Задача 27

1. В аптеку в конце рабочего дня была доставлена партия товара от дистрибьюторской фирмы: настойка травы полыни горькой 50,0 - 100 флаконов; папаверина гидрохлорида раствор для инъекций 2%, амп. по 2 мл, № 10 - 200 упаковок; валидол, таблетки № 10 - 500 упаковок; «Липы цветки», фас. по 50,0 г, «Чистотела трава», фас. по 50,0; «Тыквы семена», фас. по 130,0 г, При приемке товара по качеству зав. отделом ГЛС обнару­жила, что в одной из коробок 5 флаконов «Валокордина» оказались пус­тыми. Была предъявлена устная претензия поставщику, который отказал­ся ее удовлетворить.

• Проанализируйте ситуацию и дайте критическую оценку действи­ям заведующего отделом ГЛС с полным теоретическим и норма­тивным обоснованием. При ответе сделайте акцент на следующих вопросах:

• Какие ошибки были допущены при приемке товара?

• Прав ли поставщик товара, отказавшись принять устную претензию?

• Каковы должны быть профессиональные действия материально-ответственного лица при обнаружении несоответствия по количе­ству и качеству товара во время приемки?

2. В состав «Валокордина» входит фенобарбитал.

Для установления подлинности фенобарбитала используются реак­ции с катионами тяжелых металлов, а количественное определение прово­дится методом кислотно-основного титрования.

• К какой группе лекарственных веществ по химическому строе­нию и фармакологическому действию он относится?

• В соответствии со строением и свойствами фенобарбитала объяс­ните выбор условий при проведении анализа. Какие еще реакции и физико-химические константы можно предложить для оценки его качества?

• Почему в фармакопейной статье регламентируется определение примеси фенилбарбитуровой кислоты?

3. Как должно быть организовано хранение полученного товара («Липы цветки», «Чистотела трава», «Тыквы семена») в условиях аптеки. Ответ обоснуйте.

• Укажите латинские названия производящих растений, сырья, се­мейств, химический состав и применение.

4. В аптеку поступил рецепт на изготовление 300,0 г эмульсии семян тыквы. Технология изготовления эмульсии вызвала затруднение у моло­дого специалиста (фармацевта). Провизор-технолог проконсультировал

его и после изготовления проверил ППК и качество изготовленной эмуль­сии. Отразите это в своем ответе. Ответ обоснуйте. Укажите эмульгатор, который обеспечил относительную стабильность препарата.

5. Объясните явление катаболитной репрессии если происходит фер­ментационный процесс получения β-лактамных антибиотиков.

6. В условиях крупного фармацевтического производства:

• Дайте сравнительную характеристику неводных растворителей. Укажите особенности приготовления неводных растворов.

• Предложите оптимальную технологическую и аппаратурную схе­му получения данных растворов. Предложите способы определе­ния концентрации растворов в зависимости от растворителя.

Ответ

4. Так как концентрация эмульсии не указана, то изготавливают 10%-ную эмульсию, т. е. для изготовления 300,0 г эмульсии берут семена тыквы в количестве 30,0 г.

Эмульсию семян тыквы не фильтруют, поэтому объем воды получаем вычитанием из прописанной массы эмульсии массы семян: 300,0 - 30,0 = 270,0.

Семена тыквы освобождают только от твердой оболочки в сухом виде, срезая ее ножницами и оставляя тонкую буро-зеленую оболочку, так как в ней содержатся антигельминтные вещества.

Подготовленные семена помещают в специальную высокую семенную ступку с длинным пестиком, для образования первичной эмульсии добавляют воду очищенную в количестве 1/10 от массы семян (3 мл) и толкут до получения однородной кашицы. Затем по частям добавляют остальную воду (267 мл) и тщательно перемешивают. В случае необходимости доводят водой очищенной до требуемой массы.

При изготовлении эмульсии семян тыквы её не фильтруют. Семена оставляют в составе эмульсии, что обеспечивает продолжение экстракции действующих веществ при хранении.

Эмульсию помещают в стеклянный флакон, укупоривают полиэтиленовой пробкой и закрывают навинчивающейся крышкой.

ППК:

1. Seminis Cucurbitae 30,0

2. Aquae purificatae 270 ml

m = 300,0

Оценка качества изготовленной эмульсии проводится по органолептическим показателям:

Цвет, запах препарата соответствует входящим веществам. Эмульсия имеет цвет молока, с распределёнными в нём частицами семян тыквы. Механические включения отсутствуют.

Также проводится физический контроль, отклонения в массе должны укладываться в норму допустимых отклонений по приказу МЗ №305. Для данной эмульсии норма отклонений ±1 %, 300,0 ± 1% (299,0-301,0)

Семенные эмульсии получаются из жирномасличных семян без добавления эмульгаторов, поскольку таковые (белки, слизи, камеди) находятся в семенах вместе с жирным маслом.

6.

Растворители - это химические соединения или смеси, способные растворять различные вещества, т.е. образовывать с ними однородные системы — растворы, которые состоят из двух или более компонентов.

Как растворители для приготовления растворов в медицинской практике используют: воду очищенную, спирт этиловый, глицерин, жирные и минеральные масла, хлороформ, эфир диэтиловый. В настоящее время ассортимент растворителей значительно расширился за счет кремнийорганических соединений, этилен- и пропиленгликолей, полиэтиленоксидов, диметилсульфоксида и других веществ.

Причины применения неводных растворителей:

• для веществ, трудно растворимых в воде;

• для устранения гидролиза лекарственных веществ;

• пролонгирование действия;

• для повышения стабильности лекарственных веществ в растворе.

Достоинства неводных растворов:

• простота изготовления;

• разнообразие способов назначения;

• более стабильны, чем водные растворы.

Основной недостаток - огнеопасность летучих растворителей.

К растворителям, используемым при приготовлении жидких лекарственных форм, предъявляют определенные требования:

• они должны быть стойкими при хранении,

• должны быть химически и фармакологически индифферентными;

• иметь высокую растворяющую способность;

• не обладать неприятным вкусом и запахом;

• должны быть доступными по стоимости;

• не являться средой для развития микроорганизмов;

• экономичность, доступность.

Неводные растворители делят на 2 группы:

• летучие (этанол, эфир, хлороформ);

• нелетучие (глицерин, малса, эсилоны, ПЭО, димексид).

• Летучие растворители:

1. Спирт этиловый (Spiritus aethylicus) - прозрачная, бесцветная, подвижная жидкость с характерным запахом и жгучим вкусом, кипит при температуре 78°С.

В фармацевтическом производстве применяют этиловый спирт (С₂Н₅ОН), получаемый путем сбраживания крахмалосодержащего сырья — в основном картофеля и зерна.

Сбраженное сусло, содержащее 8—10% спирта, укрепляют путем простой перегонки. Получают спирт-сырец, содержащий до 88% спирта. Спирт-сырец очищают от летучих органических кислот (преимущественно уксусной, молочной, масляной), сивушных масел (высших спиртов, одного гомологического ряда с этиловым спиртом — пропилового, изобутилового, изоамилового и др.), эфиров (уксусно-этилового, масляно-этилового и др.), альдегидов (уксусный альдегид и др.) и одновременно укрепляют до 95 — 96% путем многократной перегонки, называемой ректификацией.

Спирт этиловый можно отнести к неводным растворителям с определенной условностью, так как используется не абсолютный этанол, а водноспиртовые растворы различной концентрации.

Преимущества спирта:

8. смешивается во всех соотношениях с водой, глицерином, эфиром, хлороформом.

9. он нейтральный,

10. не окисляется кислородом воздуха,

11. имеет бактериостатическое и бактерицидное действие.

Недостатки:

7. неиндифферентность, смертельная доза 96% спирта этилового - около 200—300 мл

8. способствует осаждению белков, ферментов,

9. легко воспламеняется,

10. имеет высокую гигроскопичность,

11. несовместим с окислителями, с некоторыми солями образует кристаллические соединения.

Этиловый спирт является одним из наиболее часто применяемых растворителей в производстве фармацевтических препаратов.

На производство поступает 96,2—96,7% этанол, который разводят водой или слабым спиртом до требуемой концентрации.

Содержание этанола в водно-спиртовых растворах определяют стеклянным и металлическим спиртомерами, а также по плотности с помощью денсиметра (ареометра) или пикнометра.

По значению плотности при 20 °С определяют концентрации, используя таблицу 1 ГФ XI.

По величине плотности, полученной при других температурах, и для показаний стеклянного и металлического спиртомеров, перевод в объемные проценты при 20 °С проводят с помощью таблиц издательства стандартов.

Особенности технологии:

• соблюдение техники безопасности

• аппаратура должна быть герметичной

• растворение — в реакторе - смесителе без нагревания

• нельзя применять для фильтрования нутч-фильтр, т. к. при действии вакуума спирт закипает при низкой температуре

• особенности учета

• при разведении спирта учитывают контракцию.

2) Хлороформ (Chloroformium)-бесцветная, прозрачная, подвижная жидкость с характерным запахом и сладким вкусом. Смешивается во всех соотношениях со спиртом этиловым, эфиром. В хлороформе хорошо растворяются лекарственные вещества, нерастворимые или малорастворимые в воде. Он имеет, как и все галогенпроизводные, наркотическое и дезинфицирующее действие, относится к сильнодействующим веществам. Список Б.

Хлороформ используется, главным образом, в лекарственных формах для наружного применения, как правило, в комбинации с другими растворителями — спиртом этиловым, эфиром, жирными маслами.

3) Эфир медицинский (Aether medicinalis) – бесцветная, прозрачная, легковоспламеняющаяся жидкость своеобразного запаха, жгучего вкуса. Он растворяет многие лекарственные вещества. Растворяется в 12 частях воды, смешивается во всех отношениях со спиртом этиловым, хлороформом, петролейным эфиром, жирными и эфирными маслами. По своей растворяющей способности аналогичен хлороформу — в нем растворяются те же лекарственные вещества и приблизительно в той же концентрации, что и в хлороформе. Пары эфира ядовиты, они имеют способность опускаться вниз, очень подвижные и могут накапливаться на далеком расстоянии от источника испарения. Температура воспламенения эфира — 40 °С. Он, как и хлороформ, имеет наркотическое действие, относится к списку Б, в неводных растворах используется редко — только в комбинации с другими растворителями.

5. Нелетучие растворители:

1) Глицерин (Glycerinum) - бесцветная, сиропообразная, прозрачная, гигроскопическая жидкость, сладкая на вкус, нейтральной реакции. Растворяется в воде, спирте и в смеси спирта и эфира, но не растворяется в эфире, хлороформе и жирных маслах. Глицериновые растворы легко смываются водой и имеют меньшую адсорбцию растворенных веществ.

В фармацевтической практике используют не абсолютный глицерин, а разбавленный водой, с содержанием глицерина 86—90% и плотностью 1,225—1,235, т. е. с содержанием воды 12—15%. Это связано с тем, что безводный глицерин очень гигроскопичен и обладает раздражающими свойствами.

Особенности технологии:

• используют нагревание до 45 °С для уменьшения вязкости и повышения растворимости (реакторы с паровой рубашкой)

• изготовление — по массе

1. Жирные масла (Olea pinguia).

Представляют собой смеси сложных эфиров глицерина и высших жирных кислот. По вешнему виду — прозрачные или слегка окрашенные маслянистые жидкости без запаха или со слабым характерным запахом, медицинской практике используют масла, полученные только методом холодного прессования.

Как и жиры, растительные масла не смешиваются с водой, малорастворимы в спирте этиловом, но легко - в эфире и хлороформе.

Для приготовления лекарственных препаратов чаще всего используют миндальное, персиковое, оливковое, подсолнечное и другие масла. Качество их регламентировано соответствующими фармакопейными статьями по определенным показателям: вязкость, число омыления, йодное, кислотное, эфирное числа и др.

Будучи биологически безвредными, фармакологически индифферентными, растительные масла имеют невысокую химическую стабильность. Наличие в их составе ненасыщенных жирных кислот является причиной их прогоркания. При этом в результате окисления и гидролиза жиров образуются перекисные соединения, альдегиды и другие продукты. Масла приобретают неприятный вкус и запах.

Свет, кислород воздуха, влага и различные микроорганизмы усиливают эти процессы.

Особенности технологии:

1. растворение лекарственных веществ в маслах следует проводить при нагревании (реакторы с паровыми рубашками и якорными мешалками)

2. фильтрование — в нагретом состоянии, под давлением (друк-фильтры).

8. Масло вазелиновое (Oleum Vaselini).

Представляет собой фракцию нефти. Бесцветная, прозрачная, маслянистая жидкость без вкуса и запаха, представляет смесь углеводородов. Смешивается во всех соотношениях с эфиром, хлороформом, бензином, маслами, кроме касторового, не растворяется в воде и спирте. По растворяющей активности можно сравнить с растительными маслами.

Масло вазелиновое не впитывается кожей и слизистыми оболочками, уменьшает резорбцию лекарственных веществ. Существенным недостатком является то, что при нанесении на кожу оно в значительной мере препятствует ее газо- и теплообмену. По этой причине, а также из-за ограниченной растворяющей способности используется реже, чем растительные масла. Более широко используется в технологии мягких лекарственных форм.

5) Димексид (Dimexidum) — диметилсульсроксид. Сероорганическое соединение, производное диоксида серы. Бесцветная, прозрачная жидкость или бесцветные кристаллы со специфическим запахом, очень гигроскопичен.

Смешивается во всех соотношениях с водой, спиртом, ацетоном, глицерином, хлороформом, эфиром, маслом касторовым. Является растворителем лекарственных веществ различной химической природы.

Интерес к этому растворителю связан не только с его высокой растворяющей способностью, но и со свойством легко проникать через неповрежденные ткани, проводя с собой растворенные вещества. Кроме того, димексид обладает обезболивающим, противовоспалительным и жаропонижающим действием, а также антимикробным эффектом. Эти свойства димексида широко используются в технологии жидких и мягких лекарственных форм.

Технологическая и аппаратурная схема производства неводных растворов:

ВР.1. Подготовка производства

ВР.1.1. Подготовка помещений, оборудования, вспомогательных материалов

ВР.1.2. Подготовка персонала

ВР.1.3. Отвешивание ингредиентов (весы промышленные)

ВР.1.4. Подготовка растворителя (получение спирта — ректификационная установка периодического действия с барботажной ректификационной колонной)

ВР.1.5. Отмеривание или отвешивание растворителя (мерники или весы промышленные)

ТП.2. Получение раствора

ТП.2.1. Растворение ЛВ и ВВ в растворителе (реактор-смеситель с мешалкой и без паровой рубашки — для летучих растворителей, с паровой рубашкой — для нелетучих растворителей)

ТП.3. Очистка раствора

ТП.3.1. Фильтрование (друк-фильтр)

УМО.4. Фасовка, маркировка, отгрузка

УМО.4.1. Фасовка во флаконы

УМО.4.2. Упаковка, маркировка.