Карбонові кислоти та їх солі

Карбоновими кислотами називаються органічні сполуки, в молекулах яких знаходиться карбоксильна група – СООН. Жирні карбонові кислоти малотоксичні, широко розповсюджені у природі.

Хімічні властивості препаратів визначаються властивостями карбоксильної групи.

Органічні карбонові кислоти з солями металів в нейтральному середовищі утворюють осади різного кольору.

Нижчемолекулярні представники ряду кислот розчиняються у воді та дисоціюють за такою схемою:

RСООН+Н2О↔RСОО¯+Н3О⁺

Карбонові кислоти утворюють солі не тільки при розчиненні у лугах але і в розчинах бікарбонатів (на відміну від фенолів):

RСООН+NаНСО3=RСООNа+Н2О+СО2

Найбільш характерною реакцією на карбонові кислоти є утворення складних ефірів RСООR. Аліфатичні оксикислоти дають з залізом ІІІ-хлоридом інтенсивне жовте забарвлення, а ароматичні оксикислоти – фіолетове або синє забарвлення.

Карбонові кислоти та їх солі мають дуже різноманітну фізіологічну дію, яка, головним чином, залежить від залишку, зв’язаного з карбоксильною групою. Серед карбонових кислот та їх солей знаходяться антисептичні засоби (бензоатна, саліцилова, трихлорацетатна, ундецилинатна кислоти), жовчогінні речовини (дегідрохлоратна кислота та дехолін), протиревматичні засоби (натрій –саліцилат) і т. д. Деякі кислоти застосовуються при виготовленні шипучих порошків (тартратна і цитратна кислоти).

ЦИТРАТНА КИСЛОТА лат. Acidum citricum

СН2─СООН

│‌

НО–С─СООН·Н2О М=210,14

│

СН2─СООН

Цитратна кислота в хімічному відношенні являє собою

2-оксипропан-1,2,3-трикарбонову кислоту. Вона була вперше виділена з соку цитрин в 1784 р. аптекарем Шееле.

Добувають її з соку недозрілих цитрин (містить 6-8% цитратної кислоти), соку плодів кислих сортів гранату та соку махорки (містить сполуку цитратної кислоти з нікотином). Сік звільнюють шляхом форментації від баластних речовин, фільтрують та стерилізують при температурі кипіння крейдою:

2НО·С3Н4(СОО)3 +3СаСО3 = [ НО·С3Н4(СОО)3]2 Са3+3СО2+3Н2О

Одержаний осад кальцій-цитрату відцентрифуговують, промивають водою та розкладають при допомозі розведеної сульфатної кислоти:

[НО·С3Н4(СОО)3]2 Са₃+3Н2SО4→2НО·С3Н4(СООН)3+3СаSО4

Після відфільтрування гіпсу фільтрат випарюють до кристалізації.

Цитратну кислоту добувають також ферментацією глюкози різними плісневими грибками.

Цитратна кислота – безбарвні кристали або білий кристалічний порошок дуже кислого смаку. Розчиняється в 0,6 ч. холодної та в 0,5 ч. киплячої води, в 1,5 ч. спирту та в 50 ч. ефіру. При нагріванні топиться при температурі 70-75°, потім зневоднюється та топиться вдруге топиться при 153°. При нагріванні до 175° переходить в аконітову кислоту, а при дальшому нагріванні – в ангідрид ітаконової та цитраконової кислот:

СН─СООН СН─СООН СН2 СН3

│ || || │

НО─ С──СООН →С──СООН →С СО\ + С──СО\

│ │ │ О || О

СН2─СООН СН2─СООН СН2─СО/ СН─СО/

цитринова аконітова ангідрид ангідрид

кислота кислота ітаконової цитраконової

кислоти кислоти

Якщо до розчину цитратної кислоти додати вапняної води, то осад кальцій-цитрату випаде тільки при кпп”ятінні суміші, в результаті того, що кальцій-цитрат добре розчиняється у воді на холоді.

НАТРІЮ ЦИТРАТ лат. Натріum citricum

СН2─СООNa

│‌

НО–С─СООNa·5Н2О М=348,17

│

СН2─СООNa

Властивості:

Натрій-цитрат – безбарвні кристали або білий кристалічний порошок солонуватого смаку. Розчиняється в 15 ч. води, в спирті нерозчинний, 10% розчин має рН 7,0-7,5.

Ідентичність:

1. Крупинка препарату, введена в газове полум”я, забарвлює його в жовтий колір (натрій).

При додаванні до розчину препарату вапняної води суміш залишається прозорою і тільки при нагріванні починає випадати осад кальцій-цитрату.

2НО·С3Н4(СОО)3+3Са(ОH)₂=[НО·С3Н4(СОО)3]2 Са3+6Н2О

• Реакція Штаре – в присутності калію перманганату та розведеної сульфатної кислоти при нагріванні утворюється ацетондикарбонова кислота, яка при наступному бромуванні перетворюється в пентабромацетон – білий кристалічний осад:

СН₂─СООNa СНВr₂

│ │

НО─С─ СООNa + 6Вr2 = 3NaВr + 3СО₂ + 4НВr+ С=О

│ │

СН₂─СООNa СНВr₂

Ця реакція може застосовуватись для ідентифікації препарату, заважають органічні кислоти і феноли, що також взаємодіють з бромом.

Препарат повинен бути чистим від можливих домішок винної кислоти, солей щавлевої кислоти та інших органічних домішок.

Кількісний вміст цитрату в препараті визначають декількома методами:

• за допомогою іонообмінної хроматографії, застосовується КУ-2 в Н-формі.

СН2СООNa СН─СООН

│ /ОН │ /ОН

3(Кат.)Н+С ────→3(Кат.)Na+С

│ \СООNa │ \СООН

СН2СООNa СН─СООН

Виділену лимонну кислоту титрують лугом (фармакопейний метод)

2. метод нейтралізації після мінералізації препарату прокалюванням, утворений карбонат натрію титрують хлороводневою кислотою по метиловому оранжевому:

СН2СООNa

│ /ОН

С + 9О2→ 3Na2СО3 + 9СО2↑ + 15Н2О

│ \СООNa

СН2СООNa

3Na2СО3 + 2НСІ → 2NaСІ + СО2↑ +Н2О

Натрію цитрат застосовують у вигляді 4-5% розчину при непрямому переливанні крові для запобігання її зсіданню. Його дія полягає у зв”язуванні іонів кальцію в крові в малодисоційованій кальцій-цитрат, в результаті чого гальмується процес утворювання тромбобластину та перехід протромбіну в тромбін.

Для запобігання зсідання крові в останні роки щораз частіше застосовують динатрій-цитрат (С6Н6О7Na2·1,5Н2О). Це білий порошок що розчиняється в воді та дає розчини з слабокислою реакцією.

Препарат створює лужний резерв крові. Його 10% водні розчини мають рН 7,0-7,5. Але основне призначення препарату полягає в тому, що він попереджає зсідання крові і тому застосовується в якості консерванта крові при великих заготовках її для медичних цілей. Відрізнити натрію цитрат від натрію гідроцитрату можна по реакції з лакмусовим папірцем: розчин натрію цитрату забарвлює його в синій колір, а розчин натрію гідроцитрату – у червоний, а також потенціометрично: рН розчину натрію цитрату 7,8-8,1, а розчину натрію гідроцитрату 4,7-5,0.

ЛЕКЦІЯ №10

Тема: Лікарські засоби - похідні ароматичних кислот.

ПЛАН

2. Загальна характеристика ароматичних кислот.

3. Кислота бензойна.

4. Натрію бензоат.

5. Кислота саліцилова.

6. Натрію саліцилат.

7. Кислота ацетилсаліцилова.

Карбонові кислоти ароматичного ряду, як і кислоти жирного ряду, характеризуються наявністю в молекулі карбоксильної групи:

Введення різних функціональних груп в молекулу бензойної кислоти обумовлює різноманітність ароматичних кислот.

Ароматичні кислоти – це кристалічні речовини, малорозчинні у воді і добре у бензолі, спирті, СНCL3.

Загальною реакцією ідентифікації на -СООН є реакція з розчинами солей важких металів (СuSO4, CaCL2, FeCL3, Pb(CH3COO)2 ), утворюються осади різних кольорів з FeCL3 → комплексна сіль рожево-жовтого кольору (в нейтральному середовищі).

Бензоатна кислота Acidum benzoicum

C6Н5СООН

М=122,12

Невелику кількість бензоатної кислоти добувають шляхом перегонки бензойної смоли (Rezina Benzoe). Основним джерелом добування бензоатної кислоти є толуол, який оксидують манган ІV – оксидом (або калій пірохроматом при наявності сульфатної кислоти)

C6Н5·· СН3+3MnO2+3Н2SO4=C6Н5СООН+3MnSO4+4Н2О

Можна толуол також хлорувати при температурі кипіння та яскравому освітленні (фотохімічна реакція) і одержаний бензолтрихлорид омилювати вапняною водою:

C6Н5··СН3+3CІ2=C6Н5··ССІ3+3НСІ

2C6Н5··ССІ3+4Са(ОН)2=(C6Н5СОО)2Са+3СаСІ2+4Н2О

В результаті чого утворюється бензоатна кислота, яку відфільтровують та перекристалізовують з води:

(C6Н5СОО)2Са+2НСІ=2C6Н5СООН+СаСІ2

Бензоатна кислота — бебарвні голчастi кристали або бiлий дрібнокристалiчнiiй порошок. розчинний в 400 ч. холодної та 25 ч. киплячої води. Препарат розчиняється в З ч. спирту та дуже легко розчинний в ефiрi i хлороформi. Летучий з водяною парою та легко сублiмує. Топиться при температурi 122—124,5° кипить при 250°. Константа дисоцiацiї дорiвнює 6,0·10 (сильнiша від ацетатної кислоти). Для виявлення бензоатних іонів иейтралiзують препарат роэчином NaОН або амонiаком та додають залiзо ІІІ-хлориду. При цьому спостерiгається утворення осаду основного залiзо-бензоату тiлесного кольору:

При виконуванні реакцiї краще розчин залишити трохи кислим вiд бензоатної кислоти, тому що вiльні iони ОН осаджують залiзо ІІІ-гiдроксид. При змiшуваннi розчину бензоатної кяслоти з перекисом водню та солями тривалентного залiза повiльно виникає фiолетове забарвлення, викликане утворенням салiцилатної кислоти:

С₆Н₅СООН+Н₂О₂=НО·С₆Н₄СООН+Н₂О Щоб виявити фталатну кислоту, як можливу домішку у препараті, проводять реакцiю з резорцином. Кiлькiсне визначення полягає у титруваннi препарату 0,1М розчином NаОН в присутності фенолфталеїну. Бензоатну кислоту застосовують) зовнішньо як антисептичний засіб (наприклад при мікозах).

Натрій бензоат

(рос. бензоат натрия, бензойнокислий натрий,

л ат. Natrium benzoicum.

Натрiй-бензоат добувають розчиненням бензоатної кислоти в гарячому розчині соди.

2С₆Н₅СООН+Na₂СО₃=2С₆Н₅СООNa+СО₂+Н₂О Одержаний роэчин пiдгущують до кристалiзацї, виділені кристали вiдфiльтровують та висушують.

Натрiй-бензоат — бiлий зернистий або кристалiчний порошок солодкувато-солоного смаку. Розчинний в 2 ч. води, в 45 ч. спирту і в 9 ч. глiцерину. Розчини мають слаболужну реакцiю. 1.Крупинка препарату, внесена в газове полум’я, забарвлює його в жовтий колiр(натрiй).

2.I1ри додаваннi до розчину препарату залiзо ІІІ-хлориду випадає осад основного залiзо-бензоату тілесного кольору.

Кiлькiсне визначения полягає у титруваннi препарату 0,5 н. розчином НСI в присутності метилового оранжевого та ефiру:

С₆Н₅СООNa+НСІ=С₆Н₅СООН+NaСІ При титруваннi звільнюється бензоатна кислота, водянi розчини якої мають рН приблизно 2,5—3,0 i можуть впливати на iндикатор. Проте при додаваннi ефiру бензоатна кислота розчиняється в ньому та вилучається, таким чином, з водного середовища.

Натрій-бензоат застосовують як відхаркувальний засіб при бронхітах та інших захворюваннях дихальних шляхів в дозах по 0,2-0,5 г. декілька разів на день. При абсцесі легенів та гнилісному бронхіті вводять 15% розчин препарату інтравенозно. Для дослідження антитоксичної активності печінки вводять хворому 4 г. препарау орально або 1,77 г. інтравенозно в сечі кількість гіпурової кислоти, яка утворюється внаслідок взаємодії бензоатної кислоти з гліцином:

C6Н5СООН+ Н2N·СН2СООН=C6Н5СО·NН·СН2СООН+Н2О

Виділення 65-92,5% натрій-бензоту (при оральному введенні) у вигляді гіпурової кислоти вважається за норму (при інтравенозному введенні – тільки 55,4-79%).

Cаліцилатна кислота Acidum salicylicum

Мм =138,12

Саліцилатна кислота являє собою в хімічному відношенні о-оксибензойну кислоту. Вихідною речовиною для добування саліцилатної кислоти за методом Кольбе, який був вдосконалений Шмідтом, є фенол, який випарюють досуха з еквівалентною кількістю натрій-гідроксиду. Сухий натрій-фенолят нагрівають в автоклавах при температурі 130° з вуглекислим газом:

Тому, що вуглекислий газ утворює при низькій температурі з C6Н5ОН сіль складного ефіру C6Н5О·СО·ОNa, раніше вважали цю сіль за проміжний продукт реакції Кольбе. Проте тепер доведено, що СО2 здатний прямо сполучатися з бензольним кільцем. Продукт реакції розчиняють у воді та підкислюють хлоридною кислотою, в результаті чого випадає саліцилатна кислота:

НО·C6Н5СООNa+НСІ=НО·C6Н5СООН+NaСІ

Для очищення препарат перекристалізовують з води.

Саліцилатна кислота – білі дрібні гольчасті кристали або легкий кристалічний порошок солодкувато-кислого смаку. Розчиняється в 500 ч. холодної та в 15 ч. киплячої води, в 3 ч. спирту і в 2 ч. ефіру. Топиться при температурі 159°, кипить при 211°. При повільному нагріванні сублімує: сильне нагрівання веде до утворення фенолу (пізнати по запаху) та вуглекислого газу:

НО·C6Н4СООН=C6Н5ОН+СО2

Одночасно утворюється салол за реакцією:

НО·C6Н4СООН+C6Н5ОН=НО·C6Н4СОО·C6Н5+Н2О

Саліцилатна кислота є значно сильнішою від бензоатної, п-оксибензоатної і м-оксибензоатної кислоти.

Її константа дисоціації дорівнює 1,06·10^-3 За Паулінгом це явище зв’язане з утворюванням молекулою саліцилатної кислоти водневого зв’язку і нового шестичленного кільця. Водневий зв’язок разом з гідроксильною групою здатні частково насичувати притягання протону до карбоксильного іону.

При змішанні препарату з формаліном, концентрованою сульфатною кислотою і амоній-ванадатом утворюється синє забарвлення, яке переходить в зелене. З залізом ІІІ-хлоридом саліцилатна кислота дає фіолетове забарвлення не тільки у водному, але і в спиртовому розчинні (на відміну від фенолу). В залежності від кількісного взаємовідношення реагуючих речовин можуть утворюватись різні сполуки. При надлишку залізо ІІІ-хлориду реакція проходить у такий спосіб:

Кількісне визначення полягає у титруванні спиртового розчину NaОН при наявності фенолфталеїну рН 0,1М розчину натрій-саліцилату дорівнює приблизно 8, і тому титрувати можна з фенолфталеїном (змінює забарвлення в межах рН 8,2-10,0). Броматометричне визначення саліцилатної кислоти полягає в утворенні з бромом трибромфенолу, при чому кількість брому, що не ввійшла в реакцію, встановлюють йодометрично:

КВrО3+5КВr+3Н2SO4=3Вr2+3К2SO4+3Н2О

Вr2+2KJ=J2+2KВr

J2+2Na2S2O3=2NaJ+Na2S4O6

Саліцилатну кислоту застосовують як антисептичний, відтяжний, подразний та кератолітичний засіб в 2-5% та 1-10% мазях, пастах і спиртових розчинах. Входить в склад «мозольної рідини», мозольного пластиру, „гальманіну” і пасти «Лассара”.

Натрій-саліцилат Natrium salicilicum

Мм =160,11

Натрій-саліцилат добувають випарюванням розчину саліцилатної кислоти, нейтралізованої еквівалентною кількістю натрій-бікарбонату, досуха:

НО·C6Н4СООН+NаНСО3=НО·C6Н4СООNа+Н2О+СО2

Залишок перекресталізовують в спирт.

Натрій-саліцилат – білий кристалічний порошок або дрібні лусочки солодкувато-солоного смаку. Розчинний в 1 ч. води, в 6 ч. спирту і в 5 ч. гліцерину. При підкисленні концентрованих водних розчинів препарату хлоридною кислотою випадає білий осад саліцилатної кислоти (розчинність у воді – 1:500):

НО·C6Н4СООNа+НСІ= НО·C6Н4СООН+NаСІ

Ідентичність:

1.Крупинка препарату, внесена в газове полум’я, забарвлює його в жовтий колір (натрій).

2.При додаванні до розчину препарату залізо ІІІ-хлориду виникає фіолетове забарвлення:

Кількісне визначення:

Натрій-саліцилат визначають кількісно броматометрично. Через те, що броматометричні визначення проводять в кислому середовищі, реакція проходить ідентично як у випадку вільної саліцилатної кислоти.

Натрій-саліцелат має анальгезуючі, жарознижуючі та протизапальні властивості. Він стимулює гіпофіз та кору надниркової залози, викликаючи збільшення вмісту в крові 17-оксикортикортикостероїдів. Застосовується при ревматизмі,

неревматичних артритах, ексудативному плевриті, невралгіях, міалгіях, хореї, головних болях, тощо. Дози по 0,5-1 г. При гострому ревматизмі та ревматичному ендокартиді можна вводити масові дози до 8-10 г. орально в день або 10 мл. 10-15% розчину інтравенозно.

КИСЛОТА АЦЕТИЛСАЛІЦИЛОВА

Acidum acetylsalicylicum

С9Н8О4 М.м. 180.1

Ацетилсаліцилова кислота (аспірін) є складним ефіром саліцилової та оцтової кислот. Добувається шляхом взаємодії сублімованої саліцилової кислоти з оцтовим ангідридом при нагріванні до 50-60°:

Препарат являє собою безбарвні кристали або білий кристалічний порошок з слабким запахом, слабкого смаку. Мало розчинний у воді, добре - в спирті, розчинний в хлороформі, ефірі в розчинах їдких та вуглекислих лугів.

Ацетилсаліцилова кислота часто має запах оцтової кислоти що обумовлено неправильним її зберіганням (під впливом вологого повітря вона гідролізується з виділенням оцтової і саліцилової кислот)

Ідентичність препарату встановлюють по продуктам омилення. Так, після кип’ятіння препарату з розчином їдкого натрію і при послідуючому підкисленні реакційної суміші виділяється білий осад саліцилової кислоти.

Ф ільтрат до якого входить оцтова кислота, добавляють етиловий спирт – виникає запах оцтовоетилового ефіру:

До осаду (саліцилова кислота) додають розчин FeCL3 – спостерігається синьо-фіолетове забарвлення. Саліцилову кислоту можна підтвердити і додаванням формаліну ( рожеве забарвлення).

В препараті допускаються добавки хлоридів в сульфатів в рамках еталону.

Проводиться також випробування на вільну саліцилову кислоту вміст якої в препараті дозволяється ДФХ в межах еталону.

Кількісний вміст ацетилсаліцилової кислоти в препараті може визначатись різними способами:

1. Нейтралізацією по вільній карбоксильній групі (фармакопейний метод):

Титрування проводиться в спиртовому середовищі (для уникнення гідролізу) при індикаторі фенолфталеїн. Грам-еквівалент в цьому випадку рівний молекулярній масі препарату.

2. Омиленням з наступним титруванням надлишка лугу кислотою по метил-оранжевому.

Грам-еквівалент в даному випадку дорівнює М.м /2

3. Бромування продукту омилення ацетилсаліцилової кислоти – саліцилату натрію з наступним перерахунком на препарат (метод Кольтгофа).

В шлунку ацетилсаліцилова кислота не змінюється, а в кишечнику під впливом лужного середовища розпадається з утворенням саліцилової і оцтової кислот; частково препарат всмоктується незмінним.

Застосовується як протиревматичний, протизапальний, жаро- знижуючий та болезаспокійливий засіб при невралгії, головних болях, грипі разом з іншими препаратами. З деякими речовинами основного характеру (гексаметилентетрамін, двовуглекислі луги) ацетилсаліцилова кислота дає легко відсиріваючі суміші, що необхідно враховувати при виписуванні рецепта з подібними речовинами.

Зберігати в сухому місці, та добре закупорених банках.

ЛЕКЦІЯ № 11-12

Тема: Лікарські засоби - похідні ароматичних амінів.

ПЛАН

1. Загальна характеристика ароматичних амінів.

2. Похідні аніліну. Парацетамол.

3. Загальна характеристика амідів сульфанілової кислоти.

4. Сульфаніламідні лікарські засоби: стрептоцид, сульфацил- натрій, норсульфазол, сульфадимезин, фталазол сульфадиметоксин, сульфален.

Найпростішим аміном ароматичного ряду є анілін, який має здатність знижувати температуру тіла, але внаслідок своєї токсичності в медичній практиці не застосовується.

Як жарознижувальний засіб застосовується ацетанілід (антифебрин). Він менш токсичний, але при тривалому застосуванні також спричиняє отруєння:

Встановлено, що анілін, який утворюється в результаті гідролізу ацетаніліду, окиснюється в організмі до п-амінофенолу. Таке окислення можна розглядати як захисну реакцію, оскільки п-амінофенол менш токсичний і порівняно легко виводиться з організму.

У результаті вивчення фармакологічної дії похідних п-амінофенолу було синтезовано малотоксичні лікарські засоби парацетамол і фенацетин. Створення нових лікарських засобів на основі дослідження продуктів перетворення аніліну в організмі відомо під назвою «принцип фенацетину». За цим принципом створюються нові синтетичні лікарські речовини в різних класах органічних сполук.