1. Загальна характеристика вітамінів.

2. Класифікація.

3. Вітаміни аліфатичного ряду, кислота аскорбінова.

Вітаміни – це складні, біологічно активні органічні сполуки різноманітної хімічної природи, які надходять в організм людини та тварин в незначних кількостях, але відіграють велику роль в процесах обміну речовин, зокрема, в процесах біокаталізу. Відсутність або недостача вітамінів викликають глибокі порушення в організмі, що супроводжуються важкими захворюваннями. При недостатньому надходженні вітамінів розвиваються стани, що називаються гіповітамінозами, хвороби, пов’язані з відсутністю вітамінів, називаються авітамінозами, полівітамінозами (недостача декількох вітамінів).

В деяких випадках вітаміни утворюються в тканинах тварин у результаті хімічних перетворень речовин, які є їх попередниками (провітамінами).

Спочатку вітаміни класифікували за літерами латинського алфавіту по мірі їх відкриття, а також за їх біологічним значенням.

Так, токоферол, той що несе дітонародження, С – антискорбутний. Крім того введена класифікація за фізичними властивостями, згідно якої вітаміни діляться за розчинністю на дві великі групи: водо- та жиророзчинні.

Найбільш досконалою є хімічна класифікація, згідно якої всі вітаміни ділять на такі групи:

І. Вітаміни аліфатичного ряду: кислота аскорбінова (вітамін С), кислота пангамова ( вітамін В₁₅), кислота пантотенова (вітамін В₃).

ІІ. Вітаміни аліциклічного ряду: ретиноли (вітаміни групи А), кальцифероли ( вітаміни групи Д).

ІІІ. Вітаміни ароматичного ряду : вітаміни групи К.

ІV. Вітаміни гетероциклічного ряду: токофероли (вітаміни групи Е), біофлавоноїди (вітаміни групи Р). нікотинова кислота та її амід (вітаміни групи РР). піридоксини (вітаміни групи В₆), тіамін (вітамін В₁) , рибофлавін (вітамін В₂), кобаламіни (вітаміни групи В₁₂).

Вітаміни аліфатичного ряду

До похідних поліокси- γ-лактонів ненасичених карбонових кислот належить аскорбінова кислота. До вітамінів аліфатичного ряду, похідних ефірів глюконової кислоти, належить кислота пангамова

( вітамін В₁₅). У медицині використовують її кальцієву сіль. Кислота пангамова входить до складу рисових висівок, дріжжів, крові, печінки. За хімічною структурою це ефір D-глюконової і диметиламінооцтової кислоти.

До похідних β-амінокислот належить пантотенова кислота. Нею багаті дріжжі, ікра, печінка та яєчний жовток. У медичній практиці застосовується кальцієва сіль кислоти пантотенової.

Аскорбінова кислота широко розповсюджена у природі. Особливо багатий на неї рослинний світ: салати, капуста, фрукти, глиця та ін. Хімічна структура аскорбінової кислоти вперше встановлена в 1933 році і в цьому ж році вперше здійснено її синтез. Тоді ж було виявлено, що аскорбінова кислота має сильні відновлюючі властивості.

Зараз у промисловості аскорбінову кислоту синтезують з D-глюкози.

Властивості: кристалічний білий порошок, що може змінювати колір під впливом повітря та вологи. Легко розчинний у воді, розчинний у 96% спирті, практично нерозчинний у ефірі. Плавиться при 190ºС із розкладанням.

За рахунок ендіольного угрупування проявляє одночасно відновні і кислотні властивості. Кислотний характер обумовлений рухомістю водню гідроксильної групи у положенні 3; при титруванні лугом аскорбінова кислота поводиться як одноосновна кислота.

Окиснюється у дві стадії:

1. оборотний процес окиснення до дегідроаскорбінової кислоти (кетонна група);

2. необоротний процес окиснення, який призводить до утворення фурфуролу:

Ідентифікація:

1. За фізико-хімічними константами: УФ- та ІЧ-спектроскопія, рН та питоме оптичне обертання.

2. До розчину кислоти аскорбінової додають кислоту азотну розведену та розчин срібла нітрату – випадає сірий осад металічного срібла:

3. При додаванні по краплях розчину 2,6-дихлорфеноліндофенолу його синє забарвлення зникає:

4. З сульфатом заліза в присутності натрію гідрокарбонату утворює аскорбінат заліза, забарвлений у фіолетовий колір:

5. З фериціанідом калію в присутності з розведеною хлористоводневою кислотою та з послідуючим додаванням розчину хлориду заліза утворюється берлінська лазурь синього кольору.

6. З реактивом Фелінга мідь відновлюється до закису міді червоного кольору.

Кількісне визначення:

1. Йодометрія в присутності кислоти сірчаної розведеної, пряме титрування, індикатор крахмаль, s = 1.

2. Йодатометрія, пряме титрування в кислому середовищі в присутності калію йодиду, індикатор крохмаль, s = 3. У точці еквівілентності надлишок розчину калію йодату викликає синє забарвлення розчину:

4. Для визначення вмісту аскорбінової кислоти в рослинній сировині проводять титрування розчином натрію 2,6-дихлорфеноліндофеноляту, s = 1.

5. Інші окисно-відновні методи ( йодхлорметрія, цериметрія).

Зберігання: у добре укупореній тарі темного скла.

Застосування: Перекисне окислення ліпідів (ПОЛ) є однією з форм тканинного дихання. Цей процес властивий нормальним тканинам і відбувається, як правило, при побудові ліпідних мембранних структур, їх оновленні, у ході біосинтезу ряду гормонів. Проте вільнорадикальне окислення може активізуватися в несприятливій екологічній ситуації, під дією алкоголю, тютюнового диму, а також при багатьох захворюваннях внутрішніх органів. Надмірна активація процесів ПОЛ веде до порушення структури мембран, ліпідного обміну, здійснює токсичний вплив на тканини, сприяє посиленню лізису, окисленню сульфгідрильних груп білків і призводить до розвитку структурних змін при захворюваннях серцево-судинної системи, легень, шлунково-кишкового тракту [6, 9]. Регуляція стаціонарної концентрації перекисей ліпідів в біологічних мембранах здійснюється внаслідок збалансованої взаємодії реакцій утворення цих продуктів — реакцій оксидації, а також механізмів контролю, які ведуть до пригнічення їх утворення, — реакцій антиоксидації.

Оксиданти та антиоксиданти мають велике значення для життєдіяльності організму в підтриманні певного балансу між процесами утворення та розпаду перекисних сполук.

У профілактичних та лікувальних цілях при скорбуті, кровотечах, інфекційних захворюваннях, інтоксикаціях, захворюваннях печінки та нирок застосовують препарати аскорбінової кислоти.

ЛЕКЦІЯ № 18

Тема: Лікарські засоби групи антибіотиків

ПЛАН

4. Загальна характеристика антибіотиків.

5. Класифікація.

6. Антибіотики гетероциклічної структури: пеніциліни, натрієва та калієва сіль пеніциліну.

7. Антибіотики ароматичного ряду:левоміцетин.

8. Антибіотики – аміноглікозиди: гентаміцину сульфат, канаміцину моносульфат.

Антибіотики – це хіміотерапевтичні речовини, які продукуються різноманітними мікроорганізмами, рослинами, тваринами в процесі їх життєдіяльності, а також їх синтетичні аналоги і похідні, що мають здатність убивати чи вибірково пригнічувати ріст збудників захворювань (бактерій, вірусів, грибів, найпростіших) , затримувати розвиток злоякісних пухлин.

Англійський вчений Флемінг у 1928 році виявив у плісняви антибіотичні властивості. Чистий антибіотик – пеніцилін – виділили вчені Флорі та Чейн у 1934-1940 роках.

Антибіотики класифікують:

• за видами продуцента;

• залежно від характеру біологічної дії;

• за хімічною структурою.

Найбільш досконалою є хімічна класифікація, яка дозволяє вивчити залежність між хімічною структурою, фізико-хімічними властивостями і дією антибіотиків, також розробляти способи контролю якості анибіотиків, виходячи з особливостей структури.

За хімічною класифікацією виділяють:

1. Антибіотики аліциклічної будови (тетрацикліни, їх напівсинтетичні аналоги та ін.).

2. Антибіотики ароматичного ряду (група левоміцетину).

3. Антибіотики гетероциклічної структури (пеніциліни, їх напівсинтетичні аналоги, цефалоспорини та ін. ).

4. Антибіотики глікозидної будови:

1. Стрептоміцини;

2. Аміноглікозиди (канаміцини, неоміцини, гентаміцини, мономіцини);

3. Макроліди (еритроміцини й олеандоміцини);

4. Анзаміцини (рифампіцини, їх напівсинтетичні аналоги).

5. Полієнові антибіотики з глікозидоподібною структурою (ністатин, амфотетицин, мікогептин).

6. Антибіотики поліпептидної будови (граміцидини, поліміксини та ін.).

7. Протипухлинні антибіотики:

• Похідні ауреолової кислоти;

• Антрацикліни;

• Похідні хінолін -5,8-діону;

• Актиноміцини.

Способи добування антибіотиків можна поділити на три групи:

1. Мікробіологічний синтез на основі плісняв (Penicillium) або променистих (Streptomices) грибів. Цим способом отримують анатибіотики тетрациклінового ряду, природні пеніциліни, антибіотики-глікозиди, макроліди та ін.

Даний метод грунтується на біосинтезі, який здійснюється в клітинах організму.

2. Хімічний синтез (левоміцетин та його похідні).

3. Поєднання мікробіологічного та хімічного синтезів. Використовується для добування напівсинтетичних антибіотиків на основі трансформації молекул природних антибіотиків (напівсинтетичні тетрацикліни, пеніциліни, цефалоспорини).

Для аналізу антибіотиків використовують біологічні, хімічні, фізичні і фізико-хімічні методи. Біологічні методи основані на порівняльній оцінці їх здатності пригнічувати розвиток тест-культури мікроорганізмів

(метод дифузіїї в агар та порівнянні дії певних концентрацій досліждуваного і стандартного зразків антибіотика на тест-мікроорганізм).

Біологічну активність антибіотиків виражають в одиницях дії (ОД). Це мінімальна кількість антибіотика, яка пригнічує розвиток тест-мікроорганізму в певному об’ємі живильного середовища. Кількість грамів діючої речовини в 1ОД для різних антибіотиків різна.

Антибіотики гетероциклічної структури

Пеніциліни

Використовують також комбінований препарат – ампіокс (ампіциліну та оксациліну натрієві солі).

Властивості: лікарські засоби природних та нпівсинтетичних пеніцилінів – це білі кристалічні речовини, без запаху, гіркі на смак. Натрієва і калієва солі безилпеніциліну гігроскопічні, легко розчиняються у воді. Водні і спиртові розчини пеніцилінів обертають площину поляризації променя праворуч.

Ідентифікація:

1. За фізико-хімічними константами: ІЧ- та УФ-спектроскопія, токошарова хроматографія.

2. Реакція з формальдегідом у присутності кислоти сірчаної концентрованої. Реакція специфічна, адже кожний пеніцилін утворює при цьому характерне забарвлення (бензилпеніциліни – червонувато-коричневе забарвлення, амоксицилін – темно-жовте).

3. Субстанції дають реакції на калій та натрій.

4. З розчином міді сульфату утворюють гідроксамати зеленого, а з розчином заліза хлориду червоного кольору:

5. Реакція з хромотроповою кислотою в присутності кислоти сірчаної концентрованої також є специфічною, адже кожний пеніцилін утворює при цьому продукт характерного забарвлення (бензилпеніциліни – коричневе забарвлення, ампіцилін – фіолетове).

6. Визначення органічно зв’язаної сірки після перетворення її в сульфід – іон при сплавленні з лугами.

Випробування на чистоту: вимірюють оптичну густину розчинів природних пеніцилінів при довжині хвилі 264, 280, 325нм. Специфічні домішки визначають методом рідинної хроматографії; залишкові кількості органічних розчинників – методом газової хроматографії. Ще визначають пірогени, аномальну токсичність і стерильність.

Кількісне визначення:

1. Метод рідинної хроматографії (ДФУ).

2. Мікробіологічний метод дифузіїї в агар.

3. Хімічні методи ( йодометрія).

4. Спектрофотометричне визначення напівсинтетичних пеніцилінів.

Зберігання. У сухому місці при кімнатній температурі.

Застосування. Діють на грампозитивні мікроорганізми і використовуються для лікування пневмоній, гонореї, сифілісу, гнійних інфекцій, дифтерії, скарлатини. Не можна застосовувати через рот, оскільки в кислому середовищі відбувається інактивація. Стійкі в кислому середовищі феноксиметилпеніцилін та напісинтетичні пеніциліни.

Антибіотики ароматичного ряду

У медичній практиці із антибіотиків ароматичного ряду в медицині застосовується левоміцетин або хлорамфенікол, який було виділено в 1947 році а в 1949 році встановлено його хімічну структуру.

Левоміцетин синтезують з п-нітроацетофенону, отриману основу левоміцетину розділяють на оптичні антиподи послідовною кристалізацією з водного розчину або з використанням D-винної кислоти. Виділений D-трео-ізомер ацилують метиловим ефіром дихлороцтової кислоти і отримують левоміцетин.

Властивості. Левоміцетин і його стеарат – це білі з жовтуватим відтінком або жовтувато-зеленуватим відтінком кристалічні речовини без запаху, гіркого смаку, малорозчинний у воді, легкорозчинний у спирті. 5% розчини мають питоме обертання від +18º до - 21º.

Ідентифікація.

1. За фізико-хімічними константами: температура плавлення, Іч- та УФ- спектроскопія, токошарова хроматографія.

2. Реакція розщеплення в кислому або лужному середовищах з подальшою ідентифікацією утворених продуктів. Так, при нагріванні з розчином натрію гідроксиду виникає жовте забарвлення, що переходить у червоно-оранжеве, а при нагріванні утворюється цегляно-червоний осад і з’являється запах аміаку:

3. У фільтраті підтверджують наявність хлоридів після фільтрації реакційної суміші.

4. Реакція утворення азобарвника червоного кольору, після відновлення нітрогрупи до аміногрупи з подальшим діазотуванням та азосполученням:

5. Експрес-реакція з розчином міді сульфату у лужному середовищі в присутності н-бутанолу – спиртовий шар забарвлюється в синьо-фіолетовий колір внаслідок утворення комплексної солі:

Кількісне визначення:

1. Нітритометрія після попереднього відновлення нітрогрупи до аміногрупи цинковим пилом у кислому середовищі, s = 1:

2. Метод рідинної хроматографії.

3. Спектрофотометрія при γ = 278 нм.

4. Куприметрія, пряме титрування. Метод грунтується на утворенні розчинної комплексної сполуки левоміцетину з міді сульфатом у лужному середовиші. Титрант - 0,01 М розчин міді сульфату, індикатор – мурексид. Титрують від фіолетового до коричнево- червоного забарвлення, папалельно проводять контрольний дослід, s = 2.

5. Куприйодметрія, пряме титрування за замісником. До розчину левоміцетину у лужному середовищі додають розчин міді сульфату. Осад гідроксиду міді відфільтровують, у фіотраті розчинний купри-левоміцетиновий комплекс руйнують дією кислоти сірчаної з утворенням еквівілентної кількості міді сульфату, яку визначають йодометрично, індикатор крахмаль,

s = 2:

6. Аргентометрія або меркуриметрія. Методи грунтуються на окисненні левлміцетину водню пероксидом у лужному середовищі, в результаті якого утворюються 2 молекули натрію хлориду, які визначають аргентометрично по Фольгарду, s = ½.

7. Фотоколориметрія по утвореному азобарвнику після відновлення нітрогрупи до аміногрупи з подальшим діазотування і азосполученням.

8. Йодометрія.

9. Броматометрія.

10. Ацидиметрія в еводному середовищі після кислотного гідролізу, s = 1.

Зберігання. У добре укупореній тарі, у склянках темного скла.

Застосування. Антибіотик широкого спекту дії, застосовується для лікування дизентерії, пневмонії, колюшу, черевного тифу та інших інфекційних захворювань.

Побічні ефекти. Порушує функцію кровотворних органів, може викликати дисбактеріоз.

Антибіотики – аміноглікозиди

У медичній практиці використовують гентаміцину сульфат (ДФУ), канаміцину моносульфат (ДФУ), мономіцин, амікацину сульфат, неоміцин.

Загальна формула лікарських засобів аміноглікозидів:

Властивості. Антибіотики – аміноглікозиди – порошки білого, жовтуватого або кремового кольору, без запаху, гігроскопічні, легко розчинні в більшості органічних розчинників, оптично активні.

Ідентифікація:

1. За фізико-хімічними константами: температура плавлення, УФ- спектроскопія, токошарова хроматографія, рідинна хроматографія.

2. Реакція на аліфатичну аміногрупу канаміцину моносульфату – при нагріванні з нінгідрину утворюється фіолетове забарвлення.

3. Субстанції дають реакції на сульфати.

4. Канаміцин та неоміцин – кольорова реакція із спиртовим розчином орцину і кислотою хлористоводневою концентрованою в присутності заліза хлориду. Утворюється зелене забарвлення.

Кількісне визначення:

1. Мікробіологічні методи (ДФУ).

2. Поляриметрія (гентаміцину сульфат ).

3. Фотоколориметрія

4. Абсорбційна спектрофотометрія в УФ – та видимій областях.

Зберігання. В герметичній упаковці, в захищеному від світла місці.

Застосування. Мають більш широкий спектр антибактеріальної дії, ніж антибіотики гетероциклічної структури. Призначають для лікування захворювань шлунково-кишкового тракту, туберкульозу, інфекційних захворювань шкіри, сепсису, інфекцій сечових шляхів.