Задача 29

1. Студентка 5 курса фармацевтического факультета выполняла ди­пломную работу по теме «Организация лекарственного обеспечения ста­ционарных больных». Дипломнице требовалось проанализировать требо­вания-накладные, поступившие в аптеку за последние 5 лет. Зав. аптекой предоставила требования-накладные лишь за последние 3 года, объяснив, что более ранние документы уничтожены по истечении срока хранения.

В процессе работы было обнаружено, что большинство требований-накладных содержали необходимые реквизиты, но в ряде требований ко­личества отпущенных ЛС (в том числе желчегонных, антибиотиков и др.) либо превышали количества затребованных, либо графа «отпущено» во­обще была не заполнена.

Проанализируйте изложенную ситуацию и дайте критическую оцен­ку постановке учета в данной аптеке с полным теоретическим и норматив­ным обоснованием. Обратите внимание на следующие вопросы:

• Соблюдаются ли в аптеке ЛПУ сроки хранения требований-на­кладных? Ответ обоснуйте.

• Какие нарушения порядка оформления требований-накладных следует отметить?

• Каков порядок корректировки требований-накладных в аптеке ЛПУ?

2. Лекарственные препараты «Фламин» и «Танацехол» относятся к желчегонным средствам растительного происхождения.

• Укажите латинские названия производящих растений, сырья, се­мейств. Дайте характеристику сырьевой базы.

3. Обоснуйте особенности изготовления водных извлечений из на­званных Вами видов сырья. Как учитывают физико-химические свойства действующих, сопутствующих и балластных веществ, выбирая режим экстракции?

4. В настоящее время к тетрациклину имеется очень высокий уровень резистентности (mDR).

• В части скрининга, как Вы можете объяснить данную ситуацию и можно ли предложить способы преодоления этого негативного явления?

5. В качестве желчегонного средства, кроме лекарственных средств растительного происхождения, применяют также оксафенамид. Подлин­ность оксафенамида устанавливают с помощью реакции: препарат кипя­тят с кислотой хлороводородной концентрированной при добавлении ре­зорцина, появляется красно-фиолетовое окрашивание. Количественное определение проводят методом Кьельдаля. В соответствии с химической структурой оксафенамида объясните суть предлагаемой реакции.

• Предложите другие методы идентификации препарата. Напишите схемы реакций.

• Рассмотрите метод Кьельдаля (его сущность, условия проведе­ния). Напишите схемы реакций.

6. Сравните по вкладу в суммарный фармакологический эффект готово­го лекарственного средства фармацевтические факторы, оказывающие влия­ние на терапевтическую эффективность препаратов, Приведите примеры.

• Каковы причины возникновения терапевтической неадекватности лекарственных препаратов.

• Охарактеризуйте методы и приборы определения in vitro фарма­цевтической доступности лекарственных препаратов.

Ответ

3. Фламин содержит цветки бессмертника песчаного, а Танацехол – цветки пижмы обыкновенной.

Данное сырье содержит флаваноиды. Являются желчегонными средствами.

Из цветков готовят настои. Настои – жидкая лек.фома, представляющая собой водное извлечение из ЛРС, а так же водные растворы сухих и жидких экстрактов концентратов. (ГФXI ОФС)

Соотношение сырья и экстрагента 1:10.

Экстракция может осуществляться двумя способами: настаиванием и получением отваров.

В зависимости от физико-химический свойств действующих, сопутствующих и балластных веществ:

• так, из сырья, содержащего дубильные в-ва всегда готовят отвары, и так как при охлаждении они выпадают в осадок, фильтруют отвар без охлаждения.

• из сырья, содержащего сапонины, также готовят отвары, подщелачивая.

• из сырья содержащего АП готовят отвары, и чтобы избежать перехода сопутствующих и балластных веществ в отвар, извлечение из корней ревня фильтруют без охлаждения, а сены – после охлаждения.

• Настои готовят из сырья содержащего слизи, например корни алтея, они содержат в качестве балластного вещества крахмал, который хорошо растворим в горячей воде, чтобы не допустить его попадание в извлечение, настаивают при комнатной температуре.

• эфирные масла летучи это нужно учитывать при изготовлении, плотно закрывая крышку ИА и не перемешивать.

• СГ неустойчивы, поэтому необходимо контролировать температуру и время настаивания,

• алкалоиды необходимо перевести в растворимое состояние, для этого добавляют соляную кислоту.

Также стоит отметить, что балластные вещества могут переходить в извлечение, если сырье имеет очень малую степень измельчения, не соответствующее указанной в ЧФС.

6. Понятие «фармацевтические факторы» распространяется не на все процессы, имеющие место при изготовлении лекарственных препаратов, а только на те, для которых установлено определенное их влияние на терапевтическую активность лекарственных веществ. В настоящее время все разнообразие таких факторов сводят к 5 группам:

1) химическая модификация препарата (соль, кислота, наличие эфирных связей, комплексные соединения);

2) физико-химическое состояние лекарственного вещества (форма кристалла, размеры частиц, наличие или отсутствие заряда на их поверхности и т. д.);

Пример: При исследовании зависимости всасывания хлорамфеникола пальматата установлены 4 полиморфные формы: А, В, С и аморфная, из них наиболее активна форма В. При назначении таблеток, содержащих смеси форм А и В, в плазме крови хлорамфеникола было тем больше, чем меньше количество формы А. Через 2 ч после назначения смесей полиморфных форм хлорамфеникола (пик концентрации наступает именно за этот период) только форма В обеспечивала надежную и самую высокую его концентрацию.

3) вспомогательные вещества, их природа, количество;

Ни один фармацевтический фактор не оказывает столь сложного и значительного влияния на действующие вещества, как вспомогательные вещества, их природа, количество. Являясь своеобразной матрицей активных веществ, постоянно контактируя с ними, вспомогательные вещества сами обладают определенными физико-химическими свойствами, которые в различных условиях могут проявляться по-разному и во всех случаях применения так или иначе воздействуют на систему: лекарственное вещество — организм.

Например, при назначении амфетамина в виде таблеток, драже, гранул, суспензий, сиропов, включающих в качестве вспомогательного вещества карбоксиметилцеллюлозу, препарат практически не всасывается и не обеспечивает соответствующий фармакотерапевтичсский эффект Аналогичное явление имеет место при использовании в качестве вспомогательного вещества (склеивающего, скользящего, загустителя) полиэтиленгликоля-4000 (ПЭО-4000) Многим лекарственным веществам, в частности фенобарбиталу, ПЭО4ООО обеспечивает лишь весьма слабую способность к растворению и всасыванию. Магния стеарат и кислота стеариновая замедляют скорость растворения кислоты салициловой из таблеток, в то время как натрия лаурилсульфат ускоряет ее. Многие вспомогательные вещества разлагают кислоту ацетилсалициловую с выделением кислоты салициловой, которая оказывает сильное раздражающее действие на слизистую оболочку желудка.

4) вид лекарственной формы и пути введения,

Данные указывающие на скорость всасывания лекарственных веществ, их концентрации в биожидкостях, характера распределения в тканях и органах, а также биотрансформации от вида лекарственной формы и пути ее введения. Это влияние настолько существенно, что биофармация подчеркивает необходимость его определения в каждом конкретном случае.

5) фармацевтическая технология.

Фармацевтическая технология во многом обусловливает качество препарата, в том числе и его терапевтическую эффективность. В то же время именно в производственных процессах сосредоточены всевозможные явления, которые приводят к появлению терапевтически неадекватных препаратов.

Самая распространенная лекарственная форма —таблетки. При их изготовлении применяются различные технологические приемы, вспомогательные вещества и аппараты, которые могут вызывать изменения биологической активности препарата. Распространенной стадией технологического процесса является влажная грануляция с последующей сушкой, при которой наблюдаются изменения поверхностных и дезинтегрирующих свойств таблеток: дисперсности, прочности, растворения. При влажной грануляции часто имеют место деструктивные процессы типа гидролиза, окисления, изомерии Так, при таблетировании кислоты ацетилсалициловой при использовании влажной грануляции происходит ее разложение с выделением кислоты салициловой Влажная грануляция приводит к деструкции алкалоидов раувольфии, многих анти- биотиков, часто имеет место «цементация» таблеток (анальгин, амидопирин)

Величина давления, создаваемого при изготовлении таблеток, определяет не только физико-химические свойства последних, например прочность, но и способность их распадаться и высвобождать лекарственные вещества.

Если не учитывать перечисленных факторов, то это может привести к тому, что на различных заводах и производственных сериях будут получены неэквивалентные препараты. При назначении разных доз в организм больного будет поступать разное количеctвo лекарственного вещества, т е. препараты окажутся терапевтически неадекватными.

Выявление терапевтической неадекватности препаратов обусловило изменение взглядов как на процесс изготовления, так и на оценку качества лекарственных препаратов. Стало очевидным, что нельзя только на основании показателей, принятых в НТД, включая количественное содержание действующего вещества, получить полную информацию о возможном изменении его активности в лекарственной форме. Для этого необходимо знать, как ведет себя лекарственное вещество в условиях организма, т. е. знать его биологическую доступность.

Существуют два основных метода определения БД. Первый метод — фармакокинстический — основан» на измерении изменения концентрации лекарственного вещества в плазме крови во времени пли путем определения общего количества лекарственного вещества или его метаболитов, выделившихся с мочой после введения одной или повторных доз.

Второй метод — фармакодинамический — основан на измерении фармакодинамических или биохимических реакций на лекарственное вещество или его активные метаболиты. Второй метод является более сложным, поэтому определение БД чаще проводится с помощью фармакокинетического метода.

Фармацевтическая доступность: 1. Диффузия в гель, 2. Диализ через полупроницаемую мемрану, 3. Метод окрашенных комплексов, 4. Метод микроскопии.

В основе всех методов растворения лежат принцип дезинтеграции лекарственной формы (механическое разрушение) и диффузия включенного в нее лекарственного вещества в растворяющую среду. Растворяющей средой может быть вода или жидкость, имитирующая ту или иную биологическую жидкую среду (желудочный сок, кишечный сок и т. д.). В ряде конструкций приборов растворяющая среда не удаляется из емкости прибора на протяжении всего времени определения; в других конструкциях по мере высвобождения (растворения) вещество периодически удаляется из емкости прибора.

Диализный метод является наиболее простым, широко распространенным и в аппаратурном оформлении самым разнообразным. Метод пригоден для любых лекарственных форм с водорастворимыми препаратами. Обычно в качестве диализной мембраны используют пленки из натуральных или полимерных материалов различной природы (переживающая кожа животных, стенка желудка и кишки, яичная оболочка, целлофан, поливинилхлорид, пленки из ацетата целлюлозы, полиамида и т. д.). В качестве среды, в которую диализируют лекарственное вещество, можно применять воду: изотонический раствор хлорида натрия, раствор Рингсра и т. д. Процесс обычно ведется в термостате при 37°С. Прибор представляет собой стеклянную трубку длиной 15 см, сечением 10 см², на один конец которой крепят целлофановую мембрану. Диализную трубку с мембраной опускают на глубину 2—3 мм в термостатированный сосуд (химичеокий стакан емкостью 250 мм) с 30 мл дистиллированной воды (или другой среды). После достижения температуры 37±0,5°С на целлофановую мембрану опускают или равномерно наносят исследуемую лекарственную форму.