Антикоагулянты непрямого действия

Антикоагулянты этой группы - синтетические вещества, производные кумарина (этилбискумацетат, аценокумарол, варфарин, фепромарон, фенпрокурон, нитрофарин) и индандиона (фениндион, омефин и др.). Они плохо растворимы в воде, исключая их натриевые соли. По этой причине их назначают преимущественно перорально. Обладая структурным сходством с витамином К₁ они занимают его место в ферментативной системе, участвующей в образовании факторов свертывания II, VII, IX, X и нарушают нормальное образование их молекул, а следовательно, и активность. В первую очередь снижается активность факторов VII и IX и только позднее- факторов II и X. В результате снижения синтеза X, IX и XII факторов нарушается процесс образования тромбопластина, что ведет к замедлению свертываемости крови. Указанные факторы в первую очередь необходимы для образования фибринных (венозных) тромбов. В связи с этим основное значение антикоагулянты непрямого действия имеют для профилактики и лечения заболеваний, связанных с образованием фибринных тромбов в различных венах. В силу своего механизма действия непрямые антикоагулянты эффективны только в организме. Они действуют не сразу: латентный период составляет 24-72 ч. Однако в отличие от прямых антикоагулянтов эффект продолжается в течение нескольких суток.

Производные кумариного и индандионового ряда быстро и полно всасываются из желудочно-кишечного тракта, в плазме крови связываются с альбуминами и после достижения максимума концентрации переходят в органы и ткани. Все они, за исключением синкумара, претерпевают превращения, преимущественно в печени, выделяются с желчью в кишечник, где подвергаются всасыванию и выделяются с мочой.

Медленно элиминируется варфарин, фепромарон, фенпрокурон, а более быстро - этилбискумацетат, аценокумарол, фениндион и нитрофарин. Препараты первой группы действуют продолжительно, эффект их развивается постепенно, они способны к кумуляции, хотя дают более ровную и полную кривую снижения свертываемости крови. Эффект препаратов второй группы развивается быстро и менее продолжительно, они не кумулируют, но в связи с коротким эффектом кривая снижения гемокоагуляции может иметь склонность к колебаниям. Антикоагулянты непрямого действия используют с целью длительного снижения свертываемости крови, что позволяет уменьшить вероятность возникновения тромбов, а в случае их появления - остановить их дальнейший рост. Перед началом лечения непрямыми антикоагулянтами обязательно определяют протромбиновый индекс по Квику, который при оптимальных дозировках должен увеличиваться в 2-2,5 раза. Меньшие дозы не дают надежного эффекта, а большие могут вызвать геморрагические осложнения. Повторные определения делают ежедневно в первые три дня лечения: в последующем - не менее 2 раз в неделю. Наиболее частые осложнения микро- и макрогематурии (помимо определения протромбинового индекса по Квику необходимы регулярные анализы мочи), кровотечение из десен и носа, кровоизлияния в подкожную клетчатку, слизистые оболочки и др. проявления геморрагического диатеза.

При симптомах передозировки отменяют препарат, назначают препараты витамина К₁ вещества, повышающие резистентность капилляров (витамин Р, аскорбиновая кислота и др.), а при отсутствии эффекта производят переливание крови.

Этил бискумацетат (неодикумарин), аценокумарол, фениндион.

Фармакодинамика. Препараты понижают свертывание крови, расширяют коронарные сосуды, увеличивают проницаемость сосудов, расслабляют мускулатуру бронхов, кишечника, увеличивают выделение мочевой кислоты. Фениндион действует наиболее длительно (до 4 дней), этил бискумацетат – до 48 часов.

Механизм действия. Блокируют синтез протромбина, проконвертина, IX и Х факторов свертывания крови в печени.

Показания. Лечение и профилактика тромбозов и тромбоэмболии.

Побочные эффекты. Маточные, кишечные, желудочные кровотечения, боли в животе, тошнота, рвота, неприятный вкус во рту, уртикарная и эритематозная сыпь на коже.