1

В соответствии с механизмом действия токсины разделяют на следующие группы:

1) Порообразующие токсины, нарушающие проницаемость и осмотическую целостность клеточных мембран;

2) Токсины, активирующие иммунный ответ макроорганизма (суперантигены);

3) Токсины ферменты, которые в зависимости от их ферментативной тропности, могут быть разделены на следующие подгруппы:

а. токсины ингибиторы синтеза белка;

б. токсины нарушающие процессы клеточной сигнальной трансдукции;

в. токсины повреждающие целостность ЦПМ клетки;

д. токсины повреждающие различные внутриклеточные мишени;

е. токсины действующие на структуру цитоскелета клетки;

ж. токсины ингибиторы секреции нейромедиаторов.

Порообразующие токсины, нарушающие осмотическую целостность клеточных мембран

Токсины этой группы могут быть разделены на 4 подгруппы в зависимости от особенностей строения и тропности к определенному типу клеточных рецепторов.

1. Холестерол-зависимые цитолизины (ХЗЦ). Поро-формирующий механизм действия этих токсинов отличается двумя важными характеристиками: абсолютная зависимость их действия от присутствия в мембране холестерола и формирование экстраординарно широких пор. Примерами таких токсинов являются: перфринголизин О у Clostridium perfringens, тетанолизин у Clostridium tetani, интермедилизин у Streptococcus intermedius, стрептолизин O у Streptococcus pyogenes, листериолизин О у Listeria monocytogenes, пневмолизин у Streptococcus pneumoniae, антролизин О у Bacillus anthracis и цереолизин у Bacillus cereus.

2. Бактриальные олигомерные поро-формирующие цитолитические токсины. Токсины входящие в эту группу отличаются от других поро-формирующих токсинов тем, что в их состав входит только один тип белка. Зрелая пора обычно состоит из семи одинаковых белковых молекул (олиго-гептамер). К этой группе токсинов относятся: протективный антиген Bacillus anthracis. Белковая молекула с м.м. 83 кДа, участвует в формировании поры в клеточной эндосомальной мембране через которую в цитоплазму клетки поступают другие два компонента сибиреязвенного токсина - отечный фактор и летальный фактор; Альфа-токсин S.aureus. α—токсин золотистых стафилококков обладает цитолитическими свойствами в отношении различных типов клеток, включая моноциты, лимфоциты, эритроциты, тромбоциты и эндотелиоциты человека; α-токсин Clostridium septicum.

3. Бактериальные двух-компонентные гетеро-гептамерные поро-формирующие цитолитические токсины. Токсины входящие в эту группу отличаются от других поро-формирующих токсинов тем, что в их состав входят два различных водорастворимых белка. Примерами таких токсинов являются некоторые токсины Staphylococcus aureus - -гемолизин, который состоит из белков Hlg1 с м.м. 34 кДа и Hlg2 с м.м. 32 кДа. Данный гемолизин обладает способностью эффективно лизировать эритроциты человека и других млекопитающих; лейкоцидин (LukF [34 кДа]/ LukS [33 кДа]), который лизирует ЦПМ полиморфноядерных лейкоцитов человека и кролика, а также кроличьи эритроциты; Panton-Valentine лейкоцидин (LukF-PV [34 кДа]/ LukS-PV [33 кДа]), которые отличаются высокой специфичностью к лейкоцитам.

4. Семейство бактериальных RTX токсинов. RTX токсины (Repeat-in-Toxin) это группа токсинов характеризующаяся присутствием тандемно повторяющихся аминокислотных последовательностей богатых глицином и аспарагиновой кислотой в карбокситерминальной области белковых молекул. Примером таких токсинов является - α-гемолизин (HlyA) Escherichia coli, который способен взаимодействовать с рецепторами на поверхности лейкоцитов и эритроцитов с последующим образованием пор. Кроме того к этой группе токсинов относят и аденилатциклазу токсин-гемолизин (CyaA) возбудителя коклюша Bordetella pertussis. Данный токсин состоит из двух доменов N-терминальной аденилатциклазы и С-терминальной гемолитической последовательности (Hly) или пороформирующего домена. Миелоидные фагоцитирующие клетки экспрессирующие рецептор α_Мβ₂ интегрин (CD11b/CD18) рассматриваются как первичная клеточная мишень для CyaA токсина Bordetella pertussis.

Токсины, действующие на иммунную систему (Суперантигены)

Бактериальные и вирусные белки, которые отличаются способностью активировать T-лимфоцитарные клетки. Это двухвалентные молекулы, которые одновременно связываются с двумя различными рецепторами на поверхности клеток мишеней, в частности, главным комплексом гистосовместимости II класса (MHC II) и вариабельными доменами T-клеточных рецепторов. Это приводит к активации порядка 2-15% от всего пула Т клеток, что в конечном итоге выражается в быстрой T-клеточной пролиферации с продукцией разнообразных цитокинов, и экспрессией цитотоксической активности.

Бактериальные суперантигены или пирогенные токсины в основном синтезируются бактериями видов Staphylococcus aureus и Streptococcus pyogenes. В частности они включают группу стафилококковых энтеротоксинов типов A, B, C, D, E, G, H и I, эксфолиативные токсины (ETA и ETB), токсин синдрома токсического шока -1 (TSST-1). Кроме того, к этой группе относятся стрептококковые пирогенные энтеротоксины (SPEA and SPEC) и стрептококковый суперантиген (SSA).

Эти токсины играют важную роль в таких заболеваниях как например стафилококковый синдром токсического шока провоцируемый TSST-1, пищевая токсикоинфекция, основными симптомами которой являются рвота и диарея, вызываемая стафилококковыми энтеротоксинами и экзантемы, вызываемые пирогенными стрептококковыми экзотоксинами.

Токсины ферменты

1. Бактериальные токсины ингибиторы синтеза белка

Примерами таких токсинов являются экзотоксин Corynebacterium diphtheriae и экзотоксин А Pseudomonas aeruginosa.

Токсины этих бактерий обладают моно-АДФ-рибозилтрансферазными свойствами и способны осуществлять перенос АДФ-рибозы от НАД⁺ на эукариотический фактор элонгации 2, что приводит к его инактивации, выражающейся в нарушении процессов трансляции белков на рибосомах, что в конечном итоге приводит к гибели клеток.

Другим примером токсинов вызывающих нарушение синтеза белков в клетках мишенях являются токсин Шига (Stx) Shigella dysenteriae первого серотипа и Шига-подобные токсины 1 и 2 типов энтерогеморрагических E.coli, ответственных за возникновение дизентериеподобных диарейных состояний и E.coli вызывающих гемолитико-уремический синдром. Механизм действия этих токсинов основан на ферментативной инактивации 28S рибосомальной РНК (рРНК). В частности токсин обладает N-гликозидазной активностью направленной на отщепление единичного аденинового остатка от 28S рРНК.

2. Бактериальные токсины нарушающие процессы сигнальной трансдукции

В эукариотических клетках, сигналы полученные с внешних стимулированных рецепторов расположенных на поверхности клетки затем передаются через ее мембрану при помощи двух основных механизмов: 1) тирозин фосфорилирование цитоплазматической области рецептора, которое инициирует каскад событий ведущих к внутриклеточной передаче сигнала; и 2) модификация объединенного с рецептором ГТФ-связывающего протеина, которое ведет к переносу сигнала от рецептора к различным ферментам, отвечающим за освобождение вторичных мессенджеров (молекул посредников) как например циклический АМФ (цAMP), инозитол-трифосфат, и диацилглицерол, имеющих критическое значение в поддержании разнообразных функций клеток.

Коклюшный токсин (PT)

Этот токсин – белок с м.м. 105 кДа секретируется Bordetella pertussis и является этиологическим фактором кашлевого синдрома. Он принадлежит к A/B классу токсинов и обладает АДФ-рибозилирующей активностью. Домен А токсина активирует эукариотические клетки путем рибозилирования ГТФ-связывающих протеинов, что вызывает их разобщение от соответствующих рецепторов и приводит к нарушению ответов эукариотческих клеток на экзогенную стимуляцию. Проявлением действия этого токсина является лейкоцитоз, гистаминовая сенсибилизация и увеличение продукции инсулина.

Аденилатциклаза токсин-гемолизин (CyaA) возбудителя коклюша Bordetella pertussis.

Токсин секретируется бактериями видов Bordetella pertussis, B. bronchiseptica и B. parapertussis. Активность токсина существенна на ранних стадиях бактериальной колонизации дыхательных путей и может индуцировать развитие апоптоза легочных альвеолярных макрофагов. Как было отмечено выше токсин организован как бифункциональный протеин, состоящий из N-терминальная области, отвечающей за клеточную инвазию и кальмодулин зависимую аденилатциклазную ферментативную активность и связанного с ней пороформирующего гемолизина.

Этот токсин образует небольшие катионные каналы в липидном бислое ЦПМ клеток мишеней, через которые в них поступает аденилатциклазный домен, который после связывания с клеточным белком кальмадулином, катализирует неконтролируемую конверсию АТФ в цАМФ, накопление которой вызывает нарушения клеточных функций.

Холерный экзоэнтеротоксин (CT) и термолабильные токсины (LT) E.сoli

Холерный токсин и LT-I и LT-II токсины энтеротоксигенных кишечных палочек (ETEC) имеют идентичный механизм действия. Оба токсина принадлежат к классу АДФ-рибозилирующих токсинов и имеют АВ₅ строение. Пять В субъединиц отвечают за прикрепление токсина к поверхности эпителиальных клеток тонкой кишки. Субъединица А выполняет активаторную ферментативную функцию. В частности, ферментативно активный домен А гидролизует клеточный НАД до никотинамида и АДФ-рибозы и переносит последнюю группу на некоторые ГТФ-связывающие протеины, такие как Gs, Gt и Golf. Рибозилирования Gs белка приводит к постоянной активации фермента аденилатциклазы, которая участвует в превращении АДФ в цАМФ. Увеличение внутриклеточной концентрации цАМФ, в свою очередь, приводит к нарушению транспорта электролитов в кишечнике, в частности, в эпителиальных клетках кишечника подавляется абсорбция ионов натрия и повышается секреция ионов хлора. Осмотическое давление в полости кишки повышается по сравнению с внутриклеточным осмотическим давлением и в полость кишки из клеток начинает секретироваться вода. В конечном итоге изменение ионных потоков приводит к развитию секреторной диареи.