- •Фогель ф., Мотульски а. Генетика человека: в 3-х т. Т. 2: Пер. С англ. – м.: Мир, 1990. – 378 с.
- •Ф. Фогель, а.Мотульски генетика человека
- •4. Действие генов
- •4.1. Развитие менделевской парадигмы
- •4.2. Гены и ферменты
- •4.2.1. Гипотеза «один ген – один фермент»
- •Модель Бидла и Татума. Статья этих исследователей начиналась так:
- •4.2.2. Гены и ферменты у человека: современный уровень знаний
- •4.2.2.1. Обнаружение и анализ ферментативных нарушений
- •4.2.2.2. Типичные нарушения функций ферментов: ферменты эритроцитов
- •4.2.2.3 Мукополисахаридозы
- •4.2.2.5. Влияние кофакторов на активность ферментов [182]
- •4.2.2.6. Сцепленная с х-хромосомой недостаточность гипоксантин-гуанин—фосфорибозилтрансферазы (30800) [7055]
- •4.2.2.7. Фенилкетонурия: пример успешного лечения метаболического заболевания [182; 203]
- •4.2.2.8. Выявление гетерозигот
- •4.2.2.9. Лечение наследственных метаболических заболеваний [1289; 1057; 1058]
- •4.2.2.10. Необнаруженные дефекты ферментов
- •4.3. Гемоглобин человека [119; 31; 97а]
- •4.3.1. История изучения гемоглобина
- •4.3.2. Генетика гемоглобина
- •4.3.4. Талассемии [31; 972; 138; 1253; 222; 97а]
- •4.3.5. Популяциоииая генетика генов гемоглобина (см. [972], разд. 6.1.2.3)
- •4.3.6. Пренатальная диагностика гемоглобинопатии [966; 2269; 2322; 2361]
- •4.4. Генетика антител и системы антиген/рецептор
- •4.5. Фармакогенетика и экогенетика 4.5.1. Фармакогенетика
- •4.5.2. Экогенетика [143; 969; 1228; 1250]
- •4.6. Механизм аутосомной доминантности
- •4.6.1. Аномальная агрегация субъединиц
- •4.6.2. Аномальные субъединицы нарушают функции мультимерных белков
- •4.6.3. Аномальное ингибирование ферментов по типу обратной связи и структурно аномальные ферменты
- •4.6.4. Мутации рецепторов
- •4.6.5. Наследственные дефекты клеточных мембран
- •4.6.6. Накопление аномальных фибриллярных белков: наследственные амилоидозы (10480 10525) [1102]
- •4.6.7. Доминантно наследуемые опухолевые заболевания
- •4.7. Генетика эмбрионального развития
- •4.7.1. Активность генов в раннем развитии
- •4.7.2. Поздние стадии эмбрионального развития; фенокопии
- •4.7.3. Регуляция активности генов у бактерий и эукариот
- •4.7.4. Соотношения генотипа и фенотипа при хромосомных аберрациях у человека [1176]
- •4.7.4.1. Эффект дозы генов при трисомиях и картирование генов
- •4.7.4.2. Другие биохимические аномалии при хромосомных аберрациях
- •4.7.4.3. Изучение хромосомных аберраций на уровне клеток
- •4.7.5. Определение поля
- •5. Мутации
- •5.1. Спонтанные мутации
- •5.1.1. Генетические изменения, обусловленные мутациями de novo
- •5.1.2. Геномные и хромосомные мутации у человека
- •5.1.2.1. Частота возникновения мутаций (скорость мутирования)
- •5.1.2.2. Нерасхождение хромосом и возраст матери
- •5.1.2.3. У какого пола и в каком из мейотических делений происходит нерасхождение хромосом?
- •5.1.2.4. Нерасхождение, хромосомные варианты и сателлитные ассоциации
- •5.1.3. Генные мутации: анализ на фенотипическом уровне
- •5.1.3.1. Методы оценки частот мутаций
- •5.1.3.2. Результаты оценки частот мутаций
- •5.1.3.3. Частота мутаций и возраст отца
- •5.1.3.4. Возможные различия частот возникновения мутаций у индивидов разного пола
- •182 5. Мутации
- •5.1.3.5. Герминативноклеточные и соматоклеточные мозаики по доминантным и х-сцепленным мутациям
- •5.1.4. Генные мутации: анализ на молекулярном уровне
- •5.1.4.1. Частоты кодонных мутаций
- •5.1.4.2. Проблема оценки общей частоты мутаций на геном и на поколение
- •5.1.4.3. Мутации в гемоглобиновых генах и генетический код
- •5.1.4.4. Мутации у микроорганизмов: их вклад в понимание механизма мутаций у человека
- •5.1.5. Изучение генных мутаций в отдельных клетках
- •5.1.6. Соматические мутации
- •5.1.6.1. Образование мозаиков по геномным мутациям
- •5.1.6.2. Наследственные синдромы с повышенной нестабильностью хромосом [1465; 1464; 1634]
- •5.1.6.3. Молекулярные механизмы хромосомной нестабильности и образование опухоли, обусловленное соматической мутацией
- •5.1.6.4. Другие факты, свидетельствующие о роли соматической мутации в механизме канцерогенеза [1520]
- •5.1.6.5. Онкогены [1686; 1690, 1691, 1696}
- •5.1.6.6. Рак у человека с точки зрения генетики
- •5.1.6.7. Соматические мутации и старение
- •5.2. Мутации, индуцированные облучением и химическими мутагенами
- •5.2.1. Мутации, индуцированные радиацией
- •5.2.1.1. Основные факты и проблемы, поставленные в ходе их анализа
- •5.2.1.2. Проблема оценки генетического риска, обусловленного радиацией и другими мутагенными факторами окружающей среды
- •5.2.1.3. Результаты изучения мутагенного действия радиации на млекопитающих [1377]
- •5.2.1.4. Облучение популяции человека ионизирующей радиацией
- •5.2.1.5. Насколько может увеличиться частота возникновения спонтанных мутаций9
- •Данные о соматических хромосомных мутациях, возникающих под воздействием радиации.
- •5.2.2. Химически индуцированные (мутации)
- •5.2.2.1. Суть проблемы
- •5.2.2.2. Исследовательские стратегии при оценке генетического риска, обусловленного химическими мутагенами
- •5.2.2.3. Каким образом химические мутагены действуют на генетический материал?
- •5.2.2.4. Насколько широким является воздействие агента на человеческую популяцию?
- •5.2.2.5. Какого увеличения частоты спонтанных мутаций, обусловленного химическими мутагенами, следует ожидать?
- •6. Популяционная генетика
- •6.1. Описание популяций
- •6.1.1. Закон Харди—Вайнберга: генные частоты
- •6.1.2. Генетический полиморфизм
- •6.1.3. Наследственные болезни
- •6.2. Систематические изменения генных частот: мутации и отбор
- •6.2.1. Естественный отбор
- •6.2.1.1. Математические модели отбора: дарвиновская приспособленность
- •6.2.1.2. Отбор, приводящий к изменению генных частот в одном направлении
- •6.2.1.3. Отбор, приводящий к генетическому равновесию
- •6.2.1.4. Отбор, приводящий к нестабильному равновесию
- •6.2.1.5. Другие формулы отбора
- •6.2.1.6. Отбор, обусловленный инфекционными болезнями [1831; 211]
- •История некоторых инфекционных заболеваний.
- •6.2.1.7. Естественный отбор и история популяций: НbЕ и β-талассемия 1)
- •6.2.1.8. Отбор по системе групп крови аво и другим полиморфным системам
- •6.3. Отклонение от случайного скрещивания
- •6.3.1. Кровнородственные браки
- •6.3.1.1. Коэффициент инбридинга [103]
- •6.3.1.2. Инбридинг, размер изолята и наследственные заболевания
- •6.3.2. Концепция генетического груза
- •6.3.2.1. Теория
- •6.3.2.2. Практическое применение теории
- •6.3.2.3. Критическая оценка
- •6.3.2.4. Более прямые подходы к оценке числа рецессивных генов на индивид
- •6.3.3. Дифференциация субпопуляций: генетическое расстояние
- •6.3.4. Поток генов
- •6.4. Случайные флуктуации генных частот
- •6.4.1. Генетический дрейф
- •6.4.2. Генетический дрейф в сочетании с мутационным процессом и отбором
- •Оглавление
- •Глава 4 Действие генов 5
- •Глава 5. Мутации 142
- •Глава 6. Популяционная генетика 278
- •Электронное оглавление
- •4. Действие генов 5
- •4.1. Развитие менделевской парадигмы 5
- •4.2. Гены и ферменты 8
- •4.7. Генетика эмбрионального развития 126
- •5. Мутации 142
- •5.1. Спонтанные мутации 142
- •5.2. Мутации, индуцированные облучением и химическими мутагенами 222
- •6. Популяционная генетика 278
- •6.1. Описание популяций 279
- •6.2. Систематические изменения генных частот: мутации и отбор 294
- •6.3. Отклонение от случайного скрещивания 339
- •6.4. Случайные флуктуации генных частот 367
5. Мутации
5.1. Спонтанные мутации
Самое важное свойство генов - их способность передаваться неизменными от поколения к поколению. Однако, если бы генетический материал никогда не менялся, была бы невозможна эволюция. Поскольку существуют убедительные доказательства общности происхождения всех живых существ, обитающих на нашей планете, гены - носители генетической информации - должны обладать способностью к случайным изменениям. Такие изменения действительно происходят; их называют мутациями.
Еще в незапамятные времена животноводам и растениеводам было известно, что признаки могут меняться и что такие изменения передаются последующим поколениям. Дарвин очень интересовался этими фактами. Он называл измененные формы «спортами». Например, спортом является так называемая анконская овца. Ее укороченные конечности (хондродистрофия) - результат мутации. Такие овцы были тогда очень популярны среди фермеров, поскольку они не могут перепрыгивать через изгороди.
Термин «мутация» был введен Де Фризом (1901) [см. 7] для обозначения случайных генетических изменений у Oenothera lamarckiana. Изучая это растение, Де Фриз впервые наблюдал внезапное и генетически стабильное изменение в контролируемых условиях эксперимента. Впоследствии было показано, что довольно частое возникновение мутаций у растений этого вида обусловлено одной особенностью кариотипа: их хромосомы соединены своими концами; в пахитене они образуют сложную структуру, а в метафазе происходит закономерное распределение их центромер. Этот механизм иногда не срабатывает, что приводит к фенотипическим изменениям, которые Де Фриз называл «мутациями».
5.1.1. Генетические изменения, обусловленные мутациями de novo
Различают следующие типы мутаций:
а) геномные мутации, приводящие к изменению числа хромосом. Геномные мутации часто возникают у растений. При этом может происходить умножение целых наборов хромосом (полиплоидия) или же увеличение (трисомия) или уменьшение (моносомия) числа отдельных хромосом;
б) хромосомные мутации (см. разд. 2.2), при которых нарушается структура хромосом, а их число в клетке остается неизменным. Хромосомные мутации можно обнаружить при микроскопическом исследовании.
в) генные мутации, не приводящие к выявляемым с помощью микроскопа изменениям хромосом; эти мутации можно обнаружить только путем генетического анализа фенотипических изменений (см. разд. 3.6).
Изучение мутаций у человека на уровне белков и ДНК (особенно мутаций гемоглобиновых генов) внесло большой вклад в понимание их молекулярной природы. Результаты этих исследований и результаты анализа структуры хромосом высоко разрешающими методами дифференциального окрашивания привели к размыванию грани между хромосомными и генными мутациями. Мы знаем теперь, что делеции и инсерции возможны и на молекулярном уровне и что неравный кроссинговер может изменять микроструктуру [748]. Методы дифференциальной окраски позволили выявлять под микроскопом прежде неразличимые хромосомные перестройки. Следует помнить, что изменения хромосом, обнаруживаемые при дифференциальном окрашивании, отличаются на несколько порядков
5 Мутации 143
от таких изменений, как делеции структурных генов. Поэтому разграничение структурных хромосомных аберраций и генных мутаций полезно для практических целей.
Клетки, в которых возникают мутации. Кроме типа генетического повреждения, чрезвычайно важна его локализация. Мутации могут происходить и в половых, и в соматических клетках. Те из них, которые возникают в половых клетках, передаются индивидам следующего поколения и, как правило, обнаруживаются во всех клетках потомков, ставших их носителями. Соматические мутации можно обнаружить только в потомстве соответствующей мутантной клетки, что приводит к «мозаичности» особи. Фенотипические последствия будут проявляться только в том случае, если эти мутации препятствуют осуществлению специфических функций, свойственных данным мутантным клеткам.
Частоты мутаций. Один из параметров, наиболее часто используемых при изучении мутационного процесса,- частота возникновения мутаций (или скорость мутирования). Применительно к человеку она определяется как вероятность осуществления мутационного события за время жизни одного поколения. Как правило, при этом имеют в виду частоту мутаций в оплодотворенных яйцеклетках. Вопрос о частотах мутаций в соматических клетках обсуждается в разд. 5 1.6.