Рассмотрим следую-
щую ситуацию: больной со спорадическим односторонним поражением спрашивает о генетическом риске для своих детей. Если нет другой информации, то риск составляет 0,9 χ 0% (для спорадических соматических случаев) + 0,1 x 45% (для спорадических гаметических случаев) = 4,5%. Однако ситуация становится сложнее, если пробанд уже имеет по крайней мере одного здорового ребенка. Если бы его болезнь была вызвана доминантной мутацией, то каждый из его детей имел бы 45%-ный риск быть пораженным. Наличие по крайней мере одного здорового ребенка увеличивает вероятность, что у пробанда на самом деле имеется ненаследственная форма болезни, а это снижает риск для его будущих детей. Как вычислить этот риск? Вероятность иметь наследственную форму болезни [2393]. Как уже отмечалось, априорная вероятность того, что наш пробанд имеет наследственную форму, равна Р(Н) = 0,1. Если он имеет наследственную форму, то условная вероятность, что его первый ребенок окажется непораженным (событие U), т.е. вероятность, что он не поражен, несмотря на тот факт, что пробанд несет этот ген, равна P(U/H) — 0,55. С другой стороны, априорная вероятность того, что пробанд имеет ненаследственную форму, равна Ρ (не Н) = 0,9. В этом случае условная вероятность того, что его ребенок окажется непораженным, будет P(U/не Н) = 1, потому что риска (почти) нет. Отсюда можно получить формулу для его апостериорной вероятности иметь наследственную форму |
|
Приложение 8 233
|
Рис. П. 8.1. Графическое представление процедуры расчета риска для детей, родители которых страдают односторонней ретинобластомой. А Светло-серая область представляет родителей с наследственной ретинобластомой (примерно 10% всех односторонних спорадических случаев). Б. После рождения первого ребенка 45% этих родителей (= 4,5% всех родителей) оказываются носителями наследственной формы. Только 5,5/95,5% остатка (что соответствует нормальному первому ребенку) будут носителями генов наследственной формы. |
Подстановка значений из нашего примера дает |
|
Следовательно, один непораженный ребенок снизил нашему пробанду вероятность иметь наследственную форму с 0,1 до 0,058. Риск быть пораженным для его следующего ребенка равен теперь |
R2 = 0,058 x 0,45 = 0,0261 |
или снизился с 4 до 2,6%. При двух непораженных детях условная вероятность P(U/H) становится 0,552 = 0,3025. Подстановка в уравнение П.8.1 приводит к Р(Н/U) = |
= 0,0325, R2 = 0,015. Для n детей P(U/H) становится равной 0,55n. Суть этого принципа легко уловить из рис. П.8.1.
Удобная система обозначений и форма графического представления. Мерфи [149] предложил ясную и удобную систему записи, которая делает описанное выше вычисление более очевидным, особенно для медиков-профессионалов, которые, как правило, испытывают трудности при оперировании абстрактными математическими понятиями. Конструируется таблица, в которой визуализуется пошаговое вычисление. В табл. П.8.1 приведено описанное выше вычисление для ретинобластомы. Исходя из апостериорной вероятности для нашего пробанда иметь наследственную форму
Таблица П.8.1. Вычисление вероятности для ретинобластомы |
|
|
|
|
У консультируемого |
||
Вероятность |
наследственный |
|
ненаследственный |
|
|
случаи |
|
а) априорная (принадлежность консультируемого какой-либо группе) |
0,1 |
|
0,9 |
б) условная (первый ребенок окажется непораженным, если больной принадлежит заданной группе) |
0,55 |
|
1,0 |
в) совместная (наступление событий a и б) |
0,1 x 0,55 = 0,055 |
|
0,9 x 1,0 = 0,9 |
г) апостериорная (консультируемый имеет нормального ребенка и наследственную или ненаследственную форму) |
|
||
